羅珍群 羅新華

摘要：重癥肝病合并感染一直是臨床治療的重點(diǎn)難點(diǎn)。研究者們通過對(duì)納米材料的不斷探索發(fā)現(xiàn)，納米材料由于其特殊理化性質(zhì)可實(shí)現(xiàn)靶向抗菌及免疫調(diào)節(jié)作用。從納米材料無抗生素的靶向抗菌、納米藥物遞送系統(tǒng)的靶向抗菌、靶向免疫調(diào)節(jié)治療方面，結(jié)合新近文獻(xiàn)進(jìn)展對(duì)重癥肝病合并感染相關(guān)的納米治療可能機(jī)制作一總結(jié)，擬為臨床上有效治療重癥肝病合并感染提供新的治療策略。

關(guān)鍵詞：肝疾??； 感染； 納米粒子

Trends in nano-antimicrobial therapy for severe liver disease with infection

LUO Zhenqun1，2， LUO Xinhua2. （1. School of Clinical Medicine， Zunyi Medical University， Zunyi， Guizhou 563000， China; 2 Department of Infectious Diseases， Guizhou Provincial Peoples Hospital， Guiyang 550000， China）

Corresponding author：LUO Xinhua， luoxh09@163.com （ORCID：0000-0002-0323-3868）

Abstract：

Severe liver disease with infection has always been a key and difficult point in clinical treatment. Through continuous exploration of nanomaterials， researchers have found that nanomaterials can achieve targeted antibacterial and immunomodulatory effects due to their special physicochemical properties. With reference to recent articles and advances， this article reviews the possible mechanisms of nano-therapies for severe liver disease with infection from the aspects of targeted antibacterial effect of nanomaterials without antibiotics， targeted antibacterial effect of nano-drug delivery systems， and targeted immunomodulatory therapy， so as to provide new treatment strategies for the prevention and treatment of severe liver disease with infection in clinical practice.

Key words：

Liver Diseases； Infection； Nanoparticles

感染是重癥肝病最常見的并發(fā)癥之一，也是重癥肝病患者死亡的重要原因。重癥肝病由于肝功能嚴(yán)重受損、免疫麻痹、腸黏膜屏障功能減退、炎癥反應(yīng)等極易誘發(fā)感染［1-3］。目前臨床上重癥肝病合并感染的治療以抗生素治療為主。然而，抗生素面臨日趨嚴(yán)重的耐藥，極大地影響了重癥肝病合并感染的臨床療效。研究表明由于納米材料具有優(yōu)異的尺寸效應(yīng)、物理化學(xué)特性和易于化學(xué)修飾等諸多特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)靶向抗感染及免疫調(diào)節(jié)治療作用，在治療重癥肝病合并感染方面有巨大的潛力。

1 重癥肝病合并感染的治療概述

重癥肝病合并感染最常見的是腹腔感染，其次是呼吸道、泌尿道、胃腸道、軟組織感染等，嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒癥及感染性休克［4-5］。感染病原菌以革蘭陰性菌為主，近年來革蘭陽性菌、真菌感染的比例不斷上升，常見的感染菌有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌、曲霉菌等。重癥肝病合并感染患者的級(jí)聯(lián)炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，如IL-6、IL-8、IL-10、TNF、IFN等促進(jìn)了感染的發(fā)生［6］。治療上目前建議在無明確病原學(xué)依據(jù)之前，應(yīng)予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。獲得病原學(xué)依據(jù)后，立即予針對(duì)性抗感染治療。病原微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的效果和患者病情進(jìn)展情況，采取進(jìn)一步檢測(cè)明確病原體或調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案［7］。根據(jù)感染部位以及不同國(guó)家不同地區(qū)的耐藥菌株、耐藥程度不同，選擇相對(duì)敏感且毒副作用較小的抗生素治療，并定期監(jiān)測(cè)抗生素療效。由于抗生素耐藥呈明顯上升趨勢(shì)，臨床上重癥肝病合并難治性感染越發(fā)多見。

