張啟健 魯曉杰

【摘要】 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式，與癌癥相關(guān)，其中包括膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。靶向與鐵死亡有關(guān)的不同分子并刺激這一過程的藥物已被描述為潛在的輔助抗癌治療選擇。在膠質(zhì)母細胞瘤中，鐵死亡刺激抑制腫瘤生長，改善患者生存，并增加放療和化療的療效。本文歸納整理了目前關(guān)于膠質(zhì)母細胞瘤中鐵死亡調(diào)節(jié)作用的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)瘤；鐵死亡；鐵代謝；腦腫瘤；腫瘤；細胞死亡

【中圖分類號】 R651;R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0230-04

Abstract： Glioma is the most common primary malignant tumor in the central nervous system， and ferroptosis is a newly discovered form of cell death that has been linked to cancer， including glioblastoma（GBM）. Drugs that target different molecules associated with ferroptosis and stimulate this process have been described as a potential adjuvant anti-cancer treatment option. In GBM， ferroptosis stimulates inhibition of tumor growth， improves patient survival， and increases the efficacy of radiation and chemotherapy. This article summarizes the current research progress on the regulation of ferroptosis in glioblastoma.

Key words： glioma； ferroptosis； iron metabolism; brain tumor; tumour; cell death

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82072791）

作者單位：214002 無錫，南京醫(yī)科大學附屬無錫第二醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：魯曉杰

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其中膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）在惡性膠質(zhì)瘤中最具侵襲性，其高度侵襲性和高復發(fā)率，導致治療非常困難［1］。目前對于膠質(zhì)瘤的標準治療方法包括手術(shù)治療、放療和化療等。由于腫瘤的侵襲性，復發(fā)率極高，盡管有外科手術(shù)治療以及術(shù)后放化療等綜合治療方法，患者確診后的平均生存期仍然只有12～15個月［2］。因此，找到改善患者預后的新療法成為目前的迫切需要。鐵死亡作為一種新的細胞死亡形式，它與其他類型的細胞死亡形式（包括細胞凋亡在內(nèi)）有很大的不同。它與鐵代謝、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)代謝等多種代謝途徑密切相關(guān)［3］，其特征是與鐵代謝相關(guān)的脂質(zhì)過氧化物的異常積累。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，各種類型的癌細胞，包括GBM細胞對鐵死亡敏感，因此研究鐵死亡的機制在膠質(zhì)瘤的診斷及預后中具有重大意義，這可能會改變GBM發(fā)展和治療的過程。本文綜述了目前關(guān)于GBM中鐵死亡機制的相關(guān)研究進展。

1 鐵死亡的發(fā)生機制

鐵死亡是一種新定義的程序性細胞死亡過程，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的過度積累，由Stockwell教授等在2012年提出，該團隊發(fā)現(xiàn)了一種由小分子Erastin或RSL3誘導的新型細胞死亡方式，隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的啟動過程與半胱氨酸、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）和鐵的代謝密切相關(guān)。在形態(tài)學和發(fā)生機制上，鐵死亡不同于細胞凋亡和其他類型的調(diào)控性細胞死亡，從形態(tài)學上來看細胞發(fā)生鐵死亡時不會表現(xiàn)出典型的細胞凋亡特征，例如染色質(zhì)的凝結(jié)和凋亡小體的形成，而是呈現(xiàn)出線粒體萎縮和線粒體嵴數(shù)量減少的特征［4］。從發(fā)生機制上來看，細胞發(fā)生鐵死亡時，脂質(zhì)過氧化物的致命積累是其主要特征，這也涉及細胞中鐵死亡執(zhí)行系統(tǒng)與鐵死亡防御系統(tǒng)之間的拮抗作用；當促進鐵死亡的細胞活性顯著超過鐵死亡防御系統(tǒng)提供的抗氧化緩沖能力時，細胞就會發(fā)生鐵死亡，并且，發(fā)生鐵死亡的細胞表現(xiàn)出其獨特的氧化磷脂（phospholipid，PL）特征。這與經(jīng)歷其他形式細胞死亡的細胞不同，例如caspase、gasdermin D介導的凋亡以及混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain like protein，MLKL）介導的壞死，均是以行刑蛋白為中心調(diào)控的細胞死亡形式［5］。

