王 紅，韓俊泉，曲鵬飛，賀燕麗，王天麟，馮彬彬，楊朝帥

中西醫(yī)結合外科是臨床外科學的重要分支，主要涉及腹部外科疾病發(fā)生、發(fā)展、治療及圍手術期快速康復的相關問題。近年來，隨著心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐漸提高，以及人口老齡化的不斷加劇，腹部外科疾病的防治、圍手術期快速康復面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。如何防治和延緩疾病進展及圍手術期快速康復是腹部外科領域臨床與基礎工作的重點和難點。中醫(yī)藥在防治腹部外科疾病及圍手術期的臨床實踐中發(fā)揮重要作用，中西醫(yī)結合診療方案也顯示出明顯的優(yōu)勢，其相關作用機制、藥效物質(zhì)基礎等是中西醫(yī)結合外科領域需要探討的重要內(nèi)容。

習近平總書記2021 年5 月12 日在河南南陽考察調(diào)研時指出：“堅持中西醫(yī)并重，推動中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補充、協(xié)調(diào)發(fā)展”[1]。中西醫(yī)結合是我國特有的醫(yī)學模式，關于如何進行中西醫(yī)結合，張伯禮院士指出：“中西醫(yī)結合應以健康幸福的需求為導向，以臨床問題的解決為目標，以疾病療效的提升為根本。秉承中醫(yī)思維，在中醫(yī)學理論指導下，用現(xiàn)代科學的方法揭示中醫(yī)學的深刻內(nèi)涵。圍繞當今西醫(yī)的難點問題，中醫(yī)學對其補充，乃目前中西醫(yī)結合的成功經(jīng)驗”[2]。在中西醫(yī)結合研究工作中，應立足于臨床療效，針對臨床熱點、難點，結合中醫(yī)理論與治療原則，采用現(xiàn)代科學技術與方法，進行突破性、創(chuàng)新性研究。中西醫(yī)結合外科領域一直是國家自然科學基金（Natural Science Foundation of China，NSFC）及各級課題的重要資助方向，本文將結合本課題團隊自2010 年以來在中西醫(yī)結合外科領域開展臨床與基礎研究的體會，為中西醫(yī)結合外科領域研究工作者提供參考。

1 本團隊2010—2023 年度獲中西醫(yī)結合外科領域資助項目概況

本團隊在2010—2023 年度中西醫(yī)結合外科領域共獲NSFC 面上項目3 項（主持2 項、參與1 項）、青年科學基金項目3 項、地區(qū)科學基金各類項目16項、津京橫向項目1 項，科研經(jīng)費總計350 余萬元。從項目類型上看，2010—2023 年度本團隊在中西醫(yī)結合外科領域獲資助項目的研究內(nèi)容大部分集中在膽石癥（共2 項，其中NSFC 面上項目1 項、地區(qū)重大研發(fā)1 項）、胰腺（共6 項，其中NSFC 青年項目2 項、天津市教委重點課題1 項、天津市教委青年項目3 項）、便秘（共3 項，其中NSFC 面上項目1 項、天津市教委項目1 項、天津市衛(wèi)健委項目1 項）、圍手術期快速康復（共3 項，其中天津市教委項目2項、天津市衛(wèi)健委項目1 項）及外用中藥（共5 項，其中NSFC 面上項目1 項、天津市教委項目1 項、天津市衛(wèi)健委項目3 項、津京橫向課題1 項）等，NSFC占所有類型資助項目總數(shù)的26.1%。

