中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)

摘要：為了規(guī)范肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的診斷、治療和管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家，結(jié)合近年來國內(nèi)外肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血相關(guān)臨床研究的最新進(jìn)展，遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，修定了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》，對(duì)肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的診斷、治療和管理提出了推薦意見，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)于肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的臨床救治水平。

關(guān)鍵詞：肝硬化；? 高血壓， 門靜脈；? 食管和胃靜曲張；? 診療準(zhǔn)則

Guidelines on the management of? esophagogastric variceal bleeding? in cirrhotic portal hypertension

Chinese Society of Hepatology，? Chinese Society of Gastroenterology， and Chinese Society of Digestive Endoscopology of Chinese Medical Association

Corresponding authors：XU Xiaoyuan， xiaoyuanxu6@163.com; TANG Chengwei， shcqcdmed@163.com; LINGHU Enqiang， linghuenqiang@vip.sina.com

Abstract：

In order to standardize the diagnosis， treatment and management of esophagogastric variceal bleeding （EVB） in cirrhotic portal hypertension， the Chinese Society of Hepatology， Chinese? Society of Gastroenterology， and Chinese Society of Digestive Endoscopology of? Chinese Medical Association organized relevant experts， reviewed domestic and international latest progress in clinical research on EVB in cirrhotic portal hypertension， and followed the evidence of evidence-based medicine to update the Guidelines on the Management of EVB in Cirrhotic Portal Hypertension. The guideline provides recommendations for the diagnosis， treatment and management of EVB in cirrhotic portal hypertension and aims to improve the level of clinical treatment of EVB in cirrhotic portal hypertension.

Key words：

Liver Cirrhosis; Hypertension， Portal; Esophageal and Gastric Varices; Practice Guideline

本文首次發(fā)表于中華肝臟病雜志， 2022，?? 30（10）： 1029-1043. DOI： 10.3760/cmaj.cn501113-20220824-00436.

1 概述

門靜脈高壓癥是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其最常見病因?yàn)楦鞣N原因所致的肝硬化。門靜脈高壓癥基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹水、食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）及其破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）和肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）等，其中EVB病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一。

為規(guī)范肝硬化門靜脈高壓EVB的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)于2008年、2016年先后組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)》《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》等［1-2］。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)展，對(duì)肝硬化上消化道出血的臨床診治等方面有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，近年來，歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）、美國肝病學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD） 等先后制訂、更新了多部相關(guān)指南和共識(shí)，發(fā)布了Baveno Ⅶ等［3-7］，對(duì)肝硬化上消化道出血的防治給出了推薦意見。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)組織相關(guān)專家修訂了本指南，旨在針對(duì)肝硬化的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。在指南制定中盡可能地按照循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，成立了指導(dǎo)委員會(huì)、秘書組、專家組（包括通信專家）等，包含肝病、消化、內(nèi)鏡、感染、外科、介入、腫瘤、中醫(yī)、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專家。

本指南編制的主要目的是幫助二級(jí)以上醫(yī)院從事肝病、消化或感染等專業(yè)的臨床醫(yī)生在臨床診治決策中做參考。但指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不可能包括或解決肝硬化上消化道出血診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)遵循本指南的原則，充分了解病情，認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制訂全面合理的個(gè)體化診療方案。

指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照 GRADE系統(tǒng)（推薦分級(jí)的評(píng)估，制定與評(píng)價(jià)）進(jìn)行分級(jí)（表1）。

2 GOV的自然史、發(fā)病機(jī)制和GOV的分級(jí)

2.1 肝硬化

2.1.1 肝硬化分期 國內(nèi)按臨床表現(xiàn)將肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和/或肝硬化逆轉(zhuǎn)［8］。? 肝硬化起病常隱匿，早期可無特異性癥狀、體征。根據(jù)是否出現(xiàn)腹水、EVB、HE等并發(fā)癥，國外指南也

有將肝硬化分為6期，代償期（1、2期）、失代償期（3、4、5期）和晚期失代償（6期），5期和6期年病死率高達(dá)88%，臨床特征見表2。

2.1.2 肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)檢查方法 肝硬度測定與肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）具有一定相關(guān)性，可用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷［9］。HVPG＞10 mmHg被認(rèn)為是有臨

床意義的門靜脈高壓（clinically-significant portal hypertension，CSPH）。CSPH可以通過無創(chuàng)檢測方法進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于多數(shù)病因?qū)е碌母斡不颊?，?dāng)肝臟硬度測定（liver stiffness measurement，LSM）＞25 kPa或LSM 20～25 kPa 伴血小板＜正常低限，應(yīng)考慮CSPH；當(dāng)LSM＜15 kPa，血小板＞正常低限，基本可排除CSPH［10］。瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）是無創(chuàng)診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡便的方法。病因不同的肝纖維化、肝硬化，其LSM的臨界值（cut off值）也不同（表3）［11］。

多層螺旋增強(qiáng)CT也是一種廣泛應(yīng)用的無創(chuàng)檢查方法，由于無需應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑、患者耐受性好、同時(shí)可檢出肝癌等病變、并且可對(duì)掃描的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行三維后處理，顯示的門靜脈屬支狀況可以指導(dǎo)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門

體分流術(shù)（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）指征決策及手術(shù)操作，具有更高的費(fèi)用效能［12］。

多層螺旋增強(qiáng)CT能區(qū)別黏膜下GOV與食管周圍GOV，也與內(nèi)鏡分級(jí)關(guān)系密切?；顒?dòng)性EVB患者，CT造影劑可抵達(dá)食管內(nèi)壁；而非活動(dòng)EVB，多在門靜脈及其他并行循環(huán)通路中出現(xiàn)造影劑增強(qiáng)［13］。

2.1.3 胃鏡檢查 胃鏡檢查是診斷GOV和EVB的金標(biāo)準(zhǔn)。作為一種侵入性的檢查措施，目前仍是確定GOV及評(píng)估EVB風(fēng)險(xiǎn)的主要方法［14］。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）可對(duì)食管、胃黏膜血流的變化提供更多信息，尤其對(duì)早期胃底靜脈曲張與胃底黏膜下其他病變的鑒別診斷具有重要價(jià)值［15］。

2.2 發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素評(píng)估 任何原因引起的肝硬化均有可能引起門靜脈高壓，門靜脈壓力系肝內(nèi)血流阻力與血流量的乘積。肝硬化時(shí)，在肝纖維化區(qū)域內(nèi)有大量血管新生及肝血竇血管化，肝內(nèi)血流量及阻力因此增加。門靜脈高壓也促進(jìn)肝靜脈屬支血管新生，形成門-體側(cè)支循環(huán)。門-體側(cè)支循環(huán)形成后，內(nèi)臟小血管舒張，血流量增加，肝內(nèi)阻力未降低。因此，這些自發(fā)性門體分流并不能有效減壓，門靜脈高壓持續(xù)存在［16］。

代償期肝硬化患者首先應(yīng)確定是否存在GOV，GOV患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)和病死率均顯著高于無GOV者。 GOV可見于約50%的肝硬化患者，與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，約40%的Child-Pugh A級(jí)和85%的C級(jí)患者發(fā)生GOV。胃靜脈曲張發(fā)生率約為20%，2年出血發(fā)生率約25%［17］。EVB的年發(fā)生率為5%～15%，6周的病死率可達(dá)20%。

