楊鎧瑞 孫煌 柴圣杰 趙雙鳳 彭云珠

二尖瓣反流是成人心臟瓣膜病最常見的類型，可分為退行性二尖瓣反流（DMR）和功能性二尖瓣反流（FMR）。DMR 是由瓣膜結(jié)構(gòu)異常所致，又稱原發(fā)性二尖瓣反流。FMR 多繼發(fā)于左室擴張和功能障礙，又稱繼發(fā)性二尖瓣反流。

1 二尖瓣疾病現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計，在75 歲以上的人群中，中、重度二尖瓣反流的發(fā)病率可達9.3%[1]，在瓣膜性心臟疾病中的占比約12.5%[2]。但遺憾的是，大多數(shù)患者并未采取相應(yīng)的干預(yù)措施，1 項納入1 095 例中度至重度二尖瓣反流患者的研究顯示，多達53%的患者未進行手術(shù)及藥物治療[3]。死亡率高、心力衰竭發(fā)生率高及手術(shù)治療比例低是目前二尖瓣疾病管理中存在的主要問題[4]。由于心室代償性擴張，DMR患者可多年無癥狀，一旦發(fā)展到失代償期，則出現(xiàn)不可逆的左室功能障礙。如果早期進行干預(yù)，則能顯著改善生存率。因此，早期準(zhǔn)確診斷二尖瓣反流并及時治療極為重要。

2 二尖瓣結(jié)構(gòu)異常及臨床意義

二尖瓣脫垂是DMR 中最常見的結(jié)構(gòu)異常類型，此類型二尖瓣環(huán)的動態(tài)功能正常，對避免二尖瓣反流有一定作用。有研究指出二尖瓣脫垂與心源性猝死的風(fēng)險增加密切相關(guān)[5]。二尖瓣環(huán)的組織學(xué)顯示，二尖瓣脫垂所致心律失常的特征是左室乳頭肌和下壁基底段心肌存在纖維化。Lee 等[6]在部分二尖瓣脫垂患者中首次發(fā)現(xiàn)了一種異常的結(jié)構(gòu)耦合，即心臟的房壁（二尖瓣連接處與左心室附著區(qū)）之間出現(xiàn)了分離，由此提出了二尖瓣環(huán)分離（MAD）。Perazzolo 等[7]發(fā)現(xiàn)，在伴有左室纖維化、二尖瓣脫垂的猝死患者中，MAD 更長。上述研究提示，MAD 可用于預(yù)測心律失常所致的心源性猝死，這為心源性猝死的研究提供了新的思路。

3 二尖瓣反流的主要診斷技術(shù)

3.1 超聲心動圖

及時準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)瓣膜結(jié)構(gòu)異常對二尖瓣疾病治療干預(yù)措施的選擇至關(guān)重要。超聲心動圖常用于術(shù)前評估手術(shù)指征、術(shù)中確定跨隔針的尖端位置及指導(dǎo)器械放置、術(shù)后評價療效及并發(fā)癥[8]。其中，經(jīng)胸超聲心動圖主要是識別二尖瓣疾病，常用于明確其嚴(yán)重程度并幫助區(qū)分病因。經(jīng)食管超聲心動圖主要用于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療患者的術(shù)前篩選和識別，是術(shù)前定性評估二尖瓣反流和術(shù)中指導(dǎo)的常用影像學(xué)手段。經(jīng)食管超聲心動圖三維重建成像技術(shù)可以準(zhǔn)確評估二尖瓣和主動脈瓣的動力學(xué)特征及結(jié)構(gòu)耦合情況。

超聲心動圖技術(shù)增加了二尖瓣的可視化，可進一步剖析二尖瓣反流的機制。Namazi 等[9]通過左室應(yīng)變對繼發(fā)性二尖瓣反流進行危險分層并評估預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)左心室應(yīng)變優(yōu)于左室射血分?jǐn)?shù)。三維超聲的出現(xiàn)，有助于增加對二尖瓣裂痕的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)過去二維超聲無法識別的各類瓣膜問題。

3.2 心臟磁共振

心臟磁共振作為超聲診斷結(jié)構(gòu)性心臟病的重要補充，可準(zhǔn)確而全面地評估二尖瓣形態(tài)并進行量化，幫助臨床醫(yī)生分析和預(yù)測二尖瓣反流患者的診治結(jié)局。因此，對于需要進一步評估二尖瓣反流嚴(yán)重程度的患者，Garg 等[10]建議將心臟磁共振作為二線無創(chuàng)檢查方法。對于無癥狀的重度二尖瓣反流患者，也可用于明確左心情況。此外，心臟磁共振 T1 加權(quán)成像可以明確彌漫性心肌纖維化與復(fù)雜性室性心律失常之間的關(guān)聯(lián)，即具有復(fù)雜性室性心律失常的二尖瓣脫垂患者的T1 明顯較短，這一發(fā)現(xiàn)進一步表明彌漫性心肌纖維化在二尖瓣脫垂相關(guān)性心律失常中的潛在作用[11]。心臟磁共振技術(shù)與超聲心動圖技術(shù)在篩檢是否存在MAD 時幾乎沒有差異，但考慮到費用及時間成本等問題，不建議將心臟磁共振作為常規(guī)篩查方法。當(dāng)需要進一步明確心律失常是否與MAD 有關(guān)時，心臟磁共振可以更加準(zhǔn)確地測量后外側(cè)壁縱向MAD 距離以及診斷乳頭肌纖維化[12]。

