傅勁超 任菁菁

2016年，全球18歲及以上成年人超重者超過(guò)19億，其中超過(guò)6.5億人肥胖，39%的18歲及以下未成年人超重，13%肥胖，而且發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的患病率均在上升[1]。肥胖與許多健康問(wèn)題有關(guān)，包括增加患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、腦卒中和某些類型癌癥等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除了對(duì)身體健康的影響外，肥胖還具有重大的社會(huì)和心理影響。此外，人口的醫(yī)療保健服務(wù)成本也因肥胖而增加。近期研究顯示，到2030年，中國(guó)因超重和肥胖造成的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)4 180億元，約占全國(guó)醫(yī)療總費(fèi)用的21.5%[2]。解決肥胖問(wèn)題不僅對(duì)于改善健康結(jié)果至關(guān)重要，而且對(duì)于降低醫(yī)療保健成本和改善人口的整體福祉也至關(guān)重要。

許多患者發(fā)現(xiàn)，要堅(jiān)持嚴(yán)格的飲食和運(yùn)動(dòng)以控制體重非常困難，導(dǎo)致減肥計(jì)劃往往以失敗告終。目前，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽已廣泛用于2型糖尿病和肥胖癥患者中，并取得了良好的療效，歐洲和美國(guó)已就其治療非糖尿病性肥胖癥進(jìn)行了一些研究，并取得良好的結(jié)果。聚乙二醇洛塞那肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑中的周制劑，目前已在中國(guó)用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。

1 臨床治療肥胖癥的方法

目前，臨床治療肥胖癥有多種方法，包括生活方式干預(yù)、藥物治療以及減肥手術(shù)。生活方式干預(yù)包括改變飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，被認(rèn)為是肥胖治療的基礎(chǔ)，應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中始終如一地采用。藥物治療可與生活方式干預(yù)結(jié)合使用，以增強(qiáng)減肥效果。此外，對(duì)于通過(guò)生活方式干預(yù)和藥物治療未能取得成功的重度肥胖患者，減肥手術(shù)是一種可行的選擇。這些方法的組合對(duì)于成功的長(zhǎng)期體重管理可能是必要的[3]。目前，藥物奧利司他和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽可用于治療肥胖。

司美格魯肽是國(guó)外研發(fā)的新型GLP-1受體激動(dòng)劑周制劑（GLP-1RA），于2017年12月上市，與二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑或基礎(chǔ)胰島素相比，該制劑已被證明在治療2型糖尿病患者中具有更好的心血管疾病控制效果。這種新治療方案的推出為醫(yī)療專業(yè)人員提供了一種額外的工具，用于更有效地管理患有心血管疾病的2型糖尿病患者。該方案還可能改善2型糖尿病患者的整體健康狀況[4]。由于司美格魯肽在減輕體重方面的顯著效果，因此在2021年6月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2的肥胖或超重患者的減肥治療，以及至少一種與體重相關(guān)的并發(fā)癥[5]，STEP系列試驗(yàn)證明了其對(duì)成人體重管理的積極作用[6]。聚乙二醇洛塞那肽注射液也屬于GLP-1RA，由我國(guó)自主研發(fā)，于2019年5月上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖水平。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

GLP-1是一種腸道促胰島素激素，這種激素在調(diào)節(jié)血糖水平和胰島素分泌方面起著關(guān)鍵作用，其分泌受多種因素影響，例如膳食成分、營(yíng)養(yǎng)吸收和腸道微生物群。深入了解GLP-1的分泌機(jī)制有助于推動(dòng)治療糖尿病新方法的研發(fā)。天然產(chǎn)生的GLP-1在釋放到血液循環(huán)時(shí)會(huì)經(jīng)過(guò)DPP-4的迅速分解，使其失去活性。然而，這種非活性形式仍具有一定的生理效應(yīng)，包括對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化和提供心血管保護(hù)等作用[7]。GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽具有高度親水性的肽鏈，可與白蛋白緊密結(jié)合，從而降低其腎臟清除率并減緩其降解。因此，它的半衰期比其他GLP-1激動(dòng)劑更長(zhǎng)，給藥頻率更低，這種延長(zhǎng)的半衰期也有助于提高藥物在糖尿病控制和促進(jìn)減肥方面的有效性[8]。

GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)皮下注射后，在下丘腦和后腦區(qū)域產(chǎn)生作用，而下丘腦在食欲控制中扮演著關(guān)鍵的角色[9]。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)與下丘腦中的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮作用，從而激活神經(jīng)元，通過(guò)增加飽腹感信號(hào)降低食欲和能量攝入。下丘腦中的POMC/CART等神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)于調(diào)節(jié)食欲至關(guān)重要，而GLP-1激動(dòng)劑則通過(guò)作用于這一區(qū)域中的GLP-1受體來(lái)調(diào)控這些神經(jīng)元的活動(dòng)[10-11]。這種機(jī)制是GLP-1受體激動(dòng)劑幫助控制血糖和促進(jìn)減肥的關(guān)鍵途徑之一。Blundell等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，服用司美格魯肽當(dāng)天所有膳食的總能量攝入減少了24%。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果同時(shí)表明，在體重減輕的情況下，司美格魯肽除了影響食欲外，還能調(diào)節(jié)胃排空，有助于維持代謝活動(dòng)并預(yù)防因體重減輕而引起的能量消耗的代償性下調(diào)[9-10]。具體而言，GLP-1通過(guò)一種機(jī)制抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，該機(jī)制涉及肌間神經(jīng)元的硝酸信號(hào)和循環(huán)氨化依賴過(guò)程，最終導(dǎo)致迷走神經(jīng)的活躍程度降低[13]。司美格魯肽已被證明可以延遲胃排空并減少胃酸分泌[14]。這是通過(guò)減少胃的階段性收縮來(lái)實(shí)現(xiàn)的，從而導(dǎo)致給藥后第1個(gè)小時(shí)內(nèi)胃排空顯著延遲[15]。這些作用已在多項(xiàng)臨床研究中觀察到，突出了司美格魯肽對(duì)肥胖和糖尿病等疾病患者的潛在益處。通過(guò)降低胃排空率，司美格魯肽有助于增強(qiáng)飽腹感并減少能量攝入，最終有助于減輕體重和改善代謝。由于GLP-1激動(dòng)劑會(huì)減緩胃排空，有助于降低餐后血糖水平、增加飽腹感和減少飲食攝入[16]。尤其是GLP-1激動(dòng)劑的短效制劑已被發(fā)現(xiàn)可顯著延遲胃排空。一項(xiàng)研究表明，與安慰劑相比，飯后1 h對(duì)乙酰氨基酚的吸收減少了31%；然而，攝入后5 h內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚的總吸收沒(méi)有顯著差異[17]。短效制劑對(duì)胃排空有更大的影響，而長(zhǎng)效制劑隨著時(shí)間的推移對(duì)胃排空的影響減弱，因此延遲胃排空可能不是司美格魯肽對(duì)患者最重要的減肥機(jī)制。多項(xiàng)研究表明，司美格魯肽已被證明是最有效的降糖藥物之一，而且具有減重特性。相比之下，聚乙二醇洛塞那肽是GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽的改良版，添加了聚乙二醇，作用持續(xù)時(shí)間比司美格魯肽更短，也已證明可以降低2型糖尿病患者的血糖水平、增加飽腹感并促進(jìn)體重減輕。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽治療肥胖癥不伴2型糖尿病的研究

SUSTAIN系列全球多中心大規(guī)模臨床研究包括11 000多例患者，為司美格魯肽減重、降糖、保護(hù)心臟和腎臟等提供了循證基礎(chǔ)。研究表明，司美格魯肽可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）[18]。它可以在近80%的2型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%，這一效果相較于其他GLP-1RA更為顯著。每周皮下注射一次司美格魯肽1.0 mg，可顯著降低體重達(dá)6.5 kg，具有明顯的減肥優(yōu)勢(shì)，并可改善脂肪、肌肉和內(nèi)臟脂肪含量[19-22]。

EXPERT研究[23]是一項(xiàng)回顧性研究，使用美國(guó)電子健康記錄和處方數(shù)據(jù)，分析了從其他GLP-1RA轉(zhuǎn)換為司美格魯肽后HbA1c和體重的變化。結(jié)果表明，改用司美格魯肽6個(gè)月后，HbA1c進(jìn)一步降低（-0.7，95%CI：-0.8～-0.6），這種影響可持續(xù)12個(gè)月。對(duì)于基線HbA1c＞9%的患者，改用司美格魯肽12個(gè)月后HbA1c降低2.2%，改用司美格魯肽6個(gè)月后體重顯著減輕（-2.1 kg，95%CI：-2.6～-1.6），可維持12個(gè)月（-2.8 kg，95%CI：-3.9～-1.8），在12個(gè)月內(nèi)改用司美格魯肽可進(jìn)一步減少體重達(dá)4.3 kg。該研究表明，將其他GLP-1RA轉(zhuǎn)換為司美格魯肽可以顯著改善血糖控制效果和體重。