GOV的出血危險(xiǎn)因素包括：GOV程度、紅色征及Child-Pugh分級(jí)。GOV程度與曲張靜脈直徑呈線性正相關(guān)，肝病病程是靜脈曲張進(jìn)展的主要決定因素［18］。輕度靜脈曲張即曲張靜脈直徑＜5 mm，暫不需要預(yù)防性治療［19］，但應(yīng)行多層螺旋增強(qiáng)CT，三維重建門靜脈屬支，了解門靜脈高壓導(dǎo)致門靜脈屬支變化的全貌。肝硬化確診后，應(yīng)定期復(fù)查上腹部多層螺旋增強(qiáng)CT及胃鏡，復(fù)查頻度取決于患者的肝硬化程度和GOV程度。

HVPG是門靜脈高壓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效方法。HVPG＞5 mmHg（正常3～5 mmHg）可診斷門靜脈高壓，HVPG＞10 mmHg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償?shù)念A(yù)測因子，HVPG＞20 mmHg提示預(yù)后不良［19］。一般認(rèn)為，HVPG＜12 mmHg時(shí)EVB風(fēng)險(xiǎn)低。HVPG≤12 mmHg或較基線值下降≥10%者（定義為“HVPG應(yīng)答者”）不僅EVB復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，腹水、HE和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均降低。但HVPG的檢測為侵入性操作，當(dāng)無創(chuàng)檢測方法評(píng)估為CSPH、多層螺旋增強(qiáng)CT及胃鏡均明確肝硬化，不建議行以單純了解HVPG為目的有創(chuàng)性HVPG檢測。

其他較重要的預(yù)測因素為曲張靜脈的直徑和肝臟儲(chǔ)備功能。曲張靜脈血管壁張力及管壁內(nèi)外壓力差是決定其是否破裂的主要因素，曲張靜脈發(fā)生的部位也是重要因素。血管直徑與血管壁張力、HVPG密切相關(guān)。相同血管內(nèi)壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。EVB未預(yù)防治療的患者后期再出血率約為60%，大部分發(fā)生在首次出血后1～2年。Child-Pugh分級(jí)、白蛋白的水平以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）與臨床顯著門靜脈高壓癥大致相關(guān)，可用于代償期及失代償期肝硬化患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［20］。Child-Pugh C級(jí)；INR＞1.5；門靜脈直徑＞ 13 mm和血小板明顯減少；3項(xiàng)條件可預(yù)測肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張的可能性，分別滿足0、1、2項(xiàng)或3項(xiàng)者，出現(xiàn)食管靜脈曲張的比率為＜10%， 20%～50%， 40%～60%和＞90%。肝硬化患者符合3項(xiàng)條件中的1項(xiàng)及1項(xiàng)以上可作為內(nèi)鏡篩查靜脈曲張和進(jìn)行EVB一級(jí)預(yù)防的指征。MELD積分可用于預(yù)測無靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預(yù)測靜脈曲張出血的6周病死率［21］。

2.3 GOV的分級(jí) 關(guān)于GOV內(nèi)鏡下分型與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外不盡相同，國外常使用Sarin分型。本指南推薦LDRf分型［22］作為我國GOV的分類記錄方法。LDRf分型主要參照3個(gè)因素進(jìn)行描述記錄：（1）曲張靜脈位置（location，L）；（2）曲張靜脈直徑（diameter，D）；（3）危險(xiǎn)因素（risk factor，Rf）。該分型方法便于識(shí)記和書寫，可覆蓋全消化道靜脈曲張，集記錄、分類、治療方法與治療時(shí)機(jī)為一體，針對(duì)不同部位、不同直徑、不同血管表型的靜脈曲張，采用何種治療方法，治療時(shí)機(jī)提出指導(dǎo)建議［2，23］。

LDRf分型的表示方法如下：LXx D0.3～5.0 Rf 0，1，2。

LXx：第一個(gè)X為臟器英文名稱的首字母，如食管e（esophageal），胃g（gastric），十二指腸d（duodenum），空腸j（jejunum），回腸i（ileum），直腸r（rectum）等。第二個(gè)x是曲張靜脈位于該器官的哪一段，以食管為例，上段s（superior）、中段m（middle）、下段i（inferior），分別記Les、Lem、Lei。孤立性胃靜脈曲張記Lg，其中曲張靜脈位于胃底（fundus）、胃體（body）、胃竇（antrum），分別記Lgf、Lgb、Lga。若食管靜脈曲張延伸至胃底，則記做Le，g；若曲張靜脈為多段，則使用相應(yīng)部位代號(hào)聯(lián)合表示，如食管下段與胃底均存在靜脈曲張，但未相通，記錄為Lei，Lgf。

D0.3～5.0：表示所觀察到曲張靜脈的最大直徑，按D+直徑數(shù)字方法表示。數(shù)字節(jié)點(diǎn)以內(nèi)鏡下治療方式選擇為依據(jù)：D0.3，D1.0，D1.5，D2.0，D3.0等。

Rf 0， 1， 2：表示觀察到的曲張靜脈出血的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。靜脈曲張破裂出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素主要包括，（1）紅色征（red color，RC）：紅色征陽性（RC+）指曲張靜脈表面呈紅斑，紅色條紋，血泡樣等改變，是曲張靜脈易于出血的征象；（2）HVPG：用于判斷GOV的發(fā)生及其預(yù)后；（3）糜爛：提示曲張靜脈表層黏膜受損，是近期出血的征象，需要及時(shí)行內(nèi)鏡下治療；（4）血栓頭：無論是紅色血栓頭或白色血栓頭，都是即將出血的征象，需要及時(shí)行內(nèi)鏡下治療；（5）活動(dòng)性出血：內(nèi)鏡下可以看到曲張靜脈正在噴血或是滲血；（6）以上因素均無，但是鏡下可見到新鮮血液，并能夠排除非靜脈曲張出血因素。依照是否有近期出血征象以及是否有急診內(nèi)鏡下治療的指征分為以下3個(gè)梯度，（1）Rf 0：無以上5個(gè)危險(xiǎn)因素，無近期出血指征；（2）Rf 1：RC＋或者HVPG＞12 mmHg，有近期出血的征象，需要擇期進(jìn)行內(nèi)鏡下治療；（3）Rf 2：可見糜爛、血栓頭、活動(dòng)性出血，需要及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。

GOV也可按靜脈曲張形態(tài)、是否有紅色征及出血危險(xiǎn)程度簡分為輕、中、重3度。輕度（G1）：GOV呈直線形或略有迂曲，無紅色征。中度（G2）：GOV呈直線形或略有迂曲，有紅色征或GOV呈蛇形迂曲隆起但無紅色征。重度（G3）：GOV呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或GOV呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀（不論是否有紅色征）［2，23］。

推薦意見1：肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和/或肝硬化逆轉(zhuǎn)（B1）。肝臟硬度檢測聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)、多層螺旋增強(qiáng)CT可用于肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)診斷（B1）。

推薦意見2： 胃鏡檢查是診斷GOV和EVB的金標(biāo)準(zhǔn)。確診肝硬化的患者均應(yīng)結(jié)合無創(chuàng)檢測結(jié)果，通過胃鏡檢查了解是否存在GOV及嚴(yán)重程度，對(duì)GOV進(jìn)行分級(jí)，指出GOV輕、中、重度及所在的部位、直徑、有無出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素等（A1）。

