康文迪 駱銀根 楊正強(qiáng) 李肖

摘要：

我國(guó)肝細(xì)胞癌（HCC）患者絕大多數(shù)來(lái)源于乙型肝炎肝硬化，而90%的肝硬化患者都會(huì)發(fā)生門(mén)靜脈高壓，HCC患者中合并門(mén)靜脈高壓占15%～30%。門(mén)靜脈高壓癥是一組以門(mén)靜脈壓力升高、門(mén)體側(cè)支循環(huán)形成為特征的臨床綜合征，是肝硬化最主要的并發(fā)癥之一。HCC與門(mén)靜脈高壓兩者之間相互影響，門(mén)靜脈高壓嚴(yán)重影響HCC患者預(yù)后。HCC系統(tǒng)治療方案的發(fā)展，為中晚期HCC患者提供了更多的治療選擇，主要包括分子靶向藥物治療、免疫治療和化療等。各種HCC系統(tǒng)治療藥物對(duì)門(mén)靜脈高壓的影響也不盡相同，本文就HCC常用系統(tǒng)治療藥物對(duì)于門(mén)靜脈高壓的影響予以綜述。

關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 門(mén)靜脈高壓； 治療學(xué)

基金項(xiàng)目：科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020YFC0122303）

Effect of systemic therapeutic drugs for hepatocellular carcinoma on portal hypertension

KANG Wendi， LUO Yingen， YANG Zhengqiang， LI Xiao. （National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Department of Interventional Therapy， Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China）

Corresponding author：YANG Zhengqiang， ntdoctoryang@hotmail.com （ORCID：0000-0001-9103-3534）; LI Xiao， simonlixiao@gmail.com （ORCID： 0000-0001-9420-9558）

Abstract：

The vast majority of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） in China originate from hepatitis B cirrhosis， while 90% of cirrhotic patients may develop portal hypertension， and the HCC patients with portal hypertension account for 15%-30%. Portal hypertension is a group of clinical syndromes characterized by elevated portal venous pressure and formation of portal-systemic collateral circulation， and it is one of the most important complications of liver cirrhosis. HCC and portal hypertension affect each other， and portal hypertension seriously affects the prognosis of HCC patients. The development of systemic treatment regimens for HCC provides more treatment options for patients with advanced HCC， including molecular-targeted drug therapy， immunotherapy， and chemotherapy. Different systemic therapeutic drugs for HCC have different impacts on portal hypertension， and this article reviews the effect of commonly used systemic therapeutic drugs for HCC on portal hypertension.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular; Portal Hypertension; Therapeutics

Research funding：

National key R&D Program of China （2020YFC0122303）

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因［1］。我國(guó)HCC患者80%以上由于HBV相關(guān)肝硬化所致［2］。而肝硬化是HCC合并門(mén)靜脈高壓的主要病因之一，90%左右的肝硬化患者都會(huì)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓［3］。HCC與門(mén)靜脈高壓兩者相互影響：門(mén)靜脈高壓會(huì)增加HCC的發(fā)病率，同時(shí)由于HCC壓迫門(mén)靜脈主干及其分支或者侵犯門(mén)靜脈形成癌栓，會(huì)進(jìn)一步加重門(mén)靜脈高壓［4］。

HCC免疫治療的突破性發(fā)展已經(jīng)重塑了癌癥系統(tǒng)治療，使得系統(tǒng)治療藥物選擇進(jìn)一步增加，HCC系統(tǒng)治療藥物主要包括分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療藥物［5］。門(mén)靜脈高壓嚴(yán)重影響HCC患者預(yù)后。因此，在臨床診療過(guò)程中，對(duì)于HCC合并肝硬化及門(mén)靜脈高壓的患者，需要密切關(guān)注和監(jiān)測(cè)患者門(mén)靜脈壓力的變化以及選擇合適的系統(tǒng)治療藥物。本文就HCC常用系統(tǒng)治療藥物對(duì)于門(mén)靜脈高壓的影響予以綜述。