也有研究表明，在完成了20周皮下注射司美格魯肽的超重或肥胖成年人中，與改用安慰劑相比，連續(xù)注射68周的司美格魯肽更有利于超重和肥胖的非糖尿病成年人的持續(xù)體重減輕[24]。

4 GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽治療肥胖癥伴2型糖尿病的研究

2型糖尿病是一種代謝性疾病，其特征是高血糖水平和胰腺β細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪代謝受到影響。內(nèi)臟或向心性肥胖通常與2型糖尿病關(guān)聯(lián)，中國(guó)肥胖率的上升導(dǎo)致糖尿病等代謝性疾病的增加引起廣泛關(guān)注。肥胖的原因是多方面的，涉及遺傳、新陳代謝和環(huán)境因素。高血糖是2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵因素[25]。由于2型糖尿病合并肥胖癥患者多為超重或肥胖，在藥物治療的選擇上，傾向于減輕體重的降糖藥物，GLP-1RA因其降糖效果顯著、可體重減輕、心腎保護(hù)、方便使用等優(yōu)點(diǎn)，被越來(lái)越多的人選擇。

GLP-1受體廣泛分布于人體的各個(gè)器官。司美格魯肽以葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，不會(huì)改變2型糖尿病患者胰高血糖素升高的反向調(diào)節(jié)或影響C肽水平。此外，它可增加脂肪組織和肌肉中的葡萄糖攝取，同時(shí)抑制肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生降血糖作用。同樣，司美格魯肽也改善了2型糖尿病患者的胰島素分泌并增強(qiáng)了胰腺β細(xì)胞的最大分泌能力，從而改善了血糖[26-27]。與其他GLP-1受體激動(dòng)劑相比，司美格魯肽具有獨(dú)特的機(jī)制，通過(guò)食物/獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制抑制食欲，減少對(duì)食物的渴望，并導(dǎo)致患者對(duì)高脂肪食物的偏好相對(duì)減少[28-30]。該機(jī)制涉及通過(guò)迷走神經(jīng)傳入中樞將感覺(jué)信息傳遞至下丘腦攝食中樞，迷走神經(jīng)傳入中樞刺激調(diào)節(jié)食欲攝入的神經(jīng)元以減少食物攝入[31-33]。此外，司美格魯肽可能通過(guò)增加飽腹感、抑制胃排空、降低胃腸動(dòng)力、減少胃壁細(xì)胞的胃酸分泌和增加胃腸道黏液的分泌，從而保護(hù)胃腸道免受不適和損傷害[34]。

在臨床實(shí)踐中降低葡萄糖水平的方法之一是使用可引起不同程度體重減輕的降糖藥物。此類藥物包括鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、二甲雙胍和α-葡萄糖苷酶抑制劑。SGLT2i通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收并促進(jìn)其在尿液中的排泄而發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生降糖作用和減肥效果。然而，使用SGLT2i可能會(huì)導(dǎo)致與泌尿系統(tǒng)和生殖器感染相關(guān)的不良反應(yīng)。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，可通過(guò)提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用等方式達(dá)到降糖和減肥的作用[35-37]。α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，通過(guò)減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收起作用，可以降低餐后血糖，有一定的減肥作用[38]。司美格魯肽是一種具有減肥作用的降糖藥[39]，是目前臨床中減肥效果最好的降糖藥之一。2021年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的研究[40]將1 961例非2型糖尿病肥胖患者進(jìn)行生活方式的干預(yù)和管理。該研究要求患者BMI≥30 kg/m2或BMI＞27 kg/m2以及不止一種與體重相關(guān)的疾病?；颊弑环譃樗久栏耵旊慕M和安慰劑組，為期68周。在第68周，與安慰劑組相比，司美格魯肽組的體重減輕更顯著，司美格魯肽組和安慰劑組分別有86.4%和31.5%的患者體重減輕≥5%；司美格魯肽組和安慰劑組體重減輕≥10%的患者百分比分別為69.1%和12.0%；體重減輕≥15%的患者百分比分別為50.5%和4.9%。因此，司美格魯肽在減重方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。有研究表明，聚乙二醇洛塞那肽對(duì)單純性肥胖小鼠的空腹血糖（FBG）有明顯改善，中、高劑量的聚乙二醇洛塞那肽可以減輕單純性肥胖小鼠的體重，但存在一定的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[41]。有肥胖癥伴2型糖尿病患者在使用聚乙二醇洛塞那肽12周后，其血脂和血糖水平有所下降。其中，體重與治療時(shí)間、性別、原體重有一定關(guān)系[42]。單獨(dú)使用二甲雙胍不能很好地控制血糖的2型糖尿病患者使用聚乙二醇洛塞那肽連續(xù)12周治療后，試驗(yàn)組有超過(guò)一半的受試者HbA1c水平＜7%，并且顯示出優(yōu)異的安全性和有效性[43]。此外，在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，與二甲雙胍相比，除了生活方式干預(yù)或口服降糖藥物治療外，每周一次皮下注射聚乙二醇洛塞那肽，持續(xù)16周，體重明顯減輕[44]。但需要更多的試驗(yàn)來(lái)確定聚乙二醇洛塞那肽的治療效果是否可以長(zhǎng)期維持。