2 納米材料與抗菌

納米材料是在三維空間中至少有一維處于納米尺寸（0.1～100 nm），或由它們作為基本單元構(gòu)成的材料。將納米技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)和藥物科學(xué)相結(jié)合的正迅速發(fā)展的新興領(lǐng)域稱為納米醫(yī)學(xué)，橫跨了包括藥物遞送、疫苗開發(fā)、抗菌、診斷成像、器官移植以及高通量篩選等諸多領(lǐng)域。目前，許多納米生物材料已經(jīng)開始邁向臨床應(yīng)用。抗生素耐藥時(shí)代來臨，超級(jí)細(xì)菌日益迫近人類，如果不采取有效限制措施人類將會(huì)回到?jīng)]有抗生素保護(hù)的時(shí)代。慶幸的是納米材料的出現(xiàn)為人類與細(xì)菌的較量帶來了新希望。相比傳統(tǒng)抗生素，納米材料可以通過多種機(jī)制抗菌，因此不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性。1995年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)納米脂質(zhì)體阿霉素制劑用于腫瘤治療［8］，迄今為止已有多種納米藥物獲批應(yīng)用于臨床，同時(shí)有多個(gè)納米藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1997年，第一個(gè)納米抗菌劑兩性霉素B脂質(zhì)體獲FDA批準(zhǔn)，用于威脅生命的真菌感染［9］。最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第二個(gè)納米抗菌劑，阿米卡星脂質(zhì)體，用于治療鳥型分枝桿菌感染肺?。?0］。相關(guān)的研究仍在開展，不斷有新納米制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前生物醫(yī)學(xué)研究的納米材料主要以納米顆粒（NP）為主，包括無機(jī)金屬NP、有機(jī)NP、聚合物NP等，這些納米材料不僅可以發(fā)揮自身良好的抗菌活性，還可作為抗菌劑的載體，經(jīng)過修飾后通過靶向遞送實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗菌。

3 納米抗菌機(jī)制

NP的殺菌機(jī)制主要包括直接損傷細(xì)胞壁或細(xì)胞膜、破壞/抑制生物膜、氧化損傷或影響細(xì)胞內(nèi)蛋白或核酸等成分功能、干擾細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及胞內(nèi)信號(hào)通路發(fā)揮其抗菌作用。此外，近年來有越來越多的研究表明納米材料可通過免疫調(diào)節(jié)起到有效抗感染作用。這或?qū)橹匕Y肝病合并感染提供有希望的抗感染方案。納米材料的獨(dú)特理化性質(zhì)如范德華力、布朗運(yùn)動(dòng)、靜電和疏水相互作用等，決定了納米材料可通過表面結(jié)構(gòu)、光、聲、電、磁學(xué)的改變發(fā)揮其殺菌作用。NP的抗菌機(jī)制與其特殊物理化學(xué)特性、大小、形狀、粗糙度、表面積、表面能、電荷、表面形態(tài)、受體配體相互作用密切相關(guān)［11］。

3.1 損傷細(xì)胞壁或細(xì)胞膜 近年來，越來越多的研究揭示NP可通過改變大小、形狀或是表面粗糙度對(duì)細(xì)胞壁或細(xì)胞膜造成機(jī)械損傷，從而起到殺菌作用。最近的一項(xiàng)研究［12］表明，納米結(jié)構(gòu)表面可通過使細(xì)胞壁物理破裂實(shí)現(xiàn)機(jī)械殺菌作用，無需任何化學(xué)物種的參與。其次，Linklater等［13］的研究發(fā)現(xiàn)NP會(huì)引起細(xì)胞膜的拉伸和擠壓導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)械變形、細(xì)胞破裂和死亡。另外，Wu等［14］探索了二硫化鉬（MOS2）納米片和細(xì)菌膜之間的相互作用。發(fā)現(xiàn)MOS2納米片可以通過在細(xì)菌表面制成凹痕并提取磷脂分子以降低膜的完整性來破壞脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)流失，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。然而，目前基于MOS2的納米材料的毒性研究有限，難以得出MOS2納米材料對(duì)健康和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確結(jié)論。且這種納米材料的抗菌機(jī)理在于對(duì)細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的物理損傷，與病原菌類型無關(guān)，表明這一抗菌的納米結(jié)構(gòu)缺乏抗菌特異性，這可能會(huì)誘發(fā)包括定植菌在內(nèi)的菌群紊亂。