2 本團隊2010—2023 年度獲中西醫(yī)結合外科領域資助項目研究特點分析

2.1 緊密結合臨床，探索熱點、難點問題 2010—2023 年期間，本團隊圍繞多個科學的熱點、難點問題進行探索研究，同時緊扣臨床常見病、多發(fā)病，發(fā)揮中醫(yī)藥治療及圍手術期快速康復優(yōu)勢，探索了中西醫(yī)結合外科學研究領域的中醫(yī)理論內(nèi)涵、結合創(chuàng)新和臨床應用實踐意義。其中急腹癥病情危重的臨床特點、消化系統(tǒng)獨特的生理結構和功能，決定了其臨床治療的難點和科學瓶頸問題與其他學科不同。例如，在急腹癥演變過程中，腸屏障功能引發(fā)的腸肝軸、腸腎軸、腸肺軸、腸腦軸、腸胰島軸等的“二次打擊”；圍手術期腸功能障礙引發(fā)的水液代謝、脂質(zhì)代謝、內(nèi)分泌障礙，以及易受糖尿病、心腦血管疾病等多種基礎疾病的危害。因此，本研究團隊在開展相關研究中，多以學科關注的瓶頸問題作為研究切入點。從疾病研究數(shù)量上，資助項目數(shù)量從多到少依次為：急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、膿毒血癥、腸動力、膽石癥、圍手術期快速康復及抗生素耐藥等。以AP 研究為例，如何緊跟疾病關鍵發(fā)病機制、在中醫(yī)基礎理論指導下預防、治療、減少重癥化、降低死亡率等是學科相關資助項目聚焦的關鍵科學問題。抓住AP 的中醫(yī)關鍵病機，緊扣“陽明腑實”的病證特點，圍繞AP 腸道屏障功能破壞（陽明腑實證，氣分證），細菌/內(nèi)毒素不斷侵入血液循環(huán)，加劇全身炎癥反應并引發(fā)免疫抑制，形成全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），進一步加重腸黏膜損傷，形成二次打擊，最終導致膿毒癥（營分證），多器官功能障礙綜 合 征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡這一主線。分別從“通里攻下”“肺腸同治”“清營涼血、透熱轉(zhuǎn)氣、涼血散血”等治則治法角度切入研究。這些項目在設計層面上注重中醫(yī)藥與現(xiàn)代發(fā)病機制研究的結合，深入探討經(jīng)典方劑大承氣湯、大柴胡湯、宣白承氣湯、清營湯在AP 關鍵節(jié)點的效應機制。

近10 余年來，本團隊在緊貼臨床的基礎上，更切合腹部外科相關疾病生理、病理特點，中醫(yī)、西醫(yī)相關理論及治療手段協(xié)同研究，共同聚焦、探索相關基礎研究的“卡脖子”難題。例如，針對急性胰腺炎內(nèi)分泌功能障礙也是影響疾病轉(zhuǎn)歸的重要方面之一，本團隊從“腸-胰”交互作用出發(fā)，率先提出腸道在重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）內(nèi)分泌功能障礙中的關鍵作用，首次發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥腸功能保護作用在SAP 病理演變過程中內(nèi)分泌功能障礙方面起著非常關鍵的調(diào)控作用，可進一步影響疾病的轉(zhuǎn)歸，為后續(xù)相關研究提供了新思路。此外，本團隊還以“腸-胰島軸”“腺泡-腸-胰島軸”為切入點，圍繞胰高血糖素樣肽-1（GPL-1），證實了腸道功能在調(diào)控SAP 內(nèi)分泌中的核心地位，GLP-1調(diào)控SAP 內(nèi)分泌功能影響SAP 轉(zhuǎn)歸的關鍵靶點；還證實了中醫(yī)藥大承氣湯、葛根芩連湯促進腸道黏膜屏障修復、改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道菌群、激活回腸L 細胞、促進GLP-1 釋放的調(diào)節(jié)腸功能的效應機制；也證實了“引藥入里、透邪于外”的外用中藥“金黃膏” 可在局部直接抗炎的同時經(jīng)由透皮系統(tǒng)入血，影響機體免疫功能，減輕全身炎癥反應，間接調(diào)節(jié)腸功能。這些項目闡明了中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸功能調(diào)控內(nèi)分泌的效應機制，證實了中醫(yī)藥腸功能保護調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)、外分泌功能的作用，揭示了“通里攻下”“逆流挽舟”“內(nèi)外合治”等中醫(yī)經(jīng)典理論的科學內(nèi)涵；證實了中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸功能的全流程管理對SAP 整個疾病過程具有重要意義，揭示了中醫(yī)藥對于臨床治療SAP 及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌障礙的重要作用，為中醫(yī)藥全方位參與胰源性糖尿病治療奠定基礎。

在膽石防治方面，本團隊以“腸-肝軸”為切入點，研究了參苓白術散對致石飲食誘發(fā)豚鼠膽囊膽固醇結石模型的作用，觀察小腸啟動因素作用于靶器官肝（膽）對膽汁、血脂成分的影響?；凇捌⑼鳞杖痹谀懩夷懝檀冀Y石形成中的關鍵病機，闡明了健脾利濕法阻斷膽囊膽固醇結石形成的效應及機制，探討防石和溶石的新策略，為防石和溶石中藥的開發(fā)奠定了一定的基礎。另外，膽石癥與冠心病常同時兼見，影響身心健康加重社會負擔，故二者的共同防治被高度關注[3-4]。因此，國家自然基金面上課題 “基于腸道菌群-膽汁酸-法尼醇X 受體（FXR） 信號互作探討膽囊膽固醇沉積/冠狀動脈粥樣硬化土壅木郁、母病及子的生物學內(nèi)涵及黃連溫膽湯的干預機制研究”，以“腸-肝-心軸”為切入點，圍繞“腸道菌群-膽汁酸-FXR 信號互作”，證實了理氣化痰、和胃利膽的黃連溫膽湯緊守病機以調(diào)控腸道菌群-膽汁酸-FXR 信號互作的膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)，達到膽心同治的價值所在，延伸探討了防治膽結石和冠心病的新策略，為該領域中藥的研究與開發(fā)奠定堅實的理論基礎。