3.3 心臟計算機斷層掃描

心臟計算機斷層掃描在瓣膜形態(tài)評估、手術(shù)著陸區(qū)選擇、與毗鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系的確定以及二尖瓣反流的判定和分級中發(fā)揮著重要作用，主要用于指導(dǎo)二尖瓣相關(guān)手術(shù)。目前心臟計算機斷層掃描亦可用于檢測二尖瓣置換術(shù)后瓣周漏，其診斷準(zhǔn)確率高于經(jīng)胸超聲心動圖，可與經(jīng)食管超聲心動圖媲美，并且能減少患者的主觀不適[13]。

4 二尖瓣反流治療與管理

二尖瓣反流患者應(yīng)盡早進行干預(yù)，癥狀輕微且無血流動力學(xué)改變者可予藥物治療，但臨床試驗證明藥物治療僅能改善二尖瓣反流患者的癥狀，不能延長生存時間，因此手術(shù)治療仍作為二尖瓣反流的優(yōu)選治療。美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）與歐洲心臟病學(xué)會（ESC）推薦對于外科手術(shù)高?；蛴薪?、手術(shù)入路及心臟結(jié)構(gòu)方面無禁忌、預(yù)期壽命超過1 年的癥狀性重度DMR患者，可行MitralClip 治療。目前越來越多的研究顯示，MitralClip 對于FMR 患者也有良好效果，COAPT 研究[14]顯示MitralClip 可以顯著降低心力衰竭合并二尖瓣反流患者的死亡率。

4.1 藥物治療

目前，F(xiàn)MR 患者的一線治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑。對于伴有傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的患者，雙心室起搏心臟再同步化治療可減輕二尖瓣反流嚴(yán)重程度，改善左心室功能。對于嚴(yán)重DMR 患者，可使用利尿劑減少后負荷，緩解心力衰竭的體征和癥狀。

4.2 外科手術(shù)治療

目前，外科手術(shù)為原發(fā)性二尖瓣反流的主要治療方法。外科術(shù)式主要分為2 類，第一類為外科二尖瓣修復(fù)，包括環(huán)狀瓣膜成形、四邊形切除、滑動瓣葉成形、腱索修復(fù)等，第二類為外科二尖瓣置換術(shù)。外科手術(shù)雖然讓絕大多數(shù)患者受益，但存在術(shù)后并發(fā)癥多、高齡患者手術(shù)風(fēng)險高等問題。1 項納入840 例外科修補術(shù)后患者的觀察研究顯示，老年患者（≥75 歲）生存率明顯低于其他年齡段患者[15]。接受外科二尖瓣置換術(shù)后，有3%～10%的患者檢出瓣膜瓣周漏[16]。此外，瓣膜變性、瓣膜裂開、瓣膜修復(fù)失敗及心內(nèi)膜炎等多種原因可能導(dǎo)致再次手術(shù)。一般來說，植入的生物假體瓣膜均可能出現(xiàn)退化，從而影響患者短期和長期預(yù)后。有研究顯示，多達1/3 的患者可能需要進行二尖瓣再次手術(shù)（中位數(shù)時間為8 年）[17]。Mehaffey 等[18]發(fā)現(xiàn)美國弗吉尼亞州在過去15 年內(nèi)需要再次手術(shù)的患者數(shù)量年增長率為10%。與首次進行二尖瓣手術(shù)的患者相比，再次手術(shù)的風(fēng)險更高，并且隨著手術(shù)次數(shù)增加，死亡率也會增加。使用機械瓣膜與生物瓣膜的患者長期生存率無明顯差異，機械瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率較低，但使用機械瓣膜的患者術(shù)后需終生抗凝，這會增加卒中和出血等不良事件的風(fēng)險[19]。

