陳佳佳 孫育民 魏雅麗

肥厚型心肌病（HCM）是一種以原發(fā)性左心室肥厚為特征的異質性遺傳性心肌疾病，在普通人群中患病率約為1/500，是年輕人心源性猝死的主要原因[1]。HCM 致病基因攜帶者的患病率可能高達1/200[2]。目前兒童的患病率尚不清楚，基于人群的登記報告的發(fā)病率為0.3～0.5/10 萬[3]。40%～60%的HCM 為編碼肌小節(jié)結構蛋白的基因突變導致[4]。HCM 主要表現(xiàn)為心肌細胞紊亂、纖維疤痕、微血管結構和功能異常[5]。

1 HCM合并心房顫動的流行病學特征

心房顫動（房顫）是HCM 伴發(fā)的常見心律失常之一[6]。HCM 組織學特點是不對稱性室間隔肥厚、心尖肥厚和向心性肥厚。HCM 組織學特征導致左室舒張功能障礙，一些患者最終進展為收縮功能障礙、左室流出道梗阻、二尖瓣前葉收縮前移和二尖瓣反流，這可能是導致HCM 患者房顫高發(fā)的原因[1]。HCM 患者的房顫患病率和年發(fā)病率分別為23%和3.1%，與無HCM 的患者相比，發(fā)生房顫的可能性增加4～6 倍。此外，合并房顫的HCM患者發(fā)生卒中的風險是竇性心律HCM患者的8倍。HCM 合并房顫的患者血栓栓塞的患病率和年發(fā)病率分別為27%和3.8%[7]。有研究評估了306 例HCM 合并房顫患者的預后，發(fā)現(xiàn)與無房顫患者相比，合并房顫的患者全因死亡、心血管病死亡和卒中的發(fā)生率分別為11.7%對1.3%、6.5%對0.9%和19.5%對2.6%[8]。

1 項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCM 患者終生發(fā)生房顫的風險為20%，70 歲以上患病率可高達40%[9]。日本1 項觀察性研究納入2 374 例HCM合并房顫患者（無瓣膜性心臟病），平均隨訪2.4 年，有122 例患者（5.1%）觀察到血栓栓塞事件[10]。HCM 是非瓣膜性心臟病合并房顫患者血栓栓塞的獨立危險因素，無論CHA2DS2-VASc 評分如何，HCM 患者血栓栓塞發(fā)生率都明顯升高，應盡早進行抗凝治療[11]。

2 HCM合并房顫的抗凝治療現(xiàn)狀

CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)尚未在HCM 合并房顫患者中得到完全驗證，既往指南建議無論評分如何，無禁忌癥的HCM 患者應終生口服抗凝藥治療。2020 年歐洲心臟病學會（ESC）房顫診斷和管理指南將HCM 納入CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)中，評1 分[12]。非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）給抗凝治療方案提供了1 項優(yōu)化的選擇。NOAC在預防卒中方面與維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（VKA）一樣有效，甚至更具安全性，然而，這些研究均未納入HCM 患者[13]。心臟不同的結構異?？赡軐鼓委煹姆磻煌?，因此房顫患者中使用NOAC 的數(shù)據(jù)不能直接外推到HCM 合并房顫的患者。由于數(shù)據(jù)相對較少，NOAC 在HCM 合并房顫患者中的作用仍需進一步研究。

2011 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）關于HCM 管理的指南建議僅使用華法林作為抗凝的一線藥物[14]。2014 年ESC 肥厚型心肌病診斷和管理指南建議僅在患者無法維持治療性國際標準化比率（INR），華法林產(chǎn)生不良影響時才使 用NOAC[15]。2020 年ACC/AHA 關 于HCM 管理指南提出，對于合并臨床房顫的HCM 患者，建議早期抗凝治療，以NOAC 作為一線選擇，VKA 作為二線選擇，不受CHA2DS2-VASc 評分的影響；對于合并亞臨床房顫的HCM 患者，若心臟內或心臟外裝置或持續(xù)時間＞24 h 的心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)作，亦建議提早抗凝治療，以NOAC 作為一線選擇，VKA 作為二線選擇，也不受CHA2DS2-VASc 評分的影響[16]。

3 NOAC在HCM合并房顫中的應用

2009 年起，NOAC 逐漸取代了華法林成為預防非瓣膜性房顫患者卒中的一線治療用藥。在HCM 合并房顫的患者中，與VKA 相比，NOAC 可降低缺血性卒中、全因死亡和顱內出血的風險，使用NOAC 的患者和使用VKA 的患者卒中、全身性栓塞、大出血、臨床相關出血以及消化道出血的風險沒有差異，使用NOAC 的患者發(fā)生血栓栓塞和出血事件的風險相似或更低[12]。