推薦意見3：無GOV的CSPH肝硬化患者建議每2年檢查1次胃鏡，輕度GOV可每年檢查1次胃鏡（C1）。

推薦意見4： 無創(chuàng)檢測方法評(píng)估為CSPH、多層螺旋增強(qiáng)CT及胃鏡均明確肝硬化門靜脈高壓時(shí)，不建議單純?yōu)榱私忾T靜脈壓力而行有創(chuàng)性HVPG檢測（B1）。HVPG＞5 mmHg存在門靜脈高壓， HVPG＞10 mmHg可發(fā)生靜脈曲張，HVPG＞12 mmHg可發(fā)生EVB，HVPG＞20 mmHg 提示預(yù)后不良（A1）。

3 EVB的一級(jí)預(yù)防

EVB的管理策略包括：（1）預(yù)防首次EVB （一級(jí)預(yù)防）； （2）控制急性食管胃靜脈曲張出血（acute esophageal-gastric variceal bleeding，AEVB）； （3）預(yù)防再次EVB （二級(jí)預(yù)防）；（4）改善肝臟功能儲(chǔ)備。

EVB一級(jí)預(yù)防的目的是治療原發(fā)病、抗纖維化，防止曲張靜脈形成和進(jìn)展、預(yù)防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存率。

3.1 病因治療 引起肝硬化的病因包括病毒性、酒精性、脂肪性肝病、膽汁淤積性、自身免疫性、遺傳代謝、藥物性肝病及寄生蟲病等，應(yīng)重視對(duì)原發(fā)疾病的治療。乙型肝炎是我國肝硬化的主要病因，抗病毒治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，從而起到預(yù)防靜脈曲張發(fā)生或出血，且可降低終末期肝病和肝癌的發(fā)生。其他原因所致肝病也應(yīng)積極針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行治療，以阻止肝硬化的進(jìn)展［24-32］。

3.2 抗炎、抗肝纖維化治療 對(duì)某些疾病無法進(jìn)行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和/或肝纖維化仍然存在或進(jìn)展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療［33］。

在抗肝纖維化治療中，目前尚無抗纖維化西藥經(jīng)過臨床有效驗(yàn)證，中醫(yī)中藥發(fā)揮了較重要的作用［34-35］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，主要治療原則有活血化瘀法、扶正補(bǔ)虛法和清熱（解毒）利濕法等。目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標(biāo)本兼治的原則，在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予藥物效果更佳。安絡(luò)化纖丸可增強(qiáng) CCl4 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13的表達(dá)、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表達(dá)；對(duì)保護(hù)性細(xì)胞因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ有上調(diào)作用，對(duì)核因子κB等細(xì)胞因子有下調(diào)作用；可通過抑制促纖維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1和Smads 信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化作用。臨床研究［8，36-39］發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用這些藥物治療慢性乙型肝炎、肝硬化患者可進(jìn)一步減輕肝纖維化和肝硬化病情。

在一級(jí)預(yù)防、 控制AEVB、二級(jí)預(yù)防時(shí)應(yīng)注意患者白蛋白水平，及時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白，有利于創(chuàng)面的愈合、間接提高止血效果，減少感染的發(fā)生等。細(xì)菌感染是導(dǎo)致肝硬化患者再出血的關(guān)鍵因素，白蛋白可通過促進(jìn)質(zhì)子泵抑制劑和抗菌藥物等重要藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，控制出血風(fēng)險(xiǎn)［40］；白蛋白具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)外間隙的滲透壓維持液體平衡，抗氧化清除自由基，保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮完整性。聯(lián)合抗菌藥物在控制肝硬化炎癥止血方面優(yōu)于單用抗菌藥物［41］。

3.3 不同程度靜脈曲張的預(yù)防措施

3.3.1 無食管靜脈曲張 主要措施是針對(duì)病因治療、抗炎保肝和抗肝纖維化。研究顯示非選擇性β受體阻滯劑（nonselective beta-blocker，NSBB）用于無食管靜脈曲張者并無益處。

3.3.2 輕度食管靜脈曲張 NSBB是否應(yīng)用于較小食管靜脈曲張者具有爭議［42］。因此，僅在出血風(fēng)險(xiǎn)較大的輕度食管靜脈曲張患者中推薦使用NSBB。

3.3.3 中、重度食管靜脈曲張

（1）藥物：卡維地洛為同時(shí)具有阻斷α1受體作用的NSBB，可降低肝血管張力和阻力。研究［43］證實(shí)，卡維地洛降低HVPG的幅度可達(dá)20%，顯著高于普萘洛爾。為新的預(yù)防門靜脈高壓的藥物。

NSBB應(yīng)用于中、重度食管靜脈曲張時(shí)，治療組首次出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組，同時(shí)病死率也顯著降低。與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）相比，預(yù)防效果相當(dāng)［44］。NSBB通過降低心輸出量、收縮內(nèi)臟血管發(fā)揮降低門靜脈壓力的作用，同時(shí)，減少細(xì)菌易位，減少腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的發(fā)生［45］。

辛伐他汀可增加肝臟中一氧化氮的含量，從而降低肝硬化患者HVPG且不影響全身血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［46］。辛伐他汀降低HVPG的效果可與NSBB疊加，但其長期應(yīng)用的有效性和安全性尚需更大樣本的研究。

單用硝酸酯類藥物與單用NSBB、硝酸酯類藥物聯(lián)合NSBB、安慰劑相比，生存率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在某些臨床試驗(yàn)中，單用硝酸酯類藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)甚至高于安慰劑［47］，且其不良反應(yīng)較多，因此不推薦單獨(dú)使用硝酸酯類藥物或聯(lián)合使用NSBB。

肝硬化患者血管緊張素Ⅱ水平增加，可引起門靜脈壓力升高［48］，但將血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）應(yīng)用于門靜脈高壓患者未能取得較好療效，在普萘洛爾基礎(chǔ)上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）和ARB類藥物作用相似，但ACEI/ARB類藥物的主要不良反應(yīng)為低血壓和腎衰竭，因而目前不推薦ACEI/ARB類藥物用于門靜脈高壓治療［49］。

螺內(nèi)酯通過減少血容量和內(nèi)臟血流也可降低門靜脈壓力，螺內(nèi)酯單用或聯(lián)合NSBB能降低肝硬化患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低死亡率無明顯效果，且不良事件發(fā)生率明顯升高，因此，不推薦單用或在NSBB基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯［50］。

（2）內(nèi)鏡：EVL用于預(yù)防食管靜脈曲張首次出血具有較好的療效，有研究［51］對(duì)比了EVL和NSBB的一級(jí)預(yù)防效果，顯示二者在消化道出血率、病死率、出血相關(guān)病死率等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（3）內(nèi)鏡聯(lián)合藥物：藥物聯(lián)合EVL療效不優(yōu)于單用藥物或EVL，且增加不良事件發(fā)生率。研究［52］顯示聯(lián)合治療組在降低首次食管靜脈曲張出血率上并無優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不良事件發(fā)生率顯著增加。

（4）門體分、斷流術(shù)：門體分、斷流手術(shù)均通過降低門靜脈壓力，減少首次出血風(fēng)險(xiǎn)，但其HE發(fā)生率明顯升高［51］，TIPS和分流手術(shù)原理相似，因此均不適用于作為預(yù)防首次出血的措施。

