楊凱 白映紅 王智 房建忠 郝解賀

【摘要】 目的 通過(guò)無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法將自發(fā)性腦出血分為不同的類型，評(píng)估急性期可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者。方法 收集2018年7月—2020年12月晉中市第一人民醫(yī)院收治的348例自發(fā)性腦出血患者的臨床資料和影像學(xué)數(shù)據(jù)，采用3D Slicer軟件描記血腫并提取影像學(xué)特征，使用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法將這些患者分為不同的類型。不同分型間進(jìn)行了臨床基線特征、是否出現(xiàn)血腫擴(kuò)大和患者預(yù)后的比較。結(jié)果 最終共選定166個(gè)特征，包括54個(gè)臨床特征和112個(gè)影像學(xué)特征，通過(guò)無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法分為A、B、C、D、E 5個(gè)不同的分型，不同分型間比較提示有多個(gè)特征存在顯著差異（P＜0.05），其中D型和E型發(fā)生血腫擴(kuò)大的比例較高。與未發(fā)生血腫擴(kuò)大相比，發(fā)生血腫擴(kuò)大的患者入院時(shí)GCS評(píng)分低（t=2.214 4，P＜0.05），初次頭顱CT檢查的血腫量較大（t=3.940 7，P＜0.05），中線結(jié)構(gòu)移位明顯（t=2.001 3，P＜0.05），預(yù)后更差（t=4.953 4，P＜0.05）。結(jié)論 首次頭顱CT檢查顯示出血量偏大、中線移位明顯、GCS評(píng)分低的自發(fā)性腦出血患者發(fā)生血腫擴(kuò)大的可能性大、預(yù)后差?？梢酝ㄟ^(guò)整合臨床資料和頭顱CT影像數(shù)據(jù)，使用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法對(duì)自發(fā)性腦出血患者進(jìn)行分型，輔助臨床預(yù)測(cè)及判斷。

【關(guān)鍵詞】 腦出血；血腫擴(kuò)大；機(jī)器學(xué)習(xí)；無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)

【中圖分類號(hào)】 R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2023）02-0141-06

Abstract： Objective To classify spontaneous intracerebral hemorrhage（SICH） into different types to assess patients who may experience hematoma enlargement during the acute phase by using unsupervised machine learning algorithms. Methods The clinical data and imaging data of 348 patients with SICH who hospitalized in the First People's Hospital of Jinzhong from July 2018 to December 2020 were collected. By 3D Slicer software，the hematoma was recorded and the imaging features were extracted. Then unsupervised learning algorithm was used to categorize these patients by similarities in clinical and imaging parameters. Results A total of 166 features， including 54 clinical features and 112 imaging features were selected. Through unsupervised learning， five different types of ABCDE were classified. The comparison between different types suggested significant differences in multiple characteristics（P<0.05）， with a higher proportion of hematoma enlargement occurring in type D and type E. Compared with patients without hematoma enlargement， patients with hematoma enlargement had a lower GCS score on admission（t=2.214 4，P<0.05）， a larger hematoma volume on initial head CT examination（t=3.9407，P<0.05）， a significant displacement of the midline structure（t=2.001 3，P<0.05）， and a worse prognosis（t=4.953 4，P<0.05）. Conclusions The first cranial CT scan showed that patients with SICH who have a large amount of bleeding， significant midline displacement， and low GCS score have a higher probability of hematoma expansion and a poor prognosis. By integrating clinical data and skull CT image data， unsupervised learning algorithms can be used to classify patients with spontaneous cerebral hemorrhage to assist in clinical prediction and judgment.

Key words： spontaneous intracerebral hemorrhage; hematoma expansion; machine learning; unsupervised learning

基金項(xiàng)目：山西省衛(wèi)生健康委科研課題計(jì)劃項(xiàng)目（2020156）

作者單位：030600 晉中，晉中市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科（楊凱，白映紅，王智，房建忠）；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科（郝解賀）