1 分子靶向藥物

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。索拉非尼和侖伐替尼作為一線治療，瑞戈非尼和卡博替尼作為二線治療［6-9］。所有這些TKI都針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR），并可能影響門(mén)靜脈高壓的病理生理學(xué)。

1.1 索拉非尼 在臨床前動(dòng)物模型和臨床研究中均已經(jīng)證實(shí)索拉非尼對(duì)門(mén)靜脈高壓患者有益。索拉非尼降低門(mén)靜脈壓力的主要機(jī)制為：減少新生血管生成，抑制肝星狀細(xì)胞活化和增殖，改善血流動(dòng)力學(xué)［10-11］。

臨床前動(dòng)物模型研究表明，索拉非尼可以改善肝內(nèi)血管阻力，降低門(mén)靜脈高壓，減少肝內(nèi)纖維化、炎癥和血管生成。Thabut等［12］研究表明索拉非尼抑制了伴隨慢性肝病的基質(zhì)重構(gòu)和血管重構(gòu)，主要涉及的細(xì)胞和分子機(jī)制是索拉非尼顯著減少了細(xì)胞間的連接復(fù)合體，同時(shí)下調(diào)了肝星狀細(xì)胞釋放的血管生成素-1和纖維連接蛋白，表明這一途徑是與慢性肝病相關(guān)的基質(zhì)和血管變化的基礎(chǔ)。Reiberger等［13］研究表明，與安慰劑相比，索拉非尼能夠顯著降低接受部分門(mén)靜脈結(jié)扎術(shù)大鼠的門(mén)靜脈壓力。在索拉非尼治療后，細(xì)胞分子水平的改變主要是門(mén)靜脈高壓大鼠的CD31、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor， PDGF）、TNF-α和內(nèi)皮一氧化氮合成酶蛋白表達(dá)增加明顯減少。索拉非尼還降低了TNF-α、VEGFR-1、VEGFR-2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、環(huán)氧化酶-1的mRNA水平，以及參與細(xì)胞增殖、纖維生成、組織重塑、炎癥和血管生成途徑的各種基因表達(dá)。同時(shí)索拉非尼的其他抗增殖、抗炎和抗血管生成作用也被確認(rèn)。在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，索拉非尼亦可以顯著降低肝內(nèi)門(mén)靜脈壓力。Mejias等［14］通過(guò)部分門(mén)靜脈結(jié)扎誘導(dǎo)肝前門(mén)靜脈高壓的大鼠模型，以及膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝內(nèi)門(mén)靜脈高壓和繼發(fā)性膽汁性肝硬化的大鼠模型，研究表明索拉非尼有效地抑制了VEGF、PDGF和Raf信號(hào)通路，并通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)臟新生血管減少約80%、高動(dòng)力內(nèi)臟和體循環(huán)顯著減弱以及門(mén)體側(cè)支循環(huán)顯著減少18%而產(chǎn)生多種保護(hù)作用。在肝硬化大鼠模型中，索拉非尼治療使得門(mén)靜脈壓力降低25%，并顯著改善肝損傷和肝內(nèi)纖維化、炎癥和血管生成。值得注意的是，在內(nèi)臟器官中也觀察到索拉非尼對(duì)組織損傷和炎癥的有益作用。Hennenberg等［15］研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性膽汁性肝硬化大鼠肝內(nèi)血管Rho激酶表達(dá)的失調(diào)受索拉非尼敏感機(jī)制的控制。索拉非尼不僅可以降低門(mén)靜脈壓力，且對(duì)體循環(huán)動(dòng)脈壓影響較小。