3.3.4 胃靜脈曲張 關(guān)于胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防研究相對(duì)較少，GOV1Le，g型為食管靜脈曲張的延伸，目前一級(jí)預(yù)防措施同食管靜脈曲張。研究結(jié)果［53］顯示組織黏合劑組的胃靜脈曲張出血率顯著低于NSBB組和無治療組，與無治療組相比，組織黏合劑組的生存率也更高。組織黏合劑注射的主要不良事件為異位栓塞、感染等，其應(yīng)用于胃靜脈曲張患者的安全性和有效性尚需進(jìn)一步研究，對(duì)這部分患者目前仍主張應(yīng)用NSBB。

3.3.5 肝癌的監(jiān)測 肝硬化是肝癌發(fā)生高危人群［54］，應(yīng)每3～６個(gè)月１次常規(guī)篩查［甲胎蛋白（AFP）+B超］，每12個(gè)月1次加強(qiáng)篩查［AFP、AFP-L3、 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ 誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKA）+CT或MRI］；肝癌極高危人群，癌前病變等應(yīng)每1～３ 個(gè)月１次常規(guī)監(jiān)測，6～12個(gè)月1次加強(qiáng)篩查，如條件允許可進(jìn)行肝活檢、液體活檢和Gd-EOB-DTPA （釓塞酸二鈉）增強(qiáng)MRI等特殊檢查，提高早期肝癌的檢出率。

推薦意見5：EVB的管理策略包括：（1） 預(yù)防首次EVB （一級(jí)預(yù)防）；（2） 控制AEVB；（3）預(yù)防再次EVB （二級(jí)預(yù)防）；（4）改善肝臟功能儲(chǔ)備（A1）。

推薦意見6：重視病因治療，積極進(jìn)行抗病毒和抗肝纖維化等治療（A1）。安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等中藥可用于緩解肝纖維化、肝硬化及GOV等（B1）。

推薦意見7：肝硬化在一級(jí)預(yù)防、控制AEVB、二級(jí)預(yù)防時(shí)應(yīng)注意患者白蛋白水平，及時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白（B1）。

推薦意見8：不推薦無GOV者使用NSBB用于一級(jí)預(yù)防（B1）。

推薦意見9：Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽性的輕度GOV，推薦使用NSBB預(yù)防首次靜脈曲張出血（B1）。出血風(fēng)險(xiǎn)不大的輕度GOV，不推薦使用NSBB（B2）。對(duì)于輕度GOV未使用NSBB者，應(yīng)定期復(fù)查胃鏡（B1）。

推薦意見10：中、重度GOV、出血風(fēng)險(xiǎn)較大者（Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽性），推薦使用NSBB或EVL預(yù)防首次靜脈曲張出血（A1）。出血風(fēng)險(xiǎn)不大者，首選NSBB，對(duì)有NSBB禁忌證、不耐受或依從性差者可選EVL（B2）。

推薦意見11： 卡維地洛起始劑量6.25 mg，如耐受可1周后增至12.5 mg、每日1次；普萘洛爾起始劑量10 mg、每日2次，漸增至最大耐受劑量；納多洛爾起始劑量20 mg、每日1次，漸增至最大耐受劑量。應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或50～60次/min（A1）；HVPG≤ 12 mmHg或較基線下降≥10%（B2）。

推薦意見12：不推薦單用硝酸酯類藥物或與NSBB聯(lián)用進(jìn)行一級(jí)預(yù)防（A2）。不推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防（B2）。不推薦螺內(nèi)酯用于一級(jí)預(yù)防（C2）。

推薦意見13：不推薦各種外科手術(shù)和TIPS用于一級(jí)預(yù)防（A2）。不推薦EVL聯(lián)合NSBB同時(shí)用于一級(jí)預(yù)防（C2）。

推薦意見14：NSBB可用于胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防（B2）。

推薦意見15：根據(jù)LDRf分型進(jìn)行監(jiān)測和治療時(shí)機(jī)選擇：Rf0， D0.3：（一級(jí)預(yù)防）不治療，每年1次內(nèi)鏡檢查。 D1.0：擇期EVL，或每半年1次內(nèi)鏡檢查（B1）。D1.5：食管靜脈曲張擇期EIS+賁門部組織膠注射，或每3個(gè)月到半年1次內(nèi)鏡檢查；食管以外曲張靜脈組織膠注射，或每3個(gè)月到半年1次內(nèi)鏡檢查（C2）。Rfl，3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行治療。

4 AEVB的治療

肝硬化AEVB是臨床常見的危急重癥，涉及多學(xué)科。因此，臨床醫(yī)生在救治肝硬化AEVB患者時(shí)，要綜合考慮患者的情況、醫(yī)院多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)支撐條件及醫(yī)生的技術(shù)水平，以降低病死率、提高止血成功率為首要目標(biāo)。

4.1 基本概念

4.1.1 AEVB的診斷 AEVB 5 d內(nèi)被認(rèn)為是急性出血，12～24 h內(nèi)進(jìn)行胃鏡檢查是診斷AEVB的可靠方法。內(nèi)鏡下可見曲張靜脈活動(dòng)性出血（滲血、噴血）、血栓頭，或存在靜脈曲張又未發(fā)現(xiàn)其他可解釋出血的病變［21］。

4.1.2 EVB治療無應(yīng)答/失敗 具有以下表現(xiàn)之一：（1）在藥物治療或內(nèi)鏡治療后≥2 h，出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過100 mL新鮮血液；（2）發(fā)生失血性休克；（3）未輸血情況下，在任意24 h期間，血紅蛋白下降30 g/L（紅細(xì)胞比容降低約9%）。

4.1.3 EVB再出血的征象 出血控制后再次有臨床意義的活動(dòng)性出血事件（嘔血、黑便或便血；收縮壓降低＞20 mmHg或心率增加＞20次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降＞30 g/L）。（1）早期再出血：指出血控制后120 h～6周內(nèi)出現(xiàn)AEVB;（2）遲發(fā)性再出血：出血控制6周后出現(xiàn)AEVB;不包括非EVB患者。

4.2 早期處理

4.2.1 處理原則 主要是糾正低血容量休克，有效控制出血，防止出血相關(guān)并發(fā)癥，如感染、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、HE等，保持呼吸道通暢，吸氧、監(jiān)測生命體征和尿量。大量出血或生命體征不穩(wěn)定患者建議入住ICU。少量出血、生命體征穩(wěn)定患者可在普通病房診療觀察。

4.2.2 限制性血容量的恢復(fù) 保持有效（至少2條）的靜脈通路，以便快速補(bǔ)液輸血，根據(jù)出血程度確定擴(kuò)容量和液體性質(zhì)，輸血以維持血紅蛋白維持在60～70 g/L以上，同時(shí)考慮其他因素，如心血管疾病、年齡和持續(xù)出血等，一般血紅蛋白低于70 g/L需要輸血，并遵守輸血管理規(guī)范［55-56］。血漿或輸血等過度擴(kuò)容，既不能糾正凝血功能障礙，還可能導(dǎo)致容量超負(fù)荷，加重門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。避免僅用鹽溶液補(bǔ)液，從而加重腹水或其他血管外部位體液潴留。有效血容量恢復(fù)的指征：（1）收縮壓90～120 mmHg；（2）脈搏＜100次/min；（3）尿量＞17 mL/h；（4）臨床表現(xiàn)為神志清楚/好轉(zhuǎn)，無明顯的脫水貌。