目前，多種與腫瘤相關(guān)的信號通路已被證實參與控制腫瘤細胞中的鐵死亡過程。一方面鐵死亡對幾種腫瘤抑制因子例如P53和BRCA1相關(guān)蛋白1 （BAP1）的活性有影響，而腫瘤基因介導或腫瘤基因信號介導的鐵死亡規(guī)避，有助于腫瘤的起始、進展、轉(zhuǎn)移和耐藥，這導致鐵死亡成為癌癥發(fā)展的天然屏障［6］。另一方面，腫瘤細胞有著獨特的新陳代謝、ROS的高負荷和特定的突變，這些特點使其中一部分腫瘤細胞在本質(zhì)上更容易受到鐵死亡的影響，從而暴露出可以進行靶向性治療的弱點［7］。除此之外，鐵死亡防御系統(tǒng)的代謝和氧化應激是部分腫瘤細胞賴以生存的條件。因此，破壞這些防御系統(tǒng)對這些腫瘤細胞來說是致命的，而對正常細胞則是無害的。最近的研究表明，在某些情況下，鐵死亡對于癌癥而言是一種靶向易感性疾病。鐵死亡也被認為是由于多種癌癥治療方法，包括放射治療（radiation therapy，RT）、免疫治療、化療和靶向治療而引起的一種細胞死亡反應［8］。因此，鐵死亡誘導劑（ferroptosis inducers，F(xiàn)INs）在癌癥治療過程中有著極高的應用價值［9-10］。

2 鐵死亡在膠質(zhì)瘤中的調(diào)節(jié)作用

膠質(zhì)瘤作為腦部最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，目前的治療方法主要包括手術(shù)治療、化療、放療、免疫治療和納米治療。盡管存在多種治療方法，但膠質(zhì)瘤的預后并沒有明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮著重要作用，它顯著影響膠質(zhì)瘤的預后。鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物積累為特征的調(diào)節(jié)細胞死亡的新形式，主要是氧化還原失衡引起的，涉及細胞內(nèi)多種生物過程，如鐵代謝、脂質(zhì)代謝、抗氧化劑合成等。主要誘因是鐵代謝、脂質(zhì)過氧化和抗氧化系統(tǒng)三者之間的不平衡［11-13］。

首先細胞內(nèi)存在一個復雜的鐵代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，游離鐵的豐富度通過ROS的積累和含鐵酶的激活促進脂質(zhì)過氧化［14］。同時細胞中存在著對抗鐵死亡的抗氧化系統(tǒng)，這個系統(tǒng)主要由半胱氨酸（cysteine，Cys）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）組成［15］。接著便是細胞內(nèi)的鐵代謝過程，鐵在細胞內(nèi)有著嚴格的控制程序，其中大部分鐵與血紅素連接，儲存在鐵蛋白（一種鐵儲存蛋白）中，或以Fe-S團簇的形式存在。然而，細胞中存在少量的不穩(wěn)定鐵，它傾向于催化ROS的形成，同時鐵通過Fenton反應介導脂質(zhì)的非酶促過氧化［16］，并且細胞在含鐵酶如ALOXs，NOXs和CYP的參與下，進行鐵依賴性的酶促過氧化過程［17-18］。

細胞外的鐵經(jīng)歷一系列轉(zhuǎn)運過程進入細胞內(nèi)，首先鐵與細胞外轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，而轉(zhuǎn)鐵蛋白在鐵死亡過程中有著重要作用，當鐵通過受體介導的內(nèi)吞作用被運送到酸性核內(nèi)體時，鐵從轉(zhuǎn)鐵蛋白中釋放出來［17］。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）結(jié)合將鐵運輸?shù)郊毎麅?nèi)，其中TfR RNAi顯著抑制細胞死亡。內(nèi)體鐵可通過DMT1、ZIP8、ZIP13和ZIP14傳遞到細胞質(zhì)中［19］。然后PCBP1將胞質(zhì)中的鐵傳遞給鐵蛋白、非血紅素鐵酶和其他一些蛋白質(zhì)［19］。同時細胞內(nèi)的PCBP2是一種dmt1結(jié)合蛋白，可將亞鐵轉(zhuǎn)運到適當?shù)募毎麅?nèi)位點或溶質(zhì)載體家族40成員1（SLC40A1）。另外細胞中存在著一種由核受體輔激活劑4（nuclear-receptor coactivator 4，NCOA4）介導的鐵蛋白吞噬的選擇性自噬形式，它能夠促進鐵蛋白降解，從而釋放Fe2+。綜上所述，轉(zhuǎn)鐵蛋白和受體通過增加細胞內(nèi)鐵含量促進鐵死亡，而SLC40A1介導的鐵輸出抑制鐵死亡［20］。