此外，本團隊亦針對圍手術期快速康復及腸道動力等相關熱點問題進行了深層次研究，如基于腸道微生態(tài)與代謝組學互作，腸嗜鉻細胞與腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞交互對話，TRPV1/RAMP1/5-HT4 受體互作等，分別從“潤腸泄熱、行氣通便”“溫腎益精、潤腸通便”等治則、治法角度切入研究，充分顯示了本團隊在進行中西醫(yī)結合外科研究時緊密貼近臨床，準確把握疾病病理過程、疾病特征、研究前沿和結合熱點開展具中西醫(yī)結合特色研究的能力。

2.2 注重中醫(yī)基礎理論、證候、治則治法的現(xiàn)代科學原理解讀 辨證論治是中醫(yī)思維的特征，也是中醫(yī)臨床的優(yōu)勢。近十余年來，本團隊充分發(fā)揮中西醫(yī)結合優(yōu)勢，在中醫(yī)理論指導下，對臨床常見病、多發(fā)病、急危重癥及圍手術期快速康復等開展疾病病機關鍵和證候演變等的研究，闡釋中醫(yī)的病機、證候與現(xiàn)代醫(yī)學疾病發(fā)生、發(fā)展之間的關系，進一步解析腹部外科中醫(yī)相關理論、核心病機的科學基礎及內(nèi)涵，逐步梳理并形成圍繞核心病機和主要證候的治療方法，形成治則治法、作用機制、干預手段、作用靶點及藥物研發(fā)的全鏈條研究。例如，基于“腦-腸軸” 探討柴胡疏肝散+參苓白術散（小柴胡湯）治療膽囊切除術后綜合征（肝郁脾虛證）效應機制的研究；以“肝木克脾土”與“腦腸軸-胃腸動力改變-內(nèi)臟高敏感”的密切聯(lián)系為切入點進行研究；在慢性心理應激加孤養(yǎng)制作抑郁模型的基礎上，動態(tài)觀察胃腸感覺敏感性信號變化。以“腸-肝軸”為切入點，進行參苓白術散預防膽囊膽固醇結石形成的機制研究，探討了中醫(yī)脾土壅塞、反克肝木的土壅木郁病機演變的模式，揭示“土壅木郁”在膽囊膽固醇結石形成中的科學內(nèi)涵，闡明了健脾利濕法阻斷膽囊膽固醇結石形成的效應及機制。膽石癥與冠心病常同時兼見，高脂飲食之腸道菌群-膽汁酸-FXR信號互作膽固醇代謝失穩(wěn)是膽囊膽固醇沉積和動脈粥樣硬化的共同發(fā)病機制，與中醫(yī)土壅木郁，母（肝）病及子（心）病機相吻合，驗證“五行學說、臟腑相關理論”指導下“肝（膽）、脾、心生克乘侮、互相制約”在膽汁成分動態(tài)調(diào)節(jié)、防治冠心病中的關鍵作用，揭示“土壅木郁，母（肝）病及子（心）”理論的生物學內(nèi)涵是該項目的研究目標之一。