4.2.3 內(nèi)鏡檢查與治療時(shí)機(jī) 歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)將患者入院（急診）至開始內(nèi)鏡檢查的時(shí)間≤12 h，定義為急診內(nèi)鏡檢查；早期（12～24 h）及延遲（＞24 h）內(nèi)鏡檢查［57］。然而，不同指南對(duì)肝硬化患者內(nèi)鏡診療時(shí)間的推薦意見不一致。Baveno Ⅶ建議血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)后，伴有肝硬化征象的患者應(yīng)在上消化道出血12 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查。歐洲國家和加拿大多中心前瞻性觀察了2138例肝硬化AEVB患者，發(fā)現(xiàn)與12～24 h相比，≤6 h或6～12 h行內(nèi)鏡檢查并沒有降低病死率［58］。近年來，隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)的提高，依托肝硬化AEVB的多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)，對(duì)難控制的失血性休克或HE患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎(chǔ)上，全麻插管及ICU支持下，為了挽救患者的生命仍可采取內(nèi)鏡檢查與治療［59］。

4.3 藥物治療

一旦懷疑肝硬化AEVB時(shí)，早期應(yīng)用降門靜脈壓及抗菌藥物是首要的治療方案。

4.3.1 降門靜脈壓藥物 臨床常用降門靜脈壓藥物有：特利加壓素、十四肽生長抑素及奧曲肽［60-61］。血管加壓素，包括垂體后葉素，由于生物半衰期短、療效有限及較嚴(yán)重的副作用，在肝硬化AEVB治療中已很少應(yīng)用。盡管NSBB可有效降低門靜脈壓力，但它可以降低血壓和抑制心臟泵功能，在AEVB期應(yīng)用NSBB存在風(fēng)險(xiǎn)。

（1）特利加壓素：即三甘氨酰賴氨酸血管升壓素（glypressin）是一種人工合成的血管升壓素緩釋劑，其不良反應(yīng)較血管升壓素少而輕。特利加壓素作用于血管V1受體，引起內(nèi)臟血管收縮，改善了內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，降低奇靜脈及側(cè)支循環(huán)的血流量。Meta分析顯示：與無血管活性藥物相比，特利加壓素提高了48 h內(nèi)的出血控制率，并降低了住院死亡率。與三腔二囊管相比，特利加壓素顯著減少了30 d的再出血和輸血需求。因此，國內(nèi)外指南及研究［2-3］推薦特利加壓素是控制AEVB的一線藥物，2～12 mg/d，持續(xù)靜脈滴注可能比間歇推注有效，且不良反應(yīng)更少［62］。一般療程3～5 d，止血成功率約85%。特利加壓素聯(lián)合EVL可提高止血療效。特利加壓素可能引起低鈉血癥，尤其是肝功能差的患者，應(yīng)監(jiān)測血鈉。

（2）生長抑素及奧曲肽：十四肽生長抑素半衰期3～5 min，人工合成八肽生長抑素——奧曲肽，其半衰期為70～90 min。生長抑素通過選擇性收縮內(nèi)臟血管，降低肝內(nèi)血管阻力及門靜脈血流量，從而降低門靜脈壓力。生長抑素250～500 μg/h，奧曲肽25～50 μg/h，持續(xù)靜脈滴注，不良反應(yīng)少。一般療程3～5?? d，其控制首次出血率約80%。臨床研究顯示，特利加壓素、生長抑素或奧曲肽在控制肝硬化AEVB的療效相似。對(duì)于生長抑素或奧曲肽治療失敗者，可換用或聯(lián)合特利加壓素治療。

4.3.2 抗菌藥物 肝硬化活動(dòng)性消化道出血時(shí)，常存在胃腸黏膜炎癥水腫、細(xì)菌移位，20%左右患者48 h內(nèi)發(fā)生細(xì)菌感染［63］。Child-Pugh A 級(jí)肝硬化患者，細(xì)菌感染和死亡風(fēng)險(xiǎn)極低，需前瞻研究評(píng)估預(yù)防性抗菌藥物的利弊。Child-Pugh C級(jí)或合并糖尿病或肝癌患者容易感染，而早期再出血及病死率與未能控制的細(xì)菌感染有關(guān)。研究表明，抗菌藥物是肝硬化AEVB治療不可或缺的方法，在內(nèi)鏡檢查前8 h，預(yù)防性靜脈給予廣譜抗菌藥物可減少菌血癥和SBP的發(fā)生。首選頭孢三代類抗菌藥物，特別是既往接受喹諾酮類治療的患者。藥物選擇可參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021版）》，可用頭孢曲松 1～2 g/d ，療程3～5 d，如有感染的證據(jù)，療程可延長。盡管進(jìn)行了抗菌藥物預(yù)防，但仍有20% AEVB患者仍會(huì)發(fā)生細(xì)菌感染，其中最常見的是呼吸道感染和SBP［64］。

4.3.3 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI） 當(dāng)胃液PH＞5，可以提高消化道出血的止血成功率。PPI種類較多，包括奧美拉唑、泮托拉唑等。PPI 40～80 mg/d，靜脈推注，或PPI 8 mg/h持續(xù)靜脈滴注，5～7 d。Meta分析顯示［65］，PPI使用時(shí)間＞1個(gè)月，可降低肝硬化AEVB患者胃鏡治療后的再出血率，但與出血相關(guān)病死率無相關(guān)。長期使用PPI可能造成腸道細(xì)菌移位，增加肝硬化患者SBP的發(fā)生［66］。因此，胃鏡檢查前使用PPI的患者，如無消化性潰瘍等適應(yīng)證，檢查結(jié)束后應(yīng)停止使用。

4.3.4 其他藥物 沒有足夠的證據(jù)表明在肝硬化AEVB治療中，局部使用去甲腎上腺素冰鹽水（8 mg去甲腎上腺素/100 mL等滲鹽水）、口服云南白藥及凝血酶、靜脈注射血凝酶、維生素K1等確切有效，應(yīng)避免濫用這類止血藥［67-68］。對(duì)于肝硬化貧血患者，尤其是可能接受侵入性手術(shù)的患者，可通過補(bǔ)充鐵、葉酸、維生素B6和維生素B12來提升血紅蛋白水平，不推薦進(jìn)行預(yù)防性輸血。

營養(yǎng)不良會(huì)增加肝硬化AEVB患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)［69］，一般在活動(dòng)性出血控制24 h后，可開始進(jìn)食及口服營養(yǎng)制劑，早期進(jìn)食并沒有增加再出血風(fēng)險(xiǎn)［70-71］。乳果糖口服或灌腸等可快速促進(jìn)腸道積血排出，對(duì)防治肝性腦病均有益處。

4.4 胃鏡治療

目前，胃鏡治療仍是肝硬化AEVB的主要方法。其目的是控制急性出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕，以防止其再出血。胃鏡治療方法包括EVL、EIS及鉗夾法或組織黏合劑（組織膠）注射治療。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或恢復(fù)的疑似肝硬化AEVB患者，應(yīng)12～24 h行胃鏡檢查。

4.4.1 EVL EVL適用于LDRf分型D1.0～D2.0食管靜脈曲張和GOV1型EVB患者，或外科/血管介入等其他方法治療后AEVB患者。當(dāng)曲張靜脈直徑＞2.0 cm，EVL后近期再發(fā)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加。常用六環(huán)或七環(huán)套扎器，首次套扎間隔2～4周可再次套扎或硬化劑注射等序貫治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。