在人腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵是許多代謝過程的必要輔助因子，包括神經(jīng)元中的DNA合成、氧化磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生以及氧的運輸。然而，大腦作為人體最重要的器官之一，它隱藏在血腦屏障（blood brain barrier，BBB）后面，BBB通透性極低，這就限制了大腦與許多物質(zhì)（如鐵）的接觸。而鐵的轉(zhuǎn)運依賴于血腦屏障中血管內(nèi)皮細胞TfR的表達，轉(zhuǎn)鐵蛋白與內(nèi)皮細胞管膜上表達的TfR相結(jié)合，導致轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復合體被內(nèi)化，然后運輸?shù)絻?nèi)皮的內(nèi)膜側(cè)。在那里，它將暴露在所處的微環(huán)境中，從而導致了鐵的釋放。而大部分通過鐵氧化后穿過血腦屏障的鐵會與由少突膠質(zhì)細胞合成的轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，僅剩下少量鐵與大腦直接接觸。

與正常細胞相比，膠質(zhì)瘤細胞更依賴鐵。在膠質(zhì)瘤中，重新規(guī)劃鐵代謝被認為是腫瘤發(fā)生、進展和腫瘤微環(huán)境的主要因素［21-23］。TfR1通過調(diào)節(jié)向細胞內(nèi)輸送鐵的量來滿足代謝需求，從而控制膠質(zhì)瘤細胞對鐵的吸收速率，同時TfR2已被證實在GBM中頻繁且高表達。研究發(fā)現(xiàn)，一些帶有TfR單克隆抗體的GBM組織樣本的免疫組化顯示出較高的陽性率。TfR2在正常組織中的表達受到限制，但在不同起源的癌癥譜系中可以觀察到TfR2的頻繁表達。這表明腫瘤細胞表達TfR2，同時增加TfR1的表達，這可能是腫瘤細胞獲得最佳鐵輸入的一種策略。同時轉(zhuǎn)鐵蛋白和受體的改變可以影響細胞鐵含量，并可能導致鐵死亡的發(fā)生。鐵蛋白作為細胞中的鐵存儲蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin heavy-chain 1，F(xiàn)TH1）和鐵蛋白輕鏈（ferritin light-chain，F(xiàn)TL）兩部分組成。近期的研究結(jié)果有力地支持了神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤合成并分泌鐵蛋白的假說［24］。膠質(zhì)母細胞瘤干細胞對鐵的需求量增加，所以高水平的細胞質(zhì)鐵蛋白可能通過增強鐵螯合來保護細胞免受鐵死亡。這就說明調(diào)節(jié)鐵死亡與鐵代謝從而控制膠質(zhì)瘤的發(fā)生、進展，在膠質(zhì)瘤的治療中具有重大意義。

3 鐵死亡在膠質(zhì)瘤治療中的應用

膠質(zhì)瘤作為一種惡性腫瘤，化療、放療以及靶向治療是其治療的重要方法。其中在化療方面替莫唑胺（temozolomide，TMZ）仍然是主流，然而膠質(zhì)瘤細胞的耐藥性成了目前的一個主要挑戰(zhàn)。越來越多的研究表明，這種耐藥可能與鐵死亡有關(guān)，許多藥物的療效也可能與誘導鐵死亡有關(guān)。一些作為鐵螯合劑抑制鐵死亡的藥物，已被證實與TMZ耐藥逆轉(zhuǎn)有關(guān)。去鐵酮（也稱為奧貝安可）是一種口服活性，具有腦通透性的藥物。TMZ和去鐵酮聯(lián)合治療顯著降低膠質(zhì)瘤細胞的活性。另外有報道稱，聯(lián)合使用鐵死亡誘導劑Erastin和TMZ可通過多種途徑增強TMZ的敏感性；體外使用羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）及其衍生物阿那平（quinacrine，QN）可穿越血腦屏障，損害TMZ誘導的自噬，可誘導鐵死亡，從而增加TMZ的敏感性。