在結直腸癌術后肺轉(zhuǎn)移方面，在中醫(yī)治未病、既病防變理論指導下，本團隊基于“培土生金”理論，研究了培土生金的參苓白術散對體外誘導型肺癌相關巨噬細胞調(diào)控細胞程序性死亡配體1（PD-L1）的干預作用，在驗證“培土生金”理論科學內(nèi)涵的同時，也解釋了健脾利濕的參苓白術散“先安未受邪之地”改善肺腫瘤微環(huán)境防止腫瘤免疫逃逸及定植的效應機制。在便秘及胃腸功能恢復方面，本團隊基于“脾氣散津、增水行舟，塞因塞用”等理論，從“增水、行舟”機制入手，結合慢傳輸型便秘腸道水分、動力不足的主要機制，觀察清潤法（麻子仁丸）、溫潤法（濟川煎）、辛潤法（辛潤湯）、增潤法（增液湯）的干預作用，探討不同潤法治療慢傳輸型便秘“增水行舟”作用的效應機制，揭示“增水行舟”多靶點的綜合調(diào)節(jié)作用和效應的差異性。并以辛潤法代表方劑濟川煎、辛潤湯圍繞著腸道菌群/TRPV1/RAMP1/5-HT4 受體互作研究“腎苦燥，急食辛以潤之”理論的科學內(nèi)涵，及其治療老年便秘的效應機制，以“腎苦燥，急食辛以潤之”的中醫(yī)理論引申的治則-辛潤法，以辣椒素受體1 為切入點，打開了揭示“腎苦燥，急食辛以潤之”理論的科學內(nèi)涵，以及辛潤法之濟川煎的效應機制和作用靶點的“一扇窗”。

近年來，本團隊還圍繞著“護場理論”“逆流挽舟理論”“透熱轉(zhuǎn)氣理論”“陰火理論” 等開展了中、西醫(yī)外科相關基礎理論的內(nèi)在聯(lián)系，中醫(yī)藥治療外科疾病療效分析研究，并明確了相關中藥的靶點和藥效物質(zhì)基礎。

2.3 聚焦新技術、新方法干預手段的結合與創(chuàng)新應用 運用現(xiàn)代科學知識和新技術、新方法，充分發(fā)揮多學科交叉滲透融合的優(yōu)勢，闡釋中醫(yī)藥理論是中西醫(yī)結合外科學領域基礎研究的關鍵環(huán)節(jié)。中西醫(yī)結合外科研究一定要符合中醫(yī)藥特色的創(chuàng)新研究方法和技術，從整體到局部、推理到實證，系統(tǒng)闡明中醫(yī)藥對外科疾病的發(fā)生和發(fā)展，圍手術期快速康復的調(diào)控機制，揭示中西醫(yī)結合防治外科疾病和圍手術期快速康復的功效和原理。通過學科交叉、融合并結合對應的特定研究方法，探討經(jīng)典中藥對外科疾病“分子網(wǎng)絡”調(diào)控影響的表征，從嶄新的切入點并圍繞“分子-細胞”“細胞-細胞”等新的研究方法，跳出既往框架，獲得創(chuàng)新的研究突破。例如，在研究、揭示黃連溫膽湯對膽汁成分動態(tài)調(diào)節(jié)、防治冠心病中的關鍵作用時，采用微生態(tài)組學與代謝組學分析、基因組學與蛋白組學分析，探討“五行學說、臟腑相關理論”指導下“肝（膽）、脾、心生克乘侮、互相制約”在膽汁成分動態(tài)調(diào)節(jié)、防治冠心病中的關鍵作用，揭示“土壅木郁，母（肝）病及子（心）”理論的生物學內(nèi)涵，為膽、心疾病病理進程干預機制和中醫(yī)藥學科交叉的研究提供了新思路、新策略。近年來，在結合先進技術手段方面，亦有研究通過結合轉(zhuǎn)錄組各類RNA 整合分析，單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，轉(zhuǎn)錄組與表觀組整合分析，轉(zhuǎn)錄組與蛋白組整合分析，轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與代謝組整合分析，腸道菌群宏基因組與代謝組學整合分析，常規(guī)轉(zhuǎn)錄組與單細胞轉(zhuǎn)錄組學整合分析及其他組學整合思路。

3 中西醫(yī)結合外科研究“結合點”的選擇

在中西醫(yī)結合外科研究過程中，“結合點” 的選擇是至關重要的。這些“結合點”是指中西醫(yī)兩種醫(yī)學體系之間存在的相互補充和協(xié)同作用的領域及方法，一般有兩種：1）協(xié)同結合點：療效是中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結合的共同評價標準，療效相加的結合點就是協(xié)同結合點，是開展中西醫(yī)結合工作的目的之一。如在西醫(yī)放療、化療過程中，輔以中醫(yī)藥治療，不僅可以明顯減少毒副反應，還能增強放射線或化療藥物縮瘤、抑瘤的效果。2）互補結合點：采用中醫(yī)宏觀與西醫(yī)微觀相結合的研究方法，闡明生命活動機理、中藥作用機制及中醫(yī)理論科學內(nèi)涵，在理論上就是互補結合點。屠呦呦發(fā)現(xiàn)并提取青蒿素便是其典型代表。