Noseworthy 等[17]對HCM 合并房顫患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，NOAC和VKA在缺血性卒中（HR＝1.37，95%CI：0.40～4.67）或大出血（HR＝0.75，95%CI：0.36～1.57）發(fā)生率方面沒有顯著差 異。Lee 等[18]比 較 了2 397 例VKA 和NOAC在HCM 伴非瓣膜性房顫患者中的應用，結果發(fā)現(xiàn)NOAC 組缺血性卒中、顱內出血、消化道出血和綜合預后的發(fā)生率顯著降低，與VKA 組相比，NOAC 組缺血性卒中的風險降低53%，消化道出血的風險降低38%，大出血的風險降低49%，死亡風險降低55%，該結果提示在真實世界的HCM 伴房顫患者中，NOAC 在卒中一級預防中有效性和安全性優(yōu)于VKA。Jung 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在HCM 伴非瓣膜性房顫患者中，與華法林相比，使用NOAC 者具有相似的卒中和主要出血風險，但全因死亡率和復合致死性心血管事件較低。2017 年1 項關于HCM 合并房顫研究發(fā)現(xiàn)，隨訪63 個月，NOAC 組血栓栓塞率為0.62/（百人·年），而VKA 組為1.59/（百人·年）（HR＝0.32，95%CI：0.04～2.4），NOAC 組發(fā)生重大/臨床相關出血為0.62/（百人·年），而VKA 組為0.60/（百人·年），雖然兩組的生活質量相似，但NOAC 組報告的治療滿意度更高[20]。HCM 合并房顫的患者可以安全有效地接受NOAC 治療。

2017 年中國成人HCM 診斷和治療指南指出對于合并房顫患者服用劑量調整的VKA 后療效欠佳，不良反應過大或不能監(jiān)測INR[5]，可采用直接凝血酶抑制劑或Xa 因子抑制劑進行治療。2020 年ACC/AHA 關于HCM 診療指南也指出，HCM 伴持續(xù)性或陣發(fā)性房顫的患者，口服NOAC 應被視為獨立于CHA2DS2-VASC 評分的一線抗凝治療方案[16]。2021 年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會非維生素K 拮抗劑口服抗凝治療房顫實踐指南提出在HCM 合并房顫患者中NOAC 在其療效及安全性上不遜于VKA，該類患者可以使用NOAC[21]。

4 NOAC在行導管消融的HCM合并房顫患者中的應用

1 項納入2 260 例患者的隨機對照研究比較NOAC 與VKA 在接受導管消融的房顫患者中的使用情況，結果顯示NOAC 組和VKA 組之間在主要心臟不良事件（OR＝0.57，95%CI：0.37～0.88）和大出血事件（OR＝0.55，95%CI：0.35～0.86）方面存在顯著差異[22]。1 項納入2 392 例行導管消融治療的房顫患者的meta 分析顯示，NOAC 組大出血事件發(fā)生率低于VKA 組，但在心臟壓塞、顱內和胃腸道出血等方面的差異沒有統(tǒng)計學意義[23]。由于以上研究均沒有指出納入的房顫患者是否合并HCM，因此NOAC 在行導管消融的HCM 合并房顫患者中的應用需要進一步臨床研究。

目前支持在行導管消融的HCM 合并房顫的患者中使用NOAC 的數(shù)據(jù)甚少。1 項歐洲多中心數(shù)據(jù)研究觀察了137 例HCM 合并房顫的患者（平均年齡55.0±13.4 歲，女性29.1%），共行230 次房顫導管射頻消融術，平均每例患者（1.7±1.0）次，其中55 例患者（39.4%）接受NOAC 治療，并接受70 次射頻消融手術（30.4%），其余患者接受VKA抗凝治療，未出現(xiàn)與手術相關的死亡事件，在血栓栓塞和小出血方面的差異無統(tǒng)計學意義，而NOAC組大出血發(fā)生率低于VKA 組（VKA 組6.9%對NOAC 組1.4%）[6]。因此，對于接受導管射頻消融治療房顫的HCM 患者，NOAC 至少與VKA 一樣安全有效，未來可能會完全替代VKA。

5 小結

HCM 是非瓣膜性心臟病合并房顫患者卒中和全身性血栓栓塞的獨立危險因素。HCM 患者第一次出現(xiàn)房顫時應積極啟動抗凝，可明顯改善患者的預后和生存質量。NOAC 可作為一線抗凝藥物。