李鎮(zhèn)圻 杜寧 和紅陽(yáng)

摘要：目的 運(yùn)用兩樣本孟德爾隨機(jī)化（TSMR）評(píng)估原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）與結(jié)直腸癌（CRC）之間的關(guān)聯(lián)。方法 PSC與CRC相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 （SNP） 數(shù)據(jù)分別來(lái)自芬蘭生物銀行及英國(guó)生物銀行，對(duì)基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的所有匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行二次數(shù)據(jù)分析，選擇與PSC密切關(guān)聯(lián)的遺傳位點(diǎn)作為工具變量，分別以孟德爾隨機(jī)化Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機(jī)效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型七種方法做TSMR，以O(shè)R值評(píng)價(jià)PSC和CRC風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。結(jié)果 基因預(yù)測(cè)的PSC對(duì)CRC存在正向因果關(guān)系，以IVW固定