3.2 破壞/抑制生物膜 生物膜是聚集在細(xì)胞表面細(xì)菌群落，可自生產(chǎn)細(xì)胞外聚合物質(zhì)作為宿主免疫反應(yīng)和抗菌劑的屏障，已經(jīng)證明，細(xì)菌生物膜是人體中大約80％的慢性和復(fù)發(fā)感染的原因［15］。

目前認(rèn)為，金屬過氧化物納米顆粒是最有希望的納米抗菌療法之一。但是，其治療缺乏特異性可能會(huì)對(duì)健康組織產(chǎn)生嚴(yán)重毒性副作用。基于此，Bi等［16］研究設(shè)計(jì)了能夠控制的活性氧（ROS）釋放的過氧化銀納米顆粒（Ag2O2 NP）。具有殺菌性能的Ag+和ROS的釋放受到超聲和近紅外的外部刺激的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。體外和體內(nèi)研究表明Ag2O2 NP具有抗生物膜活性，且具有良好的生物相容性。這項(xiàng)研究引入了高效的非侵入性和安全的抗菌方式。同樣 Ding等［17］的研究檢測(cè)了源自納米硫化鐵的上清液對(duì)大腸桿菌感染膽囊炎小鼠模型的抗菌活性，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該上清液可通過破壞細(xì)菌生物膜起到殺菌作用。然而該研究并未對(duì)是否會(huì)誘發(fā)二次耐藥進(jìn)行探索。隨后，Li等［18］設(shè)計(jì)了基于磷酸氧化物的陽離子抗菌劑，獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)促使其具有聚集誘導(dǎo)排放特征及產(chǎn)生有效單線氧能力，通過光毒性和暗毒性的協(xié)同作用對(duì)抗生物膜，重要的是，研究表明該抗菌劑不易誘發(fā)耐藥。諸多優(yōu)勢(shì)使其成為高質(zhì)量抗菌治療中有希望的候選者。但是，光療的功效受到許多外部條件的限制，例如氧濃度和光照時(shí)間、光的穿透能力、光照強(qiáng)度等，除此之外，還需考慮其對(duì)正常健康組織的光毒性損害。

此外，有研究［19］發(fā)現(xiàn)，銀納米顆粒通過抑制真菌孢子萌發(fā)和防止生物膜形成，對(duì)曲霉菌表現(xiàn)出良好的抗真菌活性。這為開發(fā)高療效、少副作用的納米抗真菌藥提供了希望?？梢娍咕{米粒子對(duì)細(xì)菌、真菌均有良好抗菌效果，但是考慮到金屬毒性，使用銀納米顆粒作為安全的抗菌劑應(yīng)用到臨床之前應(yīng)詳盡探究其毒性。使用生物合成的銀納米顆粒是較安全低毒的選擇，但需進(jìn)一步研究其抗菌效果。

3.3 損傷胞內(nèi)成分 鑒于無機(jī)納米材料以及有機(jī)共軛聚合物納米材料不可降解，可能對(duì)人體及環(huán)境造成影響，最近，Zhou等［20］設(shè)計(jì)了可降解的含有豐富硫代蛋白鍵偽共軛聚合物，代謝組學(xué)分析表明，該聚合物以誘導(dǎo)細(xì)菌DNA損傷，抑制細(xì)菌碳/氮利用率和氨基酸/核苷酸合成發(fā)揮抗菌作用，結(jié)果表明該聚合物對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均表現(xiàn)出良好的抗菌功效，且對(duì)心、肝、脾、肺和腎無明顯病理毒性，因其在感染部位豐富的ROS條件下很容易降解，故表現(xiàn)出足夠的生物安全性。另一方面，納米酶由于其理想抗菌活性、生物相容性受到廣泛關(guān)注。大多納米酶通過產(chǎn)生表面結(jié)合的ROS，對(duì)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等造成氧化損傷，從而起到消除耐藥菌的作用［21］。因ROS不能區(qū)分細(xì)菌與哺乳動(dòng)物細(xì)胞，通常納米酶對(duì)細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞都有毒性，其產(chǎn)生的ROS是表面結(jié)合的，則納米酶可能優(yōu)先殺死哺乳動(dòng)物細(xì)胞上的細(xì)菌。