在臨床研究中，索拉非尼被證明是肝硬化患者門(mén)靜脈流量減少有益且可逆的療法。Coriat 等［16］研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以大幅降低門(mén)靜脈血流量，改善門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)。在索拉非尼治療前和第30天使用磁共振技術(shù)評(píng)估側(cè)支循環(huán)，5例接受索拉非尼治療的患者門(mén)靜脈流量至少下降了36%，相反在奇靜脈或腹主動(dòng)脈中沒(méi)有觀察到特定的變化，對(duì)照組9例患者亦未觀察到門(mén)靜脈血流的改變。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，Hidaka等［17］研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以顯著降低晚期HCC患者門(mén)靜脈血流的充血指數(shù)（門(mén)靜脈面積/門(mén)靜脈血流速度）。在用藥2周后門(mén)靜脈面積明顯下降，而門(mén)靜脈流速?zèng)]有明顯變化，因此，反映門(mén)靜脈系統(tǒng)病理生理血流動(dòng)力學(xué)的充血指數(shù)明顯下降。Pinter等［18］研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療使36%伴有門(mén)靜脈高壓的HCC患者門(mén)靜脈壓力明顯下降。在4例肝靜脈壓力梯度應(yīng)答患者中，觀察到VEGF、PDGF、TNF-α、RhoA激酶和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子的mRNA均下調(diào)。

同時(shí)，Damico 等［19］研究表明普萘洛爾聯(lián)合索拉非尼比使用任何一種單一藥物都能顯著降低門(mén)靜脈高壓，并顯著降低門(mén)靜脈系統(tǒng)分流，減少內(nèi)臟和肝臟新生血管形成，以及肝纖維化的程度，這表明該藥物組合是治療門(mén)靜脈高壓的潛在策略。

1.2 侖伐替尼 在晚期HCC的治療中，侖伐替尼的療效非劣于索拉非尼［8］。侖伐替尼的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)似乎與索拉非尼不同，因?yàn)閬龇ヌ婺釋?duì)VEGF受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor， FGF）受體的療效與索拉非尼不同。侖伐替尼加重門(mén)靜脈高壓的可能機(jī)制是：與侖伐替尼對(duì)VEGF受體作用有關(guān)，而且FGF受體也與索拉非尼不同［20-21］。FGF19和FGF21可促進(jìn)肝再生和維持肝糖脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、改善肝損傷。侖伐替尼通過(guò)靶向FGF受體，可能會(huì)影響潛在的肝臟疾病并促進(jìn)門(mén)靜脈高壓［22］。然而，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

血氨升高是門(mén)靜脈高壓的一種表現(xiàn)，一項(xiàng)回顧性臨床研究［21］顯示侖伐替尼治療后2周內(nèi)血氨水平相較基線水平顯著升高。Hidaka等［23］在一項(xiàng)前瞻性的臨床研究中發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可能是一種加重門(mén)靜脈高壓的藥物。研究表明，28例晚期HCC患者在侖伐替尼治療2周后門(mén)靜脈流速顯著降低，而門(mén)靜脈面積沒(méi)有變化。因此，反映門(mén)靜脈系統(tǒng)病理生理血流動(dòng)力學(xué)的充血指數(shù)顯著升高，從而可能會(huì)加重門(mén)靜脈高壓?？紤]到這是一項(xiàng)短期研究，有必要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)門(mén)靜脈高壓的臨床療效。

1.3 瑞戈非尼 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Uschner等［24］通過(guò)大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期持續(xù)給藥和靜脈快速注射瑞戈非尼均可顯著降低門(mén)靜脈壓力，而不影響纖維化進(jìn)展或消退，這很可能是由于血管生成減弱所致。雖然在長(zhǎng)期治療的肝纖維化動(dòng)物模型中，瑞戈非尼治療會(huì)導(dǎo)致肝毒性。但在部分門(mén)靜脈結(jié)扎的大鼠中，沒(méi)有觀察到瑞格非尼的肝毒性，表明瑞戈非尼可能特別適合于肝功能正常的門(mén)靜脈高壓患者的治療?？偟膩?lái)說(shuō)，瑞戈非尼降低門(mén)靜脈壓力的主要機(jī)制：減少新生血管生成，不影響肝纖維化進(jìn)展/消退，改善門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)，降低肝細(xì)胞毒性。

截至目前，卡博替尼、阿帕替尼等其他分子靶向藥物暫無(wú)對(duì)門(mén)靜脈壓力影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療