4.4.2 EIS （1）適應(yīng)證同EVL，對(duì)于不適合EVL治療的食管靜脈曲張者，可采用EIS，與EVL控制出血效果相似［72］。（2）第1次EIS后，間隔2～4周可再次EIS或EVL，直至靜脈曲張消失或基本消失。常用硬化劑為聚桂醇（10 mL∶100 mg）等。采用曲張靜脈內(nèi)注射為主；每次注射1～4點(diǎn)；初次注射每點(diǎn)以10 mL左右為宜，總量一般不超過40 mL/次，依照靜脈曲張的嚴(yán)重程度，減少或增加劑量。5％魚肝油酸鈉由于較多的副作用，臨床已經(jīng)很少應(yīng)用。

4.4.3 胃鏡下組織黏合劑注射 適合Sarin分型孤立胃靜脈曲張（IGV）和胃靜脈曲張Ⅱ型（GOV2）出血［73］。常用組織黏合劑為α-氰基丙烯酸正丁酯等，三明治夾心法靜脈內(nèi)注射，可用聚桂醇或高滲葡萄糖，不建議用碘化油夾心，一般1次注射應(yīng)將曲張靜脈完全閉塞。根據(jù)胃曲張靜脈嚴(yán)重程度，估計(jì)注射劑量，效果不滿意時(shí)可重復(fù)治療至胃靜脈閉塞［74］。胃鏡下注射凝血酶治療胃靜脈曲張出血取得較好效果，早期再出血率9.3%，晚期再出血率13.8%，6周胃靜脈曲張相關(guān)病死率為 7.6%，與組織黏合劑組相似，但不良事件發(fā)生率為 5.6%，較組織黏合劑組明顯降低［75］。

4.4.4 EUS下組織黏合劑注射 適應(yīng)證同胃鏡下組織黏合劑注射。Meta分析EUS下組織黏合劑注射治療胃靜脈曲張（n=851），胃靜脈曲張閉塞率為84.4%、復(fù)發(fā)率為9.1%，早期再出血為7.0%，晚期再出血為11.6%，優(yōu)于胃鏡下直接注射［76］。

4.4.5 藥物輔助內(nèi)鏡治療 降門靜脈高壓藥物可顯著降低HVPG，提高內(nèi)鏡治療安全性和療效，減少近期再出血［77］。特利加壓素與奧曲肽聯(lián)合EVL，止血率分別為98%、96%；5 d和42 d再出血率分別為12%/9%和28%/24%；2組之間沒有差異。不建議常規(guī)使用凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原來降低與內(nèi)鏡治療相關(guān)出血的發(fā)生率，以避免門靜脈血栓的發(fā)生。

4.4.6 自膨式覆膜食管金屬支架（SEMS） 經(jīng)過藥物或胃鏡治療后，仍有15%～20%患者反復(fù)出血或活動(dòng)性出血不能有效控制，而其他挽救治療措施（如TIPS、外科手術(shù)）不可及，嚴(yán)重威脅患者生命時(shí)，內(nèi)鏡下SEMS挽救治療有一定的效果［78］。

4.4.7 內(nèi)鏡治療禁忌證 絕對(duì)禁忌證：（1）有消化道內(nèi)鏡檢查禁忌證；（2）患方未簽署知情同意書；（3）難糾正彌漫性血管內(nèi)凝血或多器官功能衰竭。相對(duì)禁忌證；（1）未控制的HE或失血性休克；（2）伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙、大量腹水患者。

4.5 三腔二囊管壓迫止血

藥物治療無效、無急診胃鏡和TIPS治療條件的情況下，使用三腔二囊管壓迫可作為暫時(shí)的挽救措施［79］， 止血成功率80%～90%，但再出血率高達(dá)50%以上，且患者痛苦大，并發(fā)癥較多，如吸入性肺炎、食管破裂等?；颊呱疃然杳?、不能配合操作或患方拒絕簽署知情同意書，既往有食管手術(shù)史等，不能進(jìn)行三腔二囊管壓迫止血。

4.6 TIPS TIPS是通常經(jīng)頸靜脈途徑穿刺，通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立分流道，以微創(chuàng)的方式從結(jié)構(gòu)上顯著降低門靜脈阻力的關(guān)鍵措施之一。TIPS優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)，手術(shù)成功可起到立竿見影的效果；但術(shù)后有發(fā)生分流道再狹窄或閉塞和肝功能受損及HE的風(fēng)險(xiǎn)［80-81］。采用聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）內(nèi)膜支架，明顯降低了TIPS術(shù)后再狹窄或閉塞及血栓形成等并發(fā)癥。目前證據(jù)表明，TIPS除了作為藥物和/或胃鏡治療失敗患者的挽救治療外，對(duì)于（1）Child-Pugh C級(jí)（＜14分）；（2）Child-Pugh B級(jí)肝硬化合并胃鏡下EVB；（3）HVPG＞20 mmHg等高風(fēng)險(xiǎn)患者；可盡早行TIPS治療，即早期TIPS（eTIPS）（72 h內(nèi)），或優(yōu)先強(qiáng)制TIPS（pTIPS）。

在終末期或慢加急性肝衰竭（ACLF）的肝硬化AEVB患者中，pTIPS可提高無肝移植生存率［82］。因此，ACLF入院時(shí)HE和高膽紅素血癥的AEVB患者，也不是TIPS的絕對(duì)禁忌證。對(duì)于GOV2、IGV1的急性出血患者，TIPS 聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術(shù)可降低胃靜脈曲張?jiān)缙谠俪鲅L(fēng)險(xiǎn)，提高止血效果。

4.7 經(jīng)靜脈逆行球囊導(dǎo)管栓塞術(shù)（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO） BRTO通過球囊導(dǎo)管阻斷異常分流道，如胃腎分流，注入硬化劑和/或彈簧圈栓塞曲張的胃靜脈，從而控制胃靜脈曲張出血［83］。BRTO適用于GOV2、IGV1和少見部位靜脈曲張出血，特別是伴HE或HE高風(fēng)險(xiǎn)患者，可作為胃鏡治療或 TIPS 的替代方法。對(duì)比胃鏡下組織黏合劑與BRTO治療肝硬化胃靜脈曲張療效及安全性的研究［84］發(fā)現(xiàn)，胃鏡治療組再出血率高于BRTO，1年和2年無再出血率分別為 77%/96.3%和 65.2%/92.6%，但2年生存率及并發(fā)癥發(fā)生率相似。

4.8 脾切除和/或賁門周圍血管斷流術(shù)（斷流術(shù)） 適合Child-Pugh A/B級(jí)肝硬化AEVB，藥物或胃鏡治療不能控制的出血或無急診TIPS條件，行急診斷流術(shù)可能挽救患者的生命；對(duì)Child-Pugh C級(jí)者優(yōu)先考慮肝移植［85］。由于脾切除術(shù)后門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）發(fā)生率高達(dá)50%左右，且影響門靜脈高壓癥的恢復(fù)及后續(xù)治療措施，如TIPS或肝移植等。因此，脾切除術(shù)僅作為藥物和胃鏡治療失敗，或沒有急診TIPS條件的挽救治療措施之一。

4.9 難治性EVB 難治性EVB一般指藥物或/和內(nèi)鏡治療后，5 d內(nèi)仍有活動(dòng)性EVB的患者。臨床多見于Child-Pugh C 級(jí)或ACLF患者；或 HVPG ＞20 mmHg患者［81］。肝硬化難治性EVB患者，需要根據(jù)各醫(yī)院肝硬化門靜脈高壓癥多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，選擇TIPS或肝移植，伴有ACLF患者優(yōu)先進(jìn)入肝移植等待名單［86］。

