李卓群 王宇翔 楊宇浩 尹宏偉 崔振文 豐育功 李照建
【摘要】 目的 探討影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2021年1月收治的875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料,并按照有無垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生分為卒中組(88例)與非卒中組(787例),采用單因素分析及多因素Logistic回歸分析篩選影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 卒中組患者中,抗栓藥物治療史、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留、有介入手術(shù)或介入造影史的比例均明顯高于非卒中組,微腺瘤的比例明顯低于非卒中組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析提示,大腺瘤(OR=0.189,95%CI:0.069~0.522,P=0.001)、抗栓藥物治療史(OR=4.168,95%CI:1.611~10.785,P=0.003)、溴隱亭治療(OR=2.912,95%CI:1.156~7.34,P=0.023)、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留(OR=2.787,95%CI:1.179~6.59,P=0.020)是垂體腺瘤出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 存在大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留等情況的垂體腺瘤患者較易發(fā)生垂體腺瘤出血性卒中。
【關(guān)鍵詞】 垂體腺瘤;垂體腺瘤出血性卒中;溴隱亭;危險(xiǎn)因素
【中圖分類號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B 【文章編號(hào)】 1672-7770(2023)02-0203-05
Abstract: Objective To investigate the risk factors of hemorrhagic pituitary adenoma apoplexy. Methods The clinical date of 875 patients with non-functioning pituitary adenoma from January 2010 to January 2021 in the Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital of Qingdao University were analyzed retrospectively. According to the occurrence of pituitary adenoma hemorrhagic stroke, the patients were divided into stroke group(88 cases) and non-stroke group(787 cases). The risk factors affecting the occurrence of pituitary adenoma hemorrhagic stroke were screened by univariate analysis and multivariate logistic regression analysis. Results The proportion of bromocriptine therapy, the history of taking antithrombotic drugs, recurrent or residual tumor, and the history of intervention operation in the patient with pituitary apoplexy were higher than those without pituitary apoplexy. The proportion of microadenoma in pituitary adenoma apoplexy group was lower than non-apoplexy group. The difference between the two groups has statistical significance(P<0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that macroadenoma(OR=0.189,95%CI:0.069-0.522,P=0.001), the history of taking antithrombotic drugs(OR=4.168,95%CI:1.611-10.785,P=0.003), bromocriptine therapy(OR=2.912,95%CI:1.156-7.34,P=0.023)and recurrent or residual tumor(OR=2.787,95%CI:1.179-6.59,P=0.020) were independent risk factors of pituitary apoplexy. Conclusion The risk factors of hemorrhagic pituitary apoplexy are macroadenoma, the history of taking antithrombotic drugs, bromocriptine therapy and recurrent or residual tumor.
Key words: pituitary adenoma; hemorrhagic pituitary adenoma apoplexy; bromocriptine; risk factor