5 GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽治療肥胖癥的安全性

與其他GLP-1激動(dòng)劑一樣，司美格魯肽的使用偶爾會(huì)有不良反應(yīng)，其中最常見的是胃腸道反應(yīng)。這些反應(yīng)如惡心、胃腸脹氣和嘔吐，通常是輕微的和短暫的，不會(huì)顯著影響試驗(yàn)的結(jié)果。在司美格魯肽治療肥胖癥過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)低血糖的癥狀。司美格魯肽的使用禁忌證包括胰腺炎、膽囊問(wèn)題、低血糖、急性腎損傷、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心率過(guò)快、存在自殺行為以及甲狀腺C細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)。藥物的最大耐受劑量通常取決于這些不良反應(yīng)。因此，在治療過(guò)程中也需要注意藥物的劑量，避免劑量不當(dāng)引起不良反應(yīng)。為了評(píng)估STEP試驗(yàn)中胃腸道不良反應(yīng)的情況，Wharton等[45]對(duì)司美格魯肽引起的此類影響的嚴(yán)重程度進(jìn)行了詳細(xì)分析，研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽組患者發(fā)生的不良反應(yīng)一般為輕中度，而且多為一過(guò)性，僅有少數(shù)病例停藥，但其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率仍高于對(duì)照組。聚乙二醇洛塞那肽的不良反應(yīng)也主要是胃腸道反應(yīng)，但與司美格魯肽比較，不易出現(xiàn)低血糖。

總之，在使用GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽時(shí)，為了盡量減少肥胖治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生，需要密切監(jiān)測(cè)患者的生理狀況和藥物耐受性，并及時(shí)給予指導(dǎo)和安撫。

6 總結(jié)

目前，全球肥胖患病率持續(xù)上升，對(duì)個(gè)人和公共衛(wèi)生系統(tǒng)構(gòu)成重大健康挑戰(zhàn)。飲食調(diào)整和定期運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)應(yīng)構(gòu)成減肥治療的基礎(chǔ)，藥物可作為輔助手段以實(shí)現(xiàn)額外的減肥效果。GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽已被證明可降低食欲、減少能量攝入并延遲胃排空，從而導(dǎo)致體重減輕，而且對(duì)2型糖尿病和肥胖癥患者均有確切療效，并對(duì)心血管有益[46-47]。當(dāng)個(gè)體BMI≥30 kg/m2或≥27 kg/m2且存在合并疾病情況時(shí)，可以選擇藥物GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽有望成為肥胖癥的有效治療選擇，尤其是在與生活方式改變結(jié)合使用時(shí)。臨床醫(yī)師在考慮肥胖患者的治療方案時(shí)應(yīng)了解這些藥物的潛在益處和局限性?，F(xiàn)階段，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)提供更多證據(jù)證明減肥藥在亞洲肥胖人群中的有效性和安全性，尤其是在中國(guó)。目前，相關(guān)臨床研究中納入的中國(guó)患者比例有限，強(qiáng)調(diào)對(duì)該人群進(jìn)行更多研究是必要的。