肝硬化急性上消化道出血臨床處理推薦流程見圖1。

推薦意見16：藥物是EVB的首選治療方法（A1）。血管活性藥物特利加壓素（2～12 mg/d，持續(xù)滴注）、生長抑素（250～500 μg/h）或奧曲肽（25～50μg/h），是AEVB一線治療藥物，療程3～5 d（A1）。

推薦意見17：抗菌藥物可降低食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅始俺鲅嚓P(guān)病死率，是肝硬化AEVB的重要治療藥物（A1）。

推薦意見 18： EVL、EIS可用于食管靜脈曲張或GOV1型EVB患者（A1）；組織黏合劑注射治療適合GOV2型、IGV型靜脈曲張出血（A1）。

推薦意見19：特利加壓素、生長抑素及奧曲肽輔助內(nèi)鏡治療，可提高內(nèi)鏡治療的安全性和效果，降低內(nèi)鏡治療后近期再出血率（A1）。

推薦意見20：藥物治療無應(yīng)答的患者，根據(jù)醫(yī)院多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)的條件和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，早期實(shí)施內(nèi)鏡或血管介入治療（B1）。

推薦意見21：三腔二囊管壓迫止血可作為藥物或內(nèi)鏡治療無應(yīng)答，或無條件進(jìn)行急診內(nèi)鏡/TIPS治療的暫時(shí)過渡治療方法 （B1） 。

推薦意見22：麻醉插管及ICU支持，可提高急診內(nèi)鏡治療EVB的效果和安全性（B1）。

推薦意見23：Child-Pugh A/B級(jí)患者，藥物或內(nèi)鏡治療無應(yīng)答或無急診TIPS條件，外科斷流術(shù)仍是控制AEVB的有效方法（B1）。

5 EVB的二級(jí)預(yù)防

AEVB停止后，患者再次出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍很大。對(duì)于未進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者，1～2年內(nèi)再出血率高達(dá)60%，6周病死率達(dá)20%。因此，二級(jí)預(yù)防對(duì)于降低肝硬化GOV再出血及病死率很重要。二級(jí)預(yù)防方法包括NSBB、內(nèi)鏡、血管介入及外科治療［86-87］。迄今，這些治療方法的療效及安全性比較，系統(tǒng)綜述

及Meta分析未能得出一致的結(jié)論［88］。因此，如何優(yōu)選以上治療方法，需基于醫(yī)院多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)；也需要開展多中心、前瞻性、高質(zhì)量的相關(guān)臨床研究。

二級(jí)預(yù)防目的：根除或減輕GOV，減少再出血率及降低病死率。

二級(jí)預(yù)防時(shí)機(jī)：既往有EVB史或AEVB 5 d后，可開始二級(jí)預(yù)防。二級(jí)預(yù)防前，需常規(guī)評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能及門靜脈高壓的嚴(yán)重程度。目前研究顯示，Child-Pugh C級(jí)、PVT或癌栓、重度靜脈曲張（直徑＞20 mm）或伴紅色征、血泡征是食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅母呶Ｒ蛩亍VPG＞20 mmHg是食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅?、藥物或胃鏡治療無應(yīng)答的預(yù)測指標(biāo)。

5.1 藥物治療

5.1.1 NSBB 常用藥物為普萘洛爾及卡維地洛（見一級(jí)預(yù)防）?？ňS地洛預(yù)防肝硬化靜脈曲張?jiān)俪鲅cEVL效果相似［89］。一項(xiàng)隨訪6年隨機(jī)對(duì)照比較普萘洛爾與卡維地洛二級(jí)預(yù)防食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅陌踩约靶Ч难芯堪l(fā)現(xiàn)［90］，卡維地洛組患者HVPG應(yīng)答高于普萘洛爾組 （72% vs 47.8%），1年和3年再出血率較低（卡維地洛組8.9%和24.0% vs 普萘洛爾組16.0%和36.7%）。在接受普萘洛爾治療的患者中，新發(fā)/惡化的腹水更為常見（69.5% vs 40.0%）。與普萘洛爾比較，盡管卡維地洛有較高的HVPG應(yīng)答程度，但總體病死率、上消化道出血、不良事件沒有明顯差異。

5.1.2 血管擴(kuò)張劑 包括硝酸鹽、α2-受體阻滯劑、鈣離子阻滯藥、5-羥色胺受體阻滯劑等［91-92］；大多為基礎(chǔ)研究證據(jù)，臨床研究證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)很少。盡管NSBB聯(lián)合硝酸酯類藥物與EVL均可預(yù)防食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?，但硝酸酯類藥物可能?duì)肝硬化患者急性腎損傷存在不利影響［93］。

總之，理想的降低門靜脈壓藥物應(yīng)具備高度選擇性作用于內(nèi)臟血管床，能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能3個(gè)條件。因此，尋找新的降門靜脈壓藥物仍是臨床亟待解決的難題。

5.2 胃鏡治療

目的是根除或顯著減輕GOV，減少再出血率及相關(guān)病死率。在臨床實(shí)踐中，精準(zhǔn)預(yù)測或評(píng)估肝硬化靜脈曲張出血或再出血的風(fēng)險(xiǎn)，減少不必要的內(nèi)鏡篩查，仍是臨床面臨的問題［94］。

5.2.1 胃鏡聯(lián)合NSBB治療 NSBB可降低肝硬化門靜脈高壓患者HVPG，預(yù)防GOV再出血及肝硬化失代償［95-96］，內(nèi)鏡治療可根除或減輕GOV［97-98］；內(nèi)鏡治療方法同AEVB。EVL聯(lián)合普萘洛爾或卡維地絡(luò)，與單一EVL或NSBB比較，具有更好的預(yù)防GOV再出血的效果，提高長期生存率［99］。因此，胃鏡聯(lián)合NSBB是二級(jí)預(yù)防GOV再出血的標(biāo)準(zhǔn)方案，除非藥物不能耐受；已經(jīng)使用 NSBB作為一級(jí)預(yù)防的患者，需要聯(lián)合內(nèi)鏡治療［100-101］。但是，患者有大量腹水時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用EVL比聯(lián)合NSBB更適合預(yù)防GOV再出血，原因?yàn)镹SBB不良反應(yīng)及急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加［102］。

5.2.2 周期性序貫治療、長期胃鏡監(jiān)測 胃鏡治療的間隔及周期仍無統(tǒng)一觀點(diǎn)。經(jīng)首次治療，一般2～4周胃鏡檢查，評(píng)估首次治療的效果。GOV尚未到達(dá)根除或仍有再出血風(fēng)險(xiǎn)，且食管黏膜潰瘍完全愈合，可再次行多個(gè)周期EVL、EIS或組織黏合劑等序貫治療，直到患者GOV消失或無再出血風(fēng)險(xiǎn)［97，103］。GOV消失或無出血風(fēng)險(xiǎn)后，至少12個(gè)月胃鏡檢查1次，以評(píng)估GOV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過胃鏡治療的患者，應(yīng)終生胃鏡監(jiān)測、跟蹤序貫胃鏡治療。

5.3 血管介入治療

TIPS和BRTO是肝硬化門靜脈高壓癥血管介入的主要方法。TIPS是NSBB和/或聯(lián)合胃鏡治療后再出血的選擇［100-101］。對(duì)于Child-Pugh A/B級(jí)的患者，在胃鏡和藥物治療無應(yīng)答后，可考慮TIPS或外科斷流術(shù)。符合BRTO適應(yīng)證時(shí)，也可選擇BRTO。由于胃鏡治療技術(shù)的普及，其他經(jīng)皮經(jīng)肝途徑的血管介入方法，如經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)，臨床已經(jīng)很少開展。