3.4 免疫調(diào)節(jié) 重癥肝病合并感染的級(jí)聯(lián)炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體組織器官造成嚴(yán)重?fù)p害，平衡細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是挽救生命的關(guān)鍵之一。納米材料比免疫細(xì)胞的大小要小很多，小尺寸的納米系統(tǒng)使其能夠有效浸潤(rùn)淋巴引流，可通過免疫調(diào)節(jié)降低感染中的免疫細(xì)胞及免疫分子活性，從而起到抗感染作用［22］?；诩{米材料的免疫原性可能帶來難以想象的免疫反應(yīng)。Ma等［23］研究設(shè)計(jì)了血小板衍生的細(xì)胞外囊泡，并證明了該細(xì)胞外囊泡可以選擇性地靶向肺炎小鼠模型，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)平衡細(xì)胞因子風(fēng)暴。同樣， Xi等［24］將碳納米球修飾的FeS2納米粒子（CNSs@FeS2）應(yīng)用于大腸桿菌感染的急性腹膜炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CNSs@FeS2通過溶解和不成比例形式同時(shí)釋放Fe2+和硫離子發(fā)揮抗菌作用，重要的是，該NP還通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，包括TNFα、IL-1β和IL-6，從而減輕炎癥。新近的多項(xiàng)研究［25-26］表明NP可通過靶向巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到控制感染作用。隨著研究的不斷進(jìn)展，宿主炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)將是感染治療的重要領(lǐng)域。

值得注意的是，一方面，調(diào)節(jié)性納米材料通過耗盡或抑制過度活躍的免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。另一方面，這種策略可能導(dǎo)致體內(nèi)免疫功能障礙或免疫缺陷，從而增加機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤的可能性。重癥肝病合并感染患者自身存在免疫功能障礙，故尚需進(jìn)一步研究NP通過免疫調(diào)節(jié)抗感染作用是否會(huì)導(dǎo)致顧此失彼，加重疾病。目前對(duì)NP可能影響免疫反應(yīng)機(jī)制的理解依賴于有限的體外研究，故系統(tǒng)性臨床試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估其安全性和長(zhǎng)期影響是必要的。

4 納米抗生素遞送系統(tǒng)靶向抗菌

NP已被廣泛研究為許多不同領(lǐng)域的藥物載體，包括腫瘤學(xué)、免疫治療和神經(jīng)科學(xué)等。目前，抗生素仍然是臨床上針對(duì)病原菌感染的主要治療手段，延長(zhǎng)抗生素壽命的策略是研究熱點(diǎn)之一。納米遞送系統(tǒng)可以靶向特定器官組織、細(xì)胞或細(xì)菌，改變抗生素藥代動(dòng)力學(xué)、分布量，提高生物利用度同時(shí)避免脫靶效應(yīng)。

考慮到不受控制的藥物釋放和長(zhǎng)期治療后不良反應(yīng)，使用刺激反應(yīng)系統(tǒng)將藥物遞送到目標(biāo)作用部位引起了人們的廣泛關(guān)注。Ye等［27］研究了具有可生物降解和生物相容性的納米陽離子聚脲聚合物，其與鏈霉菌素通過亞胺鍵進(jìn)一步結(jié)合，以產(chǎn)生pH響應(yīng)性的藥物聚合物（PDC）。該研究結(jié)果表明藥物聚合物釋放的鏈霉素在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌誘發(fā)的腹膜炎小鼠模型中表現(xiàn)出協(xié)同的抗菌活性，這是有希望解決抗生素耐藥危機(jī)的治療策略。為了更好地控制異質(zhì)環(huán)境中釋放的劑量、時(shí)間和位置，許多研究通過外部能源觸發(fā)釋放，例如光、聲、電、磁等刺激。有研究［28］證明了帶有化學(xué)物質(zhì)的磁性納米復(fù)合聚合物微球通過激發(fā)用交流磁場(chǎng)的微粒實(shí)現(xiàn)可控的累積釋放，且環(huán)境的性質(zhì)對(duì)其中顆粒所定位的性能無影響。但是，這些觸發(fā)藥物釋放的能源可能在激發(fā)期間對(duì)周圍健康組織或環(huán)境有害。近年來，旨在開發(fā)一種具有生物相容性、無毒、易于合成，具有成本效益且可行的納米藥物輸送系統(tǒng)成為研究熱點(diǎn)，仿生納米材料逐漸走進(jìn)人們視野，但其研究處于初步階段，仍需更多地探索其毒性、生物相容性及載藥效率。