基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(82001322)
作者單位:266000 青島,青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部(李卓群,王宇翔,楊宇浩,尹宏偉);青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(崔振文,豐育功,李照建)
通信作者:李照建
垂體腺瘤卒中是一種因垂體腺瘤出血或梗死而引起一系列神經(jīng)、內(nèi)分泌癥狀的臨床綜合征,發(fā)生率約占垂體腺瘤的2%~12%,可分為出血性卒中和缺血性卒中[1]。其發(fā)生機(jī)制目前尚不明確,一些研究發(fā)現(xiàn),垂體腺瘤的生長(zhǎng)速度過快導(dǎo)致的血供不足及腫瘤內(nèi)部血管固有的脆性等腫瘤內(nèi)部因素可導(dǎo)致垂體腺瘤卒中的發(fā)生[1-2];而另一些研究發(fā)現(xiàn),某些外界因素的介入,例如服藥和手術(shù)治療等,也可誘發(fā)垂體腺瘤卒中[3-7];本文將這些因素合稱為垂體腺瘤出血卒中的危險(xiǎn)因素。本研究回顧性分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2021年1月收治的875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料,旨在探討影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素,為臨床上垂體腺瘤出血性卒中的預(yù)防及改善患者的預(yù)后提供一些參考依據(jù)?,F(xiàn)報(bào)告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 共納入875例無功能垂體腺瘤患者,按照有無垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生分為卒中組與非卒中組,其中卒中組88例,非卒中組787例。卒中組88例患者中,男41例,女47例,男女比為0.87∶1;年齡范圍為23~77歲,平均(51.49±12.43)歲。非卒中組787例患者中,男342例,女445例,男女比為0.76∶1;年齡范圍為21~81歲,平均(48.17±13.85)歲。垂體腺瘤出血性卒中的納入標(biāo)準(zhǔn):(1)CT或MRI檢查提示鞍區(qū)腫瘤,且密度或信號(hào)不均勻;(2)術(shù)中證實(shí)垂體腫瘤內(nèi)有出血;(3)術(shù)后病理證實(shí)為垂體腺瘤,且瘤內(nèi)有出血。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理中存在凝固性壞死;(2)其他垂體病變出血;(3)侵襲性垂體腺瘤。
1.2 方法 875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料主要包括性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理類型、既往史等。其中,結(jié)合本研究患者的年齡分布范圍,將患者分為<30歲、30~39歲、40~49歲、50~59歲、60~69歲及70~79歲組。根據(jù)相關(guān)研究的報(bào)道[2]并結(jié)合患者M(jìn)RI檢查結(jié)果,按腫瘤直徑大小將腫瘤分為微腺瘤組(最大直徑<1 cm)、大腺瘤組(最大直徑1~3 cm)及巨大腺瘤組(最大直徑>3 cm)。參考WHO 2017年發(fā)布的《關(guān)于內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行垂體腺瘤的病理分類[8],其中零細(xì)胞腺瘤和促性腺激素細(xì)胞腺瘤為無功能性垂體腺瘤,其余為功能性垂體腺瘤。零細(xì)胞腺瘤免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)為,所有激素蛋白免疫組化染色均為陰性。促性腺激素細(xì)胞腺瘤免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)為,β-FSH和β-LH兩種蛋白至少表達(dá)其中的一種。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以是否發(fā)生垂體腺瘤卒中為應(yīng)變量,將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析模型中,以篩選影響垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié) 果
單因素分析顯示,卒中組與非卒中組患者間性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、放射治療史、腫瘤病理類型等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但卒中組患者中抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留、有介入手術(shù)或介入造影史的比例均明顯高于非卒中組,微腺瘤的比例明顯低于非卒中組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。多因素Logistic回歸分析顯示,大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留是影響垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。典型病例見圖1。
3 討 論
垂體腺瘤卒中常表現(xiàn)為突然發(fā)作的頭痛、視力下降、惡心嘔吐、眼肌麻痹及內(nèi)分泌激素缺乏 [2,9-11]。由于多數(shù)患者發(fā)病之前并未被診斷為垂體腺瘤,臨床上預(yù)防垂體腺瘤卒中發(fā)生十分困難,導(dǎo)致患者易被誤診、漏診從而延誤治療,最終使患者預(yù)后不佳甚至危及生命。
垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生機(jī)制尚存在爭(zhēng)議,目前主要有以下幾種觀點(diǎn):(1)垂體腺瘤的血管生成有限,血管密度低,同時(shí)垂體腺瘤生長(zhǎng)過快,導(dǎo)致其血液供應(yīng)不足,從而引起腫瘤缺血、壞死,繼之出血;(2)垂體腺瘤內(nèi)血管形成不規(guī)則薄壁血竇,腫瘤體積增大引起局部壓力增高,導(dǎo)致血管破裂出血;(3)腫瘤血管本身的脆性以及血管內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈硬化性血栓栓塞 [1-2,4,7,11-13]。另外,國外一些研究表明某些外界因素也可誘發(fā)垂體腺瘤出血性卒中,并稱之為垂體腺瘤出血性卒中的誘發(fā)因素[3-7]。臨床上約有10%~40%的垂體腺瘤出血性卒中患者存在誘發(fā)因素[2],Biousse等[7]將這些誘發(fā)因素分為三類:(1)全身血流量急劇增加引起垂體充血;(2)激素刺激腺垂體;(3)凝血異?!,F(xiàn)結(jié)合本研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)將垂體腺瘤出血性卒中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析討論。
性別、年齡是否為影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素,目前尚未得到共識(shí)。許多研究提出垂體腺瘤卒中好發(fā)于男性,并且男性是垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7,14-16]。但在本研究中,女性患者發(fā)生垂體腺瘤卒中的例數(shù)(47例)僅稍多于男性(41例),且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生無明顯性別差異。本研究中,卒中組患者的年齡以50~59歲居多,占所有垂體腺瘤卒中患者的36.4%,與國外報(bào)道相符[10]。但對(duì)患者年齡進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,兩組患者的發(fā)病年齡無明顯差異,說明年齡并非影響垂體腺瘤發(fā)生出血性卒中的因素。
本研究結(jié)果表明患者的吸煙史、飲酒史與垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生沒有明顯關(guān)系。有研究認(rèn)為,糖尿病或高血壓可引起腺體微血管的退行性改變,被認(rèn)為是垂體腺瘤卒中的危險(xiǎn)因素[10]。Biousse等[7]認(rèn)為,高血壓還可以引起全身血流量的急劇增加,從而誘發(fā)垂體腺瘤卒中。然而,本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和高血壓并非垂體腺瘤出血性卒中的危險(xiǎn)因素,這與Mller-Goeed等[6]的報(bào)道一致??傊?,雖然糖尿病和高血壓是腦卒中的高危因素,但本研究結(jié)果表明,目前其尚不能用來進(jìn)行垂體腺瘤出血性卒中的危險(xiǎn)性評(píng)估。
本研究發(fā)現(xiàn),放射治療并不是影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但Weisberg等[17]報(bào)道了14例垂體腺瘤卒中患者,其中8例與放射治療有關(guān)??赡艿脑蚴?,放射治療可引起垂體腺瘤內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)的改變,導(dǎo)致垂體血流灌注減少,繼而引發(fā)垂體腺瘤出血、梗死 [7,17]。在具有內(nèi)分泌功能的垂體腺瘤類型中,泌乳素(prolactin,PRL)腺瘤最容易引發(fā)高泌乳素血癥[18-20]。除PRL腺瘤之外,部分無功能垂體腺瘤患者由于垂體柄效應(yīng)也會(huì)合并高泌乳素血癥。PRL腺瘤患者首選溴隱亭治療[20]。有研究報(bào)道,泌乳素腺瘤患者經(jīng)溴隱亭治療后,90%以上的患者血清泌乳素水平可恢復(fù)正常,85%的患者腫瘤體積有所縮?。?9]。但是,近年來,溴隱亭藥物治療后出現(xiàn)垂體腺瘤卒中的報(bào)道越來越多。其原因可能是,溴隱亭使瘤內(nèi)血管壁變薄,破壞血管內(nèi)膜,增加血管壁的通透性和不穩(wěn)定性,若長(zhǎng)期服用,卒中風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。劉斌等[21]認(rèn)為,術(shù)前服用溴隱亭,特別是不規(guī)律服藥,可能是垂體腺瘤卒中的潛在誘發(fā)因素。本研究提示,溴隱亭治療是垂體腺瘤出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,對(duì)于高泌乳素血癥垂體腺瘤患者的治療應(yīng)個(gè)體化。高泌乳素血癥垂體腺瘤患者如果合并其他卒中危險(xiǎn)因素,如腫瘤體積巨大,或患者同時(shí)服用抗血栓藥物,此時(shí)繼續(xù)服用溴隱亭,將增加卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);如果患者無手術(shù)禁忌,應(yīng)盡快手術(shù)治療。