5.4 肝移植

肝移植是終末期肝硬化、ACLF患者最根本的治療方法，特別是難治性EVB患者，有條件者應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植［101］。

推薦意見24：內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB，是EVB二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)方案（A1），如不能耐受，可選擇單一方法預(yù)防。

推薦意見25： 首次內(nèi)鏡治療后2～4周應(yīng)胃鏡檢查，評(píng)估治療效果。可間隔2～4周序貫性治療多個(gè)周期，以GOV消失或無再出血風(fēng)險(xiǎn)為治療終點(diǎn)；GOV消除或明顯減輕后至少12個(gè)月胃鏡檢查1次，以評(píng)估GOV復(fù)發(fā)及再出血的風(fēng)險(xiǎn)（C1）。

推薦意見26：肝硬化合并頑固性腹水或急性腎損傷患者，無論EVB一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，均不建議使用NSBB（B1）。

6 特殊類型靜脈曲張的處理

6.1 少見部位靜脈曲張 少見部位靜脈曲張指除食管和胃以外，消化系統(tǒng)其他部位靜脈曲張，如十二指腸、膽道、大腸等；或消化系統(tǒng)以外部位，如腹膜、卵巢等。少見部位靜脈曲張出血患者，1年全因病死率、MELD評(píng)分、入住ICU、奧曲肽和抗生素使用率、HVPG，均顯著低于肝硬化AEVB患者。少見部位靜脈曲張出血，可選擇EIS、EVL、組織黏合劑注射、TIPS聯(lián)合栓塞治療等［104］，僅個(gè)案報(bào)道具有較好的療效和安全性，需要多學(xué)科診治。

6.2 PVT伴肝硬化EVB 肝硬化合并PVT經(jīng)TIPS、抗凝和未治療患者，PVT早/晚期改善分別為72%/78%、27%/29%、10%/17%，沒有觀察到低分子肝素抗凝藥物引起的出血并發(fā)癥增加［105］。伴有 PVT 的肝硬化患者，TIPS和低分子肝素抗凝都是安全、有效的方法［106］；TIPS較EVL聯(lián)合NSBB預(yù)防Child-Pugh A/B級(jí)肝硬化PVT預(yù)防再出血更有效，PVT 消退率更高。低分子肝素抗凝治療越早，門靜脈再通率越高。第1周開始治療，再通率為69％；第2周開始治療，再通率則下降至25％。但是，肝硬化PVT伴AEVB時(shí)，何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療仍無定論。對(duì)于近期形成的PVT，一般認(rèn)為活動(dòng)性出血停止后，越早啟動(dòng)抗凝治療，PVT再通率越高。

6.3 門靜脈癌栓伴肝硬化EVB 85%～90%肝癌發(fā)生在肝硬化門靜脈高壓癥的基礎(chǔ)上，AEVB和癌栓的管理仍是臨床棘手的問題。TIPS是預(yù)防肝癌伴門靜脈高壓患者GOV再出血有效和安全的方法，與內(nèi)鏡治療相比，TIPS 明顯降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但總體無肝移植生存無差異［107］。

推薦意見27：組織黏合劑注射、EIS、EVL及TIPS，是少見部位靜脈曲張出血的有效治療方法，可根據(jù)患者的意愿和多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)選擇（C1）。

推薦意見28：門靜脈主干完全或部分PVT（＞50%），或累及腸系膜的PVT伴GOV出血風(fēng)險(xiǎn)、有癥狀或等待肝移植PVT，推薦低分子肝素抗凝治療（B1）。

推薦意見29 ：肝硬化PVT伴EVB，可選擇內(nèi)鏡治療或TIPS控制急性出血；預(yù)防再出血，TIPS優(yōu)于內(nèi)鏡治療（A1）。出血控制后，早期啟動(dòng)抗凝治療，可提高內(nèi)鏡或TIPS的治療效果（B1）。

推薦意見30：肝硬化合并門靜脈癌栓的EVB，可選擇內(nèi)鏡治療或TIPS控制急性出血，預(yù)防再出血（B1）。

7 待解決的問題及展望

（1）肝硬化再代償及門靜脈高壓逆轉(zhuǎn)的概念相關(guān)研究與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；

（2）肝硬化門靜脈壓力/HVPG的無創(chuàng)測定技術(shù)及生物標(biāo)志物風(fēng)險(xiǎn)分層的研發(fā)與臨床應(yīng)用；

（3）肝硬化GOV嚴(yán)重程度的無創(chuàng)評(píng)估方法，NSBB、EVL對(duì)EVB一級(jí)預(yù)防、預(yù)防肝硬化失代償?shù)男Ч鞍踩?，新靶點(diǎn)降低門靜脈壓力藥物的研發(fā)；

（4）血管活性藥物、NSBB、胃鏡序貫治療及TIPS在AEVB、二級(jí)預(yù)防、肝硬化失代償中的優(yōu)化治療效果及安全性評(píng)估，胃鏡序貫治療的周期及NSBB停藥時(shí)機(jī)；

（5）中醫(yī)藥抗肝纖維化、肝硬化作用機(jī)制的深入研究；

（6）白蛋白、PVT、血小板水平等對(duì)肝硬化EVB、肝硬化失代償進(jìn)展的影響與干預(yù)效果評(píng)估；低分子肝素抗凝治療的時(shí)機(jī)、療程及效果和安全性評(píng)價(jià)。

執(zhí)筆：徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），丁惠國（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心），令狐恩強(qiáng)（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部），唐承薇（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心），魏來（清華大學(xué)附屬長庚醫(yī)院肝膽胰中心），段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心），南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科），徐京杭（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科），莊輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）

專家組（以姓氏漢語拼音為序）：柴寧莉（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部），陳東風(fēng)（陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院消化內(nèi)科），陳紅松（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所），陳煜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心），范建高（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科），高沿航（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科），高媛（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），韓濤（天津南開大學(xué)人民醫(yī)院），韓英（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科），胡鵬（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科），黃留業(yè)（煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院消化內(nèi)科），江華（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部），李軍（江蘇省人民醫(yī)院感染病科），李榮寬（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科），劉德良（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科），劉建湘（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），劉景豐（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科），劉曉清（北京協(xié)和醫(yī)院感染科），劉玉蘭（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科），劉迎娣（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部），陸倫根（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科），羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科），馬穎才（青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科），任萬華（山東省立醫(yī)院感染性疾病科），宋瑛（西安高新醫(yī)院消化內(nèi)科），田德安（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科），田雨（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），王江濱（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科），王憲波（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心），吳超（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染病科），吳浩（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），邢卉春（北京地壇醫(yī)院肝病科），謝渭芬（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科），楊麗（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），楊晉輝（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），楊長青（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科），尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心），于巖巖（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科），翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科），張春清（山東省立醫(yī)院消化內(nèi)科），諸葛宇征（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科），張繚云（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科），周永?。◤V州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科）

秘書組：吳浩（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），田雨（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），韓瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心二科），李磊（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心），張曉彬（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部），孔媛媛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)研究室），韓一凡（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）

涵審專家名單略

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

收稿日期：

2023-02-10；錄用日期：2023-02-15

本文編輯：王亞南