通信作者：郝解賀

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）指非創(chuàng)傷因素所致的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，多由高血壓引起，病情進(jìn)展迅速、差異較大，病變轉(zhuǎn)歸不確定性也較大，臨床工作中常常無(wú)法及時(shí)觀察到患者的病情變化。早期、快速識(shí)別血腫擴(kuò)大高?；颊?，可以采取相應(yīng)的干預(yù)措施從而改善預(yù)后［1］。無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)可以根據(jù)多種特征（包括但不限于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、既往病史、相關(guān)檢查等）將患者進(jìn)行分型［2］，來(lái)分析不同分型間的特征及預(yù)后的差異。本研究收集2018年7月—2020年12月晉中市第一人民醫(yī)院收治的348例SICH患者的臨床資料和影像學(xué)數(shù)據(jù)（DICOM格式），基于無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，通過(guò)臨床資料和頭顱CT影像學(xué)特征將不同的SICH患者進(jìn)行分型，以利于采取不同的治療策略，更好地診治腦出血患者并改善其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入348例患者，其中男215例（61.78%），女133例；年齡28～89歲，平均年齡（61.60±11.78）歲；此次發(fā)病前診斷有高血壓者226例（64.94%），68例（19.54%）既往服用了阿司匹林，入院時(shí)GCS評(píng)分均值為12.71，基線血腫體積為（18.43±16.53）mL；出血位于丘腦和基底節(jié)區(qū)為258例（74.14%）、腦葉為59例（16.95%）、幕下為31例（8.91%）；出現(xiàn)血腫擴(kuò)大者42例（血腫增加＞6 mL，12.07%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡滿18周歲；（2）首次CT檢查時(shí)間在發(fā)病后24 h以內(nèi)；（3）血腫位于腦實(shí)質(zhì)且發(fā)病48 h內(nèi)復(fù)查了頭顱CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）偽影嚴(yán)重；（2）進(jìn)行手術(shù)治療以及出血原因明確為創(chuàng)傷、動(dòng)脈瘤、血管畸形、血液病等。所有患者均簽署知情同意書(shū)，且本研究獲得晉中市第一人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 血腫擴(kuò)大的判斷 分別將首次及復(fù)查的頭顱CT原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入3D Slicer軟件（v4.11），逐層描記血腫邊界測(cè)得血腫體積，不包括腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔的出血，對(duì)于部分血腫破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔邊界不清之處，可根據(jù)腦室或腦溝的輪廓來(lái)大致判斷。血腫體積增加6 mL以上者確定為血腫擴(kuò)大。

1.3 影像數(shù)據(jù)處理及特征提取 將所有患者的首次頭顱CT數(shù)據(jù)分別導(dǎo)入3D Slicer軟件（v4.11），手工逐層描記原發(fā)出血部位的血腫邊界形成ROI區(qū)，導(dǎo)出模型，通過(guò)python（3.7.5）的radiomics模塊提取影像學(xué)特征（圖1A）。

1.4 基線特征和數(shù)據(jù)預(yù)處理 收集患者的基線特征，包括臨床信息、既往病史及用藥史、個(gè)人史、入院時(shí)體征、入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞分析、肝功、腎功、離子、隨機(jī)血糖、血凝等）及頭顱CT影像學(xué)表現(xiàn)（包括血腫量、出血部位、是否破入腦室、中線移位情況）。將收集到的特征全部轉(zhuǎn)換為數(shù)字形式，刪除缺失數(shù)據(jù)≥20%、Pearson相關(guān)系數(shù)≥0.8的特征。根據(jù)均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)填充缺失數(shù)據(jù)。

1.5 無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí) 采用python（3.7.5）分析臨床資料及影像學(xué)特征，對(duì)每位患者的臨床參數(shù)以及影像DICOM數(shù)據(jù)和ROI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。通過(guò)無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法分析，使用sklearn模塊將輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后進(jìn)行降維（2維），使用Kmeans模塊進(jìn)行聚類（圖1B）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估不同分型間的差異。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)評(píng)估不同分型間或組間差異。以P＜0.05認(rèn)差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 特征提取及預(yù)處理 共收集到130個(gè)臨床參數(shù)，篩選確定了54個(gè)臨床特征，這些基線特征數(shù)據(jù)缺失0～18.4%。根據(jù)頭顱CT影像原始數(shù)據(jù)和手工繪制的ROI區(qū)域，提取了129個(gè)影像學(xué)特征，篩選確定了112個(gè)特征。最終共選定了166個(gè)特征輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法（圖1、表1）。

2.2 機(jī)器學(xué)習(xí)分型結(jié)果 依據(jù)選定的166個(gè)特征使用無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)的方法將病例進(jìn)行分型（即聚類），嘗試分為2～10型多個(gè)不同的分型方案，比較發(fā)現(xiàn)五型方案最佳，將整個(gè)患者群體分為A、B、C、D、E共5型，即5個(gè)具有不同臨床和影像學(xué)特征的分型（圖1）。其中A型出現(xiàn)血腫擴(kuò)大（＞6 mL）的比例最低，為1.92%，且血腫增加量超過(guò)＞12 mL的比例為0，發(fā)病后30 d的mRS評(píng)分為（2.04±1.52），預(yù)后最佳。而E型出現(xiàn)血腫擴(kuò)大（＞6 mL）達(dá)28.26%，預(yù)后也最差，30 d的mRS評(píng)分為（4.10±1.45）。見(jiàn)表1。

