管成飛 王君 史同新 徐經(jīng)琦

［摘要］ 目的 提高臨床醫(yī)師對高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染致陰莖癌的發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀和治療方法的認(rèn)識。方法 回顧性分析1例高危型HPV感染致陰莖癌患者的診療過程，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 患者，男，58歲，因陰莖贅生物就診，皮損組織HPV分型檢測示HPV-16陽性，皮損組織病理組織學(xué)檢查確診為陰莖鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)阿維A聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力治療后皮損不能完全消退，轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療，術(shù)后隨訪至今無復(fù)發(fā)。結(jié)論 對于反復(fù)發(fā)作及治療效果不佳的陰莖尖銳濕疣患者應(yīng)行HPV分型檢測，高危型HPV感染者應(yīng)密切隨訪，必要時完善病理組織學(xué)檢查，以及早發(fā)現(xiàn)癌變。

［關(guān)鍵詞］ 乳頭狀瘤病毒感染；陰莖腫瘤；危險因素；診斷；治療學(xué)

［中圖分類號］ R737.27;R512.99? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To improve the awareness of the pathogenesis， clinical symptoms， and treatment measures of penile cancer caused by high-risk human papillomavirus （HPV） infection among clinicians.? Methods A retrospective analysis was performed for the diagnosis and treatment process of one patient with penile cancer caused by high-risk HPV infection， and a literature review was performed.? Results The male patient， aged 58 years， attended the hospital due to penile vegetation， and HPV typing of skin lesions showed positive HPV-16. The patient was diagnosed with penile squamous cell carcinoma based on the histopathological examination of skin lesions， and the skin lesions were not completely removed after photodynamic therapy with acitretin and 5-aminolevulinic acid. The patient was then transferred to Department of Surgery for surgical treatment， and no recurrence was observed during follow-up till now.? Conclusion HPV typing should be performed for patients with condyloma acuminatum of the penis who experience recurrence or have poor treatment response. The patients with high-risk HPV infection should be closely followed up and histopathological examination should be performed when necessary to identify carcinogenesis as early as possible.

［KEY WORDS］ Papillomavirus infections; Penile neoplasms; Risk factors; Diagnosis; Therapeutics

陰莖癌作為一種泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率低，好發(fā)生于年齡50～70歲的中老年男性。在歐洲地區(qū)，其發(fā)病率約為1/100 000[1]，而在亞洲、非洲和南美洲的部分地區(qū)發(fā)病率明顯增高，可占男性惡性腫瘤的10%[2]。包莖、吸煙、HPV感染等是陰莖癌發(fā)生的危險因素[3]。本文回顧性分析1例高危型HPV-16感染致陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者的診斷和治療過程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，希望為該病的診療提供新的臨床思路。

1 臨床資料

患者，男，58歲。因陰莖贅生物8個月來青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科就診?；颊?個月前龜頭出現(xiàn)米粒大小灰白色贅生物，無明顯不適，自涂外用藥物（具體不詳）療效不明顯，皮損緩慢增大。近2月皮損增大迅速，且贅生物周圍及陰莖出現(xiàn)紅斑、糜爛?；颊呒韧w健，發(fā)病前曾有不潔性史。體檢一般情況良好，系統(tǒng)檢查無異常，雙側(cè)腹股溝觸及多枚腫大淋巴結(jié)，約花生米大小，質(zhì)韌、光滑，活動度好，與周圍組織無粘連，無壓痛。皮膚科檢查：龜頭見2處分別約2.0 cm×1.8 cm×1.0 cm及1.5 cm×1.4 cm×0.8 cm大小的菜花狀腫物，粉紅色，觸之易出血，龜頭及陰莖見不規(guī)則紅色糜爛面。輔助檢查：多普勒超聲檢查示雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，考慮反應(yīng)增生性。皮損組織HPV分型檢測（PCR-反向點雜交法）結(jié)果為高危型HPV-16陽性。皮損活檢病理學(xué)檢查示腫瘤由鱗狀細(xì)胞團(tuán)塊構(gòu)成，細(xì)胞排列紊亂，可見角化不良細(xì)胞及核分裂象，團(tuán)塊周邊見空泡化細(xì)胞（圖1）。診斷為陰莖鱗狀細(xì)胞癌。

治療方法：因部位特殊，患者暫不愿接受手術(shù)治療。先給予阿維A膠囊（重慶華邦制藥有限公司）20 mg/d口服1個月后，皮損略有縮小。停用阿維A，改用5-氨基酮戊酸光動力治療。光敏劑使用鹽酸氨基酮戊酸散（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），使用前配成236 g/L氨基酮戊酸溶液。光動力治療方法如下：首先將光敏劑均勻涂抹在腫瘤及周圍1 cm范圍內(nèi)，塑料薄膜封包3.5～4.0 h后給予LED-IB型光動力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司）照射，輸出波長（633±10）nm，每次照射時間30 min。治療3次后腫瘤明顯縮小，龜頭及陰莖紅斑面積縮小，但第4次治療后腫瘤縮小不明顯。經(jīng)與患者溝通，轉(zhuǎn)泌尿外科手術(shù)治療。術(shù)后病理組織學(xué)檢查示（陰莖）較高分化鱗狀細(xì)胞癌，侵達(dá)深部海綿體組織，未累及黏膜及海綿體切緣，左腹股溝淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪至今無復(fù)發(fā)。

2 討? 論

陰莖癌是一種少見的惡性腫瘤，鱗狀細(xì)胞癌是其最常見的組織病理學(xué)類型[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，大約33%～80%的陰莖癌與HPV感染有關(guān)，其中最密切相關(guān)的是高危型HPV-16和HPV-18[5]。翟建坡等[6]分析了28例陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者的HPV感染情況，結(jié)果25.9%的患者檢測出HPV感染，且感染的類型均為HPV-16。