既往曾有文獻(xiàn)報(bào)道,心臟大血管手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換等骨科手術(shù)等與垂體腺瘤卒中相關(guān)[3,5]。有證據(jù)表明垂體腺瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖缺乏特別敏感[22],而由于骨科及心臟大手術(shù)可降低全身血壓,可能會(huì)導(dǎo)致垂體腺瘤的血供減少,從而誘發(fā)垂體腺瘤卒中。本研究中,所有卒中組患者均無心臟或骨科等方面的手術(shù)史,但有5例患者在發(fā)病前14 d內(nèi)曾行介入手術(shù)(2例行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù),2例行冠狀動(dòng)脈造影術(shù),1例行腦血管造影術(shù))。單因素分析顯示,有介入手術(shù)或介入造影史患者的垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生率明顯較高。可能的原因是,在介入手術(shù)中采用抗血栓治療以及術(shù)中血壓的波動(dòng),可能導(dǎo)致術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)垂體腺瘤卒中[4]。卒中組10例患者有抗栓藥物治療史,非卒中組37例患者有治療史;多因素分析提示,抗栓藥物治療史為垂體腺瘤出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明服用抗血栓藥物會(huì)增加垂體腺瘤卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
本研究結(jié)果表明,垂體大腺瘤更容易發(fā)生垂體腺瘤出血性卒中,這一發(fā)現(xiàn)與相關(guān)研究[6,10,16]一致。多因素分析顯示,大腺瘤為垂體腺瘤出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建議,根據(jù)影像學(xué)檢查診斷為垂體大腺瘤的患者應(yīng)盡早手術(shù)治療,一方面可以避免腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)壓迫或侵犯周圍神經(jīng)組織導(dǎo)致臨床癥狀加重;另一方面,可以降低垂體腺瘤卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
Wakai等[14]對(duì)560例垂體腺瘤患者和51例垂體腺瘤卒中患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)不同垂體腺瘤類型之間垂體腺瘤卒中的發(fā)生率無明顯差異。然而,Randeva等[15]與Da Motta等[16]的研究表明,無功能腺瘤的垂體腺瘤卒中發(fā)生率高于其他類型腺瘤。出現(xiàn)上述爭(zhēng)議的原因可能是垂體腺瘤卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致,病例的納入標(biāo)準(zhǔn)不同。本研究對(duì)無功能垂體腺瘤卒中的病理類型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示各類型之間卒中的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但卒中組以零細(xì)胞腺瘤(46.59%)最常見。本研究認(rèn)為,由于無功能性垂體腺瘤生長(zhǎng)緩慢,并且不具有內(nèi)分泌功能,臨床表現(xiàn)出現(xiàn)較晚,發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤往往體積已經(jīng)較大,使卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。
腫瘤體積越大,越容易向鞍上、鞍旁擴(kuò)展,增加了腫瘤全切的難度,容易導(dǎo)致腫瘤殘留,產(chǎn)生腦脊液漏等并發(fā)癥[23-24]。此外,手術(shù)必然破壞腫瘤的內(nèi)部血管結(jié)構(gòu),殘留的腫瘤生長(zhǎng)會(huì)伴隨新生血管的形成,發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[6]。本研究發(fā)現(xiàn),腫瘤復(fù)發(fā)或殘留為垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,術(shù)中在保護(hù)周圍神經(jīng)血管的前提下,應(yīng)盡量全切腫瘤,避免腫瘤殘留與復(fù)發(fā)。若不能全切,應(yīng)建議患者定期行MRI檢查及內(nèi)分泌檢查,評(píng)估是否有腫瘤復(fù)發(fā)或殘留的腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng),對(duì)于判定為腫瘤復(fù)發(fā)的患者應(yīng)盡早再次手術(shù)全切腫瘤,盡可能地預(yù)防垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生。
綜上所述,大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復(fù)發(fā)或殘留是垂體腺瘤出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故在臨床工作中,對(duì)于術(shù)前診斷為垂體腺瘤的患者,應(yīng)通過仔細(xì)地詢問病史,完善術(shù)前影像學(xué)及內(nèi)分泌檢查,早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤出血性卒中的危險(xiǎn)因素。針對(duì)不同的危險(xiǎn)因素,結(jié)合實(shí)際情況為患者制定個(gè)體化的治療方案,繼而采取一系列預(yù)防措施以降低垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
[參 考 文 獻(xiàn)]
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(收稿2021-09-18 修回2022-03-04)