2.3 不同分型間基線特征及預(yù)后的比較 A型中有52例患者，年齡（66.13±10.14）歲，高于平均年齡，既往診斷糖尿病、腦梗死者比例較高，吸煙、飲酒者少，發(fā)病后意識(shí)障礙程度輕，初始血腫體積較小，（3.11±2.11）mL，中線結(jié)構(gòu)移位不明顯。B型有88例患者，服用阿司匹林比例高，發(fā)病后意識(shí)清楚者比例高，GCS評(píng)分較高。C型67例患者，男性居多，達(dá)74.63%，既往飲酒者居多，初始血腫體積較大。D型95例，既往患有高血壓、糖尿病、腦出血者較多，發(fā)病后意識(shí)清楚者比例低。E型患者46例，男性比例高，69.57%，平均年齡大，（66.54±13.14）歲，既往有高血壓病史的患者比例較其他組低，既往患腦出血、腦梗死及服用阿司匹林等藥物者少，入院后GCS評(píng)分偏低，初始血腫量為（47.02±18.20）mL，中線結(jié)構(gòu)移位明顯，破入腦室、蛛網(wǎng)膜下腔者較多，腦葉出血比例高（表1）。

不同分型間比較差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）的特征包括性別、年齡、高血壓病史、飲酒史、意識(shí)障礙、GCS評(píng)分、首次CT出血量、出血部位、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等（表1）。不同分型間血腫擴(kuò)大和預(yù)后分析顯示，A型發(fā)生血腫擴(kuò)大的比例最低，預(yù)后也最好。B型與A型接近。C型出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)高于A、B兩型，預(yù)后也較差。E型出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)最高，＞6 mL者13例（28.26%），＞12 mL者8例（17.39%），發(fā)生血腫擴(kuò)大的患者較多，血腫增加量較大，總體預(yù)后最差。D型發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)也比較高，但預(yù)后比E型好（表2）。不同分型間血腫擴(kuò)大和30 d mRS評(píng)分的比較統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 血腫擴(kuò)大相關(guān)因素分析 根據(jù)是否發(fā)生血腫擴(kuò)大，將患者分為血腫擴(kuò)大組和無(wú)血腫擴(kuò)大組。組間比較顯示，與無(wú)血腫擴(kuò)大組相比，血腫擴(kuò)大組入院時(shí)GCS評(píng)分低（t=2.214 4，P＜0.05），初次頭顱CT檢查的血腫量較大（t=3.940 7，P＜0.05），中線結(jié)構(gòu)移位明顯（t=2.001 3，P＜0.05），預(yù)后更差（t=4.953 4，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討 論

SICH起病急，進(jìn)展迅速，病死率、致殘率高［1］。丘腦和基底節(jié)區(qū)是最常見(jiàn)的出血部位，可破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔。中國(guó)約46%的腦出血患者在發(fā)病1年內(nèi)死亡或嚴(yán)重殘疾［3］。出現(xiàn)血腫擴(kuò)大是病情進(jìn)展、導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一。早期血腫擴(kuò)大者預(yù)后差、死亡率高［4］。腦出血早期血腫擴(kuò)大導(dǎo)致患者神經(jīng)功能迅速惡化，是預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素。血腫擴(kuò)大是腦出血患者臨床干預(yù)的一個(gè)指征，是臨床醫(yī)師進(jìn)行治療決策、手術(shù)時(shí)機(jī)、術(shù)式選擇及預(yù)后評(píng)估的重要依據(jù)，因此預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大具有重要意義［5］。

目前腦出血患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的影像學(xué)特征相關(guān)研究為一大熱點(diǎn)，包括CTA點(diǎn)征［6］和NCCT影像標(biāo)志物，如血腫內(nèi)低密度、黑洞征、漩渦征、混合征、血腫密度不均勻、血腫形狀不規(guī)則、島征、衛(wèi)星征等［7-15］，以及預(yù)測(cè)量表［16-17］。依據(jù)有無(wú)這些影像學(xué)特征分組進(jìn)行比較研究，來(lái)判斷這些特征是否為血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)因素，篩選血腫擴(kuò)大可能性高的患者，進(jìn)一步指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。然而，這些影像學(xué)特征的評(píng)估主觀性較強(qiáng)，評(píng)判者一致性差，評(píng)定復(fù)雜，不便操作，耗時(shí)耗力，漏診率高，準(zhǔn)確率差，評(píng)估不精確。根據(jù)某一個(gè)特征對(duì)研究人群進(jìn)行分組后，組內(nèi)患者的異質(zhì)性顯著，組間其他特征也難以做到基線一致，研究人員還可能根據(jù)自己希望的結(jié)論有選擇性地納入病例、剔除不利于論點(diǎn)的病例，因此研究結(jié)果的可信度較低，選擇多個(gè)分組依據(jù)同時(shí)進(jìn)行分組，增加分組數(shù)量，仍無(wú)法克服這些弱點(diǎn)。此外，患者的臨床特征有許多個(gè)，某一個(gè)特征無(wú)法完整描述患者的疾病特點(diǎn)，SICH患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大、預(yù)后差的原因可能不是某一個(gè)或數(shù)個(gè)特征所致，而是由患者的所有臨床信息（包括臨床表現(xiàn)、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等）共同所致，依據(jù)少數(shù)特征對(duì)患者分組存在一定的局限性。