HPV屬乳多空泡病毒科，是一組無包膜的二十面體雙鏈環(huán)狀DNA病毒?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)200多種型別。根據(jù)致病力不同分為高危型和低危型[7]。

HPV的基因組分為3個區(qū)：編碼6個早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6、E7的早期區(qū)，編碼2個晚期蛋白L1和L2的晚期區(qū)，以及非編碼調(diào)控區(qū)[8]。被高危型HPV DNA 整合感染的細(xì)胞，由于E2基因通常是整合的位點，導(dǎo)致E2基因的破壞，減弱了其對E6、E7基因的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而產(chǎn)生過量的E6及E7蛋白，E6蛋白通過與細(xì)胞內(nèi)的E6相關(guān)蛋白E6AP及腫瘤抑制蛋白P53相結(jié)合，導(dǎo)致P53蛋白在泛素-蛋白酶體系中過度降解，干擾細(xì)胞周期，最終可致感染細(xì)胞發(fā)生惡變[9]。此外，研究表明E6蛋白可使TNFR1、Fas/CD95等死亡受體的激活得到抑制，致Caspase蛋白酶發(fā)生信號通路障礙，阻礙上皮細(xì)胞凋亡[10]。高危型HPV的E7蛋白與腫瘤抑制蛋白pRb結(jié)合，導(dǎo)致其通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，激活E2F轉(zhuǎn)錄因子，既而上調(diào)一組加速細(xì)胞周期進(jìn)程基因的表達(dá)，最終擾亂細(xì)胞周期的調(diào)控，致使癌變發(fā)生[11]。高危型HPV的E6、E7蛋白還可促進(jìn)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，激活端粒酶，導(dǎo)致細(xì)胞永生化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[12]。

本例患者通過口服阿維A聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力治療后腫瘤明顯縮小，一度取得了良好的治療效果。維甲酸是維生素A的衍生物，通過激活維甲酸核受體調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、凋亡[13]。維甲酸能影響生長因子，從而使原癌基因下調(diào)并可能增加細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平。阿維A是第二代維甲酸類藥物，可調(diào)節(jié)異常生長的表皮細(xì)胞，使之正?；?，而發(fā)揮抗腫瘤作用，也可抑制腫瘤細(xì)胞血管生成并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[14]。研究表明阿維A能夠誘導(dǎo)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系SCL-1、SCL-12、SCC-13凋亡，該反應(yīng)可能是由Fas死亡受體以及線粒體途徑同時進(jìn)行調(diào)控[15-16]。

光動力療法可通過產(chǎn)生活性氧、血管閉塞、炎癥以及誘發(fā)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多種機(jī)制，實現(xiàn)對腫瘤的治療[17]。5-氨基酮戊酸光動力療法的原理為治療處外敷光敏藥物5-氨基酮戊酸后，應(yīng)用特定波長的光照射后發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，選擇性地破壞病變組織。研究發(fā)現(xiàn)，5-氨基酮戊酸光動力療法對HPV感染性疾病的治療機(jī)制包括：直接損傷HPV感染細(xì)胞的線粒體，引起細(xì)胞死亡；下調(diào)HPV E6、E7基因，阻止HPV感染的宿主細(xì)胞進(jìn)入S期，影響病毒復(fù)制[18]。5-氨基酮戊酸光動力療法可以通過誘導(dǎo)Caspase-3及Caspase-7的表達(dá)、刺激樹突細(xì)胞成熟和成纖維細(xì)胞分泌TGF-β1、增強(qiáng)CCL8的表達(dá)并募集M1型巨噬細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化等機(jī)制抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展[19-21]。然而，受限于治療深度，5-氨基酮戊酸光動力療法對于深度侵犯的癌變，治療效果不甚明顯。該例患者術(shù)后病理組織學(xué)檢查示癌細(xì)胞侵達(dá)深部海綿體組織，可能是導(dǎo)致第4次5-氨基酮戊酸治療后腫瘤縮小不明顯的原因。本研究提示5-氨基酮戊酸光動力治療對于淺表鱗狀細(xì)胞癌是一種可供選擇的治療方法。最近的研究表明，5-氨基酮戊酸光動力療法可增強(qiáng)阿維A對鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的抑制作用[22]。

據(jù)報道有15%的陰莖癌、5%的女陰癌及一些肛門癌是由原有的尖銳濕疣惡變而產(chǎn)生的[23]。此例患者發(fā)病前曾有不潔性史，HPV-16檢查陽性，結(jié)合臨床表現(xiàn)以及病理組織學(xué)結(jié)果，推測其陰莖癌很可能由尖銳濕疣發(fā)展而來。另外，目前研究表明針對HPV-16/18的疫苗可以預(yù)防約47.9%的陰莖癌的發(fā)生[24-25]，相信隨著HPV疫苗研究的深入及在全球范圍內(nèi)的普及應(yīng)用，會為陰莖癌的防治提供更加廣闊的前景。

綜上所述，本例患者提示，對于反復(fù)發(fā)作及治療效果不佳的尖銳濕疣患者應(yīng)行HPV分型檢測，高危型HPV感染者應(yīng)密切隨訪，必要時完善病理組織學(xué)檢查，以及早發(fā)現(xiàn)癌變并進(jìn)行相應(yīng)治療。

作者聲明：管成飛、王君、徐經(jīng)琦參與了研究設(shè)計；管成飛、王君、史同新參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）