4.3 介入手術(shù)治療

MITRA-FR 研 究[20]和COAPT 研 究[14]是 對比保守治療與手術(shù)治療繼發(fā)性二尖瓣反流效果差異性的研究。MITRA-FR 研究[20]對選擇保守治療和手術(shù)治療的患者進行12 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)2 組患者住院治療死亡率和全因死亡率無明顯差異。COAPT 研究[14]對患者進行24 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)存在心力衰竭的中度至重度FMR 患者，在使用指南推薦的最大劑量的藥物治療后仍有癥狀，而介入治療患者心力衰竭住院率較低，死亡率較低，生活質(zhì)量和心功能均優(yōu)于采用單獨藥物治療的患者。2 項大型研究奠定了二尖瓣介入手術(shù)的研究基礎(chǔ)，讓更多臨床醫(yī)生和患者開始接納經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)手術(shù)。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣手術(shù)包括經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（TMVR），是中、重度二尖瓣反流患者治療的重要選擇[21]。原發(fā)性反流和功能性反流患者均可通過瓣膜修復(fù)獲益。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)又可細分為瓣葉修復(fù)、瓣膜成形、腱索植入等多種手術(shù)方式[22]，每種術(shù)式又包含多種操作系統(tǒng)，具有代表性的包括緣對緣瓣葉修復(fù)術(shù)（MitralClip 和PASCAL 修復(fù)系統(tǒng)），瓣膜成型術(shù)（Mitralign、Cardioband 和Carillon 系統(tǒng)），以及腱索植入術(shù)（Harpoon 和NeoChord 系統(tǒng)）。

MitralClip 是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)的二尖瓣反流介入治療器械，因此，大部分地區(qū)優(yōu)先采用MitralClip 緣對緣手術(shù)治療[23]。包括經(jīng)導(dǎo)管直接瓣環(huán)成形術(shù)和腱索置換術(shù)在內(nèi)的新技術(shù)正在研發(fā)過程中，擁有寬槳葉夾合裝置以及獨立的小葉捕獲功能的PASCAL 修復(fù)系統(tǒng)已在德國批準(zhǔn)用于二尖瓣反流的介入治療，且具有較高安全性，是MitralClip 的主要競爭對手[24]?；仡櫺躁犃醒芯匡@示2 種設(shè)備的安全性和臨床療效相似，目前多項研究正在對MitralClip 與PASCAL進行更嚴(yán)格的對比評價[25-26]。另一項研究顯示，使用PASCAL 導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)的FMR 和DMR患者，并發(fā)癥發(fā)生率低且生存率高，二尖瓣反流減少，生活質(zhì)量和二尖瓣功能狀態(tài)顯著改善[27]。關(guān)于二尖瓣介入治療的大量研究主要針對DMR 患者，對FMR 患者的修復(fù)效果尚有爭議。Mitralign 經(jīng)導(dǎo)管瓣環(huán)成形術(shù)通過模仿外科手術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，減小瓣環(huán)尺寸，對中高危 FMR 患者安全可行，該治療可使左室逆向重構(gòu)，癥狀在治療后6 個月內(nèi)明顯改善[28]。Cardioband 也是一種局部瓣膜成形環(huán)，患者術(shù)后在心功能、住院率及死亡率等方面明顯獲益[29]。NeoChord 手術(shù)適用于腱索植入的二尖瓣介入手術(shù)，該手術(shù)采用小切口開胸的方法將人工腱索經(jīng)心尖途徑送入左室，連接左室心肌和二尖瓣，形成人工腱索，從而改善二尖瓣反流，在術(shù)后3 個月和1 年時，患者總生存率均為98%，證明了該術(shù)式的可行性與安全性[30]。

對于因生物瓣膜退化或瓣環(huán)成形術(shù)失敗而需要再次手術(shù)的高?；颊?，TMVR 較傳統(tǒng)外科手術(shù)的手術(shù)風(fēng)險更低，也具有更好的長期生存率[31]。然而，現(xiàn)階段TMVR 尚處于臨床應(yīng)用早期階段，并沒有與目前熱度極高的經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）并肩發(fā)展。在1 項大型TMVR 研究中，置入瓣膜在緩解二尖瓣反流和改善癥狀方面有明顯效果，短期安全性可，但需要進一步研究其對長期生存的影響[32]。1 項有關(guān)TMVR 早期可行性的研究表明，在二尖瓣植入后30 d 內(nèi)，瓣膜功能良好，患者沒有發(fā)生死亡、卒中或再次手術(shù)[33]。1 項對比2012 年至2016 年行外科二尖瓣修復(fù)與TMVR 患者的并發(fā)癥及再入院率的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，TMVR 術(shù)后并發(fā)癥及再入院率逐漸下降，其安全性逐漸提高[34]。TMVR 有較好的發(fā)展前景。

5 小結(jié)

隨著人口老齡化不斷加劇，二尖瓣相關(guān)問題可能成為未來需要面對的新挑戰(zhàn)。重視二尖瓣管理，開展二尖瓣診治相關(guān)研究尤為重要。新型影像學(xué)方法有助于深入了解二尖瓣疾病，各類新型術(shù)式的出現(xiàn)和發(fā)展使二尖瓣疾病的治療更為簡單。隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，以二尖瓣為代表的結(jié)構(gòu)性心臟病的診治及綜合管理將不斷完善，讓更多的患者獲益。