近年來(lái)隨著人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)應(yīng)用于多種疾病的臨床診斷及結(jié)局預(yù)測(cè)［18-21］。無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)是一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，根據(jù)多個(gè)特征發(fā)現(xiàn)患者之間的相似性，將相似的患者聚類在一起，就可以分析相似個(gè)體的特征，并將它們與病情變化或預(yù)后聯(lián)系起來(lái)［2］。本研究引入影像組學(xué)與人工智能的方法，將臨床指標(biāo)和影像學(xué)特征綜合考慮，即把患者全部可能有關(guān)的醫(yī)學(xué)信息作為分組依據(jù)，將納入的研究病例分為不同的類型，不同分型的患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的概率不同，以此來(lái)預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)整理分析收集到的全部信息，最終選定166個(gè)特征作為分組依據(jù)，包括54個(gè)臨床特征和112個(gè)頭顱CT影像學(xué)特征，將這些特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后降成二維，然后使用Kmeans聚類法，根據(jù)數(shù)據(jù)之間的內(nèi)在關(guān)系，把SICH患者劃分為不同的類型，同一分型的患者相似度高，不同分型間的患者相似度低。嘗試了分為2～10型多個(gè)不同的分型方案，發(fā)現(xiàn)分為5個(gè)類型后，血腫體積增大及預(yù)后的分型間比較差異最為顯著，所以最后選擇了A、B、C、D、E 5型的分型方案。臨床工作中可以通過(guò)該方法將新入院患者歸屬于其中一個(gè)型，以此來(lái)評(píng)估出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的可能性和判斷預(yù)后，比如某患者屬于E型，則血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差，即使當(dāng)前出血量不大，也需警惕發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)功能變化，及時(shí)復(fù)查CT，做好手術(shù)準(zhǔn)備，告知預(yù)后不良可能。該分型方案中，性別、年齡、高血壓病史、飲酒史、意識(shí)障礙、GCS評(píng)分、首次CT出血量、出血部位等特征在不同分型間比較差異顯著，可能對(duì)分型的作用較大。

此外，許多研究提出，血腫擴(kuò)大的相關(guān)因素包括發(fā)病到首次頭顱CT時(shí)間，基線血腫體積，GCS評(píng)分，服用抗凝、抗血小板藥物，血小板計(jì)數(shù)及功能，纖維蛋白原等［22-23］。本研究進(jìn)一步分析了導(dǎo)致血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者GCS評(píng)分低，血腫量大，中線結(jié)構(gòu)移位明顯。腦內(nèi)血腫量較大時(shí)，血腫的占位效應(yīng)對(duì)周圍腦組織造成牽拉，由于剪切作用撕裂周圍多個(gè)微小動(dòng)脈破裂誘發(fā)活動(dòng)性出血，導(dǎo)致血腫穩(wěn)定性差，從而導(dǎo)致繼發(fā)性出血和血腫再擴(kuò)大［22，24-26］。 凝血功能異常的SICH患者發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)高［9-10，25，27］。本研究中，存在血小板計(jì)數(shù)異常和凝血功能障礙的患者已被剔除，相關(guān)指標(biāo)在正常范圍內(nèi)的波動(dòng)可能不是導(dǎo)致血腫擴(kuò)大的原因。既往服用阿司匹林可能是導(dǎo)致腦出血的高危因素［27］，但是否會(huì)導(dǎo)致血腫擴(kuò)大尚不清楚，其他抗血小板藥物和抗凝藥物的使用比例偏低，分析結(jié)果可能不準(zhǔn)確。

本研究的價(jià)值在于開(kāi)發(fā)了一種基于人工智能的SICH影像組學(xué)分型方法，不同分型間比較差異顯著證明該分型方案有效、可行。當(dāng)然該分型方法及過(guò)程較為復(fù)雜，可以把運(yùn)行代碼編譯為臨床應(yīng)用軟件進(jìn)行操作，使用人工智能工具來(lái)輔助臨床診療，為臨床醫(yī)生篩選血腫擴(kuò)大高危人群提供高效便捷的工具。下一步將納入更多的病例數(shù)來(lái)測(cè)試其穩(wěn)定性，擴(kuò)大納入標(biāo)準(zhǔn)增加適用范圍，與其他分組方案進(jìn)行比較證實(shí)其優(yōu)越性。

［參 考 文 獻(xiàn)］

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（收稿2022-09-08 修回2022-10-05）