RT作為膠質(zhì)瘤標準治療的重要組成部分，它的原理在于利用X射線破壞腫瘤組織，直接引發(fā)多種DNA損傷，如堿基損傷、單鏈斷裂、雙鏈斷裂，從而誘導高增殖腫瘤細胞的周期阻滯、衰老和多種形式的死亡，并具有一定的治療作用。然而，由于膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性，放療的效果并不理想［25］。研究表明，鐵死亡誘導性藥物索拉非尼聯(lián)合放療在殺傷膠質(zhì)瘤細胞方面發(fā)揮協(xié)同作用［26］。另外，鐵死亡誘導劑2-硝基咪唑、doranidazole和misonidazole可介導膠質(zhì)瘤干細胞氧化應激代謝改變，如doranidazole使金屬還原酶steap3和NADH水平升高，可作為敏化劑抵消膠質(zhì)瘤細胞對放療的耐藥性，產(chǎn)生細胞毒性，限制膠質(zhì)瘤生長，顯著延長生存期。所以通過鐵死亡途徑使膠質(zhì)瘤細胞對輻射敏感是一種有希望改善放療效果的新方法［27］。

另外，許多藥物通過影響膠質(zhì)瘤細胞的鐵死亡過程來治療膠質(zhì)瘤。例如已被證明具有抗癌活性的雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA），它通過產(chǎn)生ROS和抑制GPX4軸啟動增強鐵死亡［28］。柏樹中廣泛存在的一種多酚穗花雙黃酮（amentoflavone，AF），具有抗炎和抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，AF可通過自噬依賴的方式觸發(fā)膠質(zhì)瘤鐵死亡，發(fā)揮抗腫瘤作用［29］。膠質(zhì)瘤細胞經(jīng)過姜黃素類似物ALZ003處理后，可觀察到ROS和脂質(zhì)過氧化物的積累。研究表明，ALZ003可以通過作用于GPX4軸來抑制抗TMZ膠質(zhì)瘤的生長，而對正常星形膠質(zhì)細胞沒有細胞毒性作用［30］。并且由于鐵死亡與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，許多膠質(zhì)瘤治療藥物可以通過脂質(zhì)過氧化介導細胞鐵死亡發(fā)揮治療作用。例如馬錢子堿，一種從馬錢子堿種子中提取的吲哚類生物堿，促進脂質(zhì)過氧化，導致膠質(zhì)瘤細胞的鐵死亡，最終抑制膠質(zhì)瘤細胞在體內(nèi)外的生長［31］。非甾體抗炎藥（Non steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）布洛芬誘導膠質(zhì)瘤細胞的鐵死亡，其作用與細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化的異常增加相結(jié)合［32］。因此誘導鐵死亡對于膠質(zhì)瘤治療具有重大意義。

4 展 望

本綜述討論了與膠質(zhì)瘤中鐵死亡相關(guān)的機制和鐵代謝特征，并提供了在不同治療模式下應用鐵死亡的觀點。然而，鐵死亡作為一種新的細胞死亡形式，在膠質(zhì)瘤中尚未得到廣泛的研究。膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性腦腫瘤，目前標準的治療方法略有提高患者的生存期，但是所有的治療方法都表現(xiàn)出一定的局限性和耐藥性，而鐵死亡作為一種新定義的細胞死亡形式，在膠質(zhì)瘤的發(fā)展過程中影響膠質(zhì)瘤細胞增殖、侵襲、腫瘤壞死、血管生成，并參與膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建。因此，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中誘導鐵死亡有可能成為標準治療之外的一種新選擇。已有的臨床報道和藥物研究表明，鐵死亡誘導劑聯(lián)合放療或TMZ化療可改善膠質(zhì)瘤的治療耐藥性，許多基于鐵死亡的藥物可在膠質(zhì)瘤治療中發(fā)揮積極作用，靶向鐵死亡有助于膠質(zhì)瘤治療效果的提高。為了將鐵死亡進一步應用于膠質(zhì)瘤的治療，需要對鐵死亡的相關(guān)機制進行更深入的研究，以確定適合治療的人群。誘導鐵死亡的藥物的毒性，藥物的給藥問題，如何有效地穿過BBB，同時避免脫靶效應，都急需解決。在未來，許多問題需要在更多的表觀遺傳分子和詳細的機制洞察中澄清，以設計出基于鐵死亡的有效癌癥治療策略。

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（收稿2022-12-04 修回2022-12-27）