VEGF是一種缺氧誘導(dǎo)的血管生成因子，在血管增殖、傷口愈合和腫瘤生長(zhǎng)中起著關(guān)鍵作用［25］。門(mén)體側(cè)支循環(huán)和高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)（內(nèi)臟器官血流量增加）可能部分歸因于VEGF驅(qū)動(dòng)的血管生成，VEGF在門(mén)靜脈高壓病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用?？寡苌芍委熆梢酝ㄟ^(guò)限制肝硬化中的肝纖維化和炎癥，預(yù)防門(mén)靜脈高壓和潛在的HCC等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［26］。貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF的抗體。同時(shí)，免疫治療的應(yīng)用已經(jīng)重塑了癌癥治療，進(jìn)一步豐富了HCC系統(tǒng)治療。靶免聯(lián)合治療成為HCC系統(tǒng)治療的重要組成部分，其中阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已作為晚期HCC的一線治療。

在臨床研究中，Larrey等［27］研究探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)門(mén)靜脈高壓的影響。研究采用肝靜脈壓力梯度監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈高壓，43例接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者在6個(gè)月時(shí)沒(méi)有觀察到肝靜脈壓力梯度的顯著變化。但與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的急性靜脈曲張破裂出血（acute variceal bleeding， AVB）發(fā)病率更高，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療與更高的AVB風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在隨訪期間，AVB病史與AVB相關(guān)，這對(duì)貝伐珠單抗在這種情況下的使用提出了質(zhì)疑。

與此同時(shí)，一些病例報(bào)告也報(bào)道了靶免聯(lián)合治療可能加重門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生。Campion等［28］研究表明門(mén)靜脈高壓的加重可能與HCC的進(jìn)展有關(guān)，但也與阿替利珠單抗-貝伐珠單抗聯(lián)合用藥的潛在影響有關(guān)。阿替利珠單抗治療后纖維化進(jìn)展迅速，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可能會(huì)影響門(mén)靜脈高壓的水平，并增加AVB的風(fēng)險(xiǎn)。另外，也有研究［29］報(bào)道了2例阿替利珠單抗-貝伐珠單抗聯(lián)合治療HCC后食管靜脈曲張快速進(jìn)展的病例。Suzuki等［30］報(bào)道了5例接受阿替利珠單抗-貝伐珠單抗聯(lián)合治療的HCC患者出現(xiàn)胃腸道出血，被迫停止治療；同時(shí)還觀察到2例靜脈曲張加重的病例?？傊?，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可能會(huì)加重胃腸道出血，治療開(kāi)始前及治療期間需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪，以防止靜脈曲張的惡化及出血風(fēng)險(xiǎn)。

其他免疫治療藥物暫無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)。從病理生理學(xué)的角度來(lái)看，門(mén)靜脈高壓和HCC通過(guò)血管生成過(guò)程和慢性炎癥以及患者的臨床管理而相互聯(lián)系并且相互影響。更好地了解二者之間的相互作用對(duì)于改善這些患者的預(yù)后非常重要，尤其是在阿替利珠單抗和貝伐珠單抗作為晚期HCC一線治療藥物的時(shí)代。貝伐珠單抗可能導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力升高或者消化道出血的不利影響因素。因此對(duì)于門(mén)靜脈高壓、肝功能差以及具有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者，一線治療不推薦使用貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑這一方案。

3 化療

隨著EACH研究，一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果公布，含奧沙利鉑的FOLFOX 4方案可以作為晚期肝癌的一線治療方案［31-32］，并于2013年3月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)。2015年起，該方案也被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝癌臨床實(shí)踐指南連續(xù)收錄與推薦［33］。但是，由于其客觀緩解率低，靜脈給藥在臨床上并不常用。隨著FOLFOX化療方案，經(jīng)肝動(dòng)脈持續(xù)灌注給藥的Ⅲ期臨床研究結(jié)果發(fā)布［34］，奧沙利鉑再次成為中晚期HCC治療中的常用化療藥物。HCC的常用化療藥物還包括阿霉素、5-氟尿嘧啶和順鉑等。