選擇恰當?shù)摹敖Y合點”是中西醫(yī)結合外科研究工作中的關鍵點之一。例如，AP 是臨床常見的急腹癥，其發(fā)病率高、易重癥化，可出現(xiàn)膿毒癥、SIRS、MODS 等全身并發(fā)癥，總體死亡率約為5%，尤其SAP 死亡率可高達20%～30%[5]。其發(fā)病機制尚未完全明確，近年來，腸功能障礙在SAP 疾病演變過程中的作用逐漸受到重視。中西醫(yī)結合治療SAP 具有顯著優(yōu)勢，可針對SAP 進展迅速、變化多端、涉獵面廣等特點，多環(huán)節(jié)阻止病情發(fā)展，針對發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的重要環(huán)節(jié)關鍵節(jié)點精準干預，以期不失時機地治療SAP，減少并發(fā)癥、死亡率，以及向慢性轉(zhuǎn)化具有重大意義。對此，本團隊針對SAP 多個關鍵節(jié)點進行了多方面、多層次、多維度的研究。1）針對關鍵節(jié)點一，即腸屏障功能障礙激發(fā)的炎性信號通路形成的炎癥瀑布樣級聯(lián)反應貫穿于SAP 的初期、進展期。本團隊基于“六腑以通為用”理論，進行了“基于LPS—miR-9—PPAR-δ 通路探討大承氣湯調(diào)控L 細胞焦亡影響急性胰腺炎重癥化的作用機制”研究，為通里攻下法減輕急性胰腺炎重癥化提供了一定的理論基礎。2）針對關鍵節(jié)點二，即SAP 進一步發(fā)展累及其他臟器，出現(xiàn)早期急性肺損傷（ALI）、急性腎損傷（AKI）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）甚至膿毒癥等并發(fā)癥。本團隊基于“腸病及肺”“少陽為樞”“肺腸同治”“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”等理論，進行了“大陷胸湯抑制TLR-4/NF-κB 信號通路活化、調(diào)控水通道蛋白(aquaporin,AQP)減輕SAP 急性肺損傷的效應機制”“宣白承氣湯調(diào)控HIF-1α 信號通路減輕進展期SAP 之ARDS 效應機制”“大柴胡湯調(diào)控TLR-4/AQP1 干預重癥急性胰腺炎SAP-AKI 的效應機制”及“清營湯干預TLR/NF-κB 信號通路影響膿毒癥轉(zhuǎn)歸的效應機制”等研究，為SAP 并發(fā)癥的防治提供了新思路、新方法。3）針對關鍵節(jié)點三，即腸功能障礙所致胰腺內(nèi)分泌功能障礙，并與胰腺炎相互影響，最終形成糖尿病。本團隊基于“腺泡-腸-胰島軸”，結合“逆流挽舟”等理論，進行了“通里攻下法對急性胰腺炎胰島β 細胞功能影響”及“葛根芩連湯調(diào)節(jié)腸功能改善慢性胰腺炎內(nèi)、外分泌功能的效應機制”的研究，為胰源性糖尿病提供了新的防治策略。

4 總結

創(chuàng)新性是科學研究的基礎，凡在中西醫(yī)結合研究工作中取得突出成就者均具有概念、理論上的突破。關于如何開展創(chuàng)新性研究，首先，要加強對中西醫(yī)兩種醫(yī)學體系的學習和研究，深入了解其理論基礎和實踐經(jīng)驗。其次，要關注國內(nèi)外的最新研究成果和前沿技術，了解研究領域的最新動態(tài)。還要積極參與學術交流和合作，與其他領域的專家進行合作，共同探討和解決中西醫(yī)結合外科研究中的問題。此外，要積極關注患者的需求和臨床實踐，深入了解疾病的特點和治療的挑戰(zhàn)，從患者的角度出發(fā)，思考如何提出更有效、安全和個體化的治療方案。同時，要鼓勵創(chuàng)新思維，鼓勵研究人員提出新的觀點和假設，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的思維定勢，勇于嘗試和探索新的研究方向。此外，要注重實踐和實驗研究，通過實踐操作和實驗研究來驗證和優(yōu)化方案的可行性和有效性。最后，要注重與其他研究人員分享研究成果和經(jīng)驗，借鑒和吸收其他領域的創(chuàng)新思想，不斷推動中西醫(yī)結合外科研究的發(fā)展。

總之，中西醫(yī)結合外科科學研究具有廣闊的發(fā)展前景。臨床研究者應該不斷探索和創(chuàng)新，加強學科交流與合作，促進中西醫(yī)結合外科的科學研究和應用，為患者的健康和福祉做出更大的貢獻。