納米機(jī)器人是一種借助最先進(jìn)的芯片和納米技術(shù)，在原子水平上精確地建造和操縱物體的應(yīng)用。納米機(jī)器人可用作運(yùn)送藥劑的動(dòng)態(tài)平臺(tái)，當(dāng)?shù)竭_(dá)特定位置時(shí)，通過誘導(dǎo)觸發(fā)有效載荷的釋放，可以改善藥物靶向性，相應(yīng)減少藥物的副作用［29］。最近的研究［30］表明納米機(jī)器人可有效和自主地將抗生素有效載荷輸送到感染部位，在臨床相關(guān)的膿腫感染小鼠模型中證明了體內(nèi)自主抗感染功效。這項(xiàng)技術(shù)代表了一種急需的工具，可以將治療劑導(dǎo)向其目標(biāo)，以幫助對(duì)抗耐藥菌感染。在納米機(jī)器人技術(shù)的應(yīng)用過程中，最突出的風(fēng)險(xiǎn)是用于制造納米機(jī)器人的NP的安全性問題。

臨床前研究中，通過納米載體進(jìn)行的抗生素靶向輸送常表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但評(píng)估其安全性和有效性的臨床試驗(yàn)仍有限。盡管利用靶向藥物輸送系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)清單是廣泛的，但由于缺乏監(jiān)管指南，它們的臨床應(yīng)用受到阻礙。此外，有關(guān)局部感染部位最佳抗生素水平以及有效抗菌治療的高藥物水平所需持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)非常有限。

綜上所述，納米材料通過多種機(jī)制起到抗感染作用，可見納米抗菌治療是一種抗生素替代新優(yōu)勢(shì)策略，對(duì)重癥肝病合并感染患者而言是極好的治療方案。但目前研究仍未闡明納米材料抗菌治療的完整機(jī)制，考慮到納米材料對(duì)人體及環(huán)境相關(guān)的毒副作用，開發(fā)綠色、環(huán)境友好、可降解、生物相容性、低毒性納米材料抗菌正在進(jìn)行［31］，其真正應(yīng)用于臨床仍需要不少時(shí)間。在應(yīng)用之前，需要建立與生物體和組織的生物學(xué)效應(yīng)以及與生物的特定藥物應(yīng)用的兼容性，可以在體外細(xì)胞毒性測(cè)試、溶血、血細(xì)胞聚集、神經(jīng)毒性、免疫毒性、組織學(xué)相容性和其他屬性方面建立評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

5 小結(jié)與展望

肝臟是機(jī)體最重要的解毒器官，治療藥物的選擇需更慎重，致病菌的耐藥性日益增加對(duì)重癥肝病感染性疾病的治療構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。目前，抗菌材料的開發(fā)取得了顯著進(jìn)步，但對(duì)納米材料具體的抗感染機(jī)制及其與免疫系統(tǒng)相互作用的理解仍然有限，需要進(jìn)一步研究和探索。即使有出色的臨床前研究結(jié)果，許多納米材料的臨床性能仍是無法預(yù)測(cè)的，納米材料抗菌臨床應(yīng)用之前還有許多問題需要考慮，包括生物安全性、成本效益、可擴(kuò)展性、可重復(fù)性以及長(zhǎng)期對(duì)環(huán)境的影響等，嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期安全評(píng)估是非常有必要的?？傮w而言，隨著綠色合成納米材料研究和開發(fā)的持續(xù)，納米材料可能成為后抗生素時(shí)代治療重癥肝病合并感染的重要支柱。隨著對(duì)其在生物醫(yī)學(xué)中應(yīng)用研究的深入及生物安全性問題的闡明和解決，納米技術(shù)將成為醫(yī)學(xué)研究和臨床治療中的一個(gè)重要手段，為人類帶來福音。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：羅珍群負(fù)責(zé)擬定寫作思路，查閱文獻(xiàn)資料，撰寫文章；羅新華負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路，修改文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-19；錄用日期：2022-09-09

本文編輯：林姣