奧沙利鉑是腫瘤內(nèi)科常用的化療藥物，基于奧沙利鉑的化療方案也可能誘導(dǎo)門(mén)靜脈高壓升高。奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝竇損傷被認(rèn)為是導(dǎo)致非肝硬化門(mén)靜脈高壓發(fā)展的最可能因素［35］。在一項(xiàng)納入63例可接受根治性切除、合并門(mén)靜脈高壓的結(jié)直腸癌患者的前瞻性隊(duì)列研究［36］中，20例患者接受基于奧沙利鉑的化療方案后，食管靜脈曲張、上消化道出血和腹水新發(fā)比例均較高。同時(shí)，一些病例報(bào)告［37-39］也報(bào)道了奧沙利鉑引起的相關(guān)門(mén)靜脈高壓癥。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到奧沙利鉑具有誘導(dǎo)門(mén)靜脈高壓的可能性。Huang等［40］在一項(xiàng)回顧性、多中心、病例對(duì)照研究中將結(jié)直腸癌手術(shù)后接受奧沙利鉑化療并出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓和胃食管靜脈曲張的患者與連續(xù)接受內(nèi)鏡下靜脈曲張出血治療的乙型肝炎相關(guān)肝硬化門(mén)靜脈高壓患者進(jìn)行比較，結(jié)果表明奧沙利鉑組的1年再出血率顯著高于乙型肝炎肝硬化組。奧沙利鉑相關(guān)的門(mén)靜脈高壓以大量腹水、脾大、胃底靜脈曲張、伴動(dòng)靜脈門(mén)靜脈瘺和相對(duì)正常的肝功能為特征。與乙型肝炎相關(guān)門(mén)靜脈高壓的內(nèi)鏡治療相比，這些患者預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅膬?nèi)鏡治療并不令人滿意。截止目前，其他化療藥物對(duì)門(mén)靜脈壓力影響，暫無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)。

4 總結(jié)

HCC系統(tǒng)治療藥物對(duì)門(mén)靜脈壓力的影響，雖然有一些基礎(chǔ)及臨床研究，但是在真實(shí)世界里，臨床醫(yī)生對(duì)此仍然缺乏認(rèn)識(shí)和足夠的重視。綜上所述，不同的系統(tǒng)藥物對(duì)門(mén)靜脈壓力的影響不盡相同。索拉非尼、瑞戈非尼可以降低門(mén)靜脈壓力；侖伐替尼、貝伐珠單抗、奧沙利鉑可增加門(mén)靜脈壓力，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑只有阿替利珠單抗和貝伐珠單抗組合方案中，對(duì)門(mén)靜脈壓力升高受到重視。還有更多的HCC系統(tǒng)藥物治療、靶向和免疫治療方案，對(duì)門(mén)靜脈壓力的影響如何，截至目前沒(méi)有相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究。一方面，系統(tǒng)藥物對(duì)門(mén)靜脈高壓的影響，尚未構(gòu)成重大的臨床問(wèn)題，臨床醫(yī)生缺乏關(guān)注；另一方面，門(mén)靜脈壓力升高在肝硬化背景下是復(fù)雜的問(wèn)題，其相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究存在技術(shù)難度，未來(lái)需要更簡(jiǎn)化的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈壓力改變的影像或微創(chuàng)方法?？傊?，HCC系統(tǒng)治療藥物對(duì)于門(mén)靜脈壓力的影響，未來(lái)可以在前瞻性設(shè)計(jì)的臨床研究中，加入觀察指標(biāo)，獲得更為明確的臨床數(shù)據(jù)，為合并門(mén)靜脈高壓的HCC系統(tǒng)治療，提供更完備的治療策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：康文迪負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)檢索，撰寫(xiě)論文；駱銀根參與修改論文；楊正強(qiáng)、李肖負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：

2023-05-10；錄用日期：2023-06-11

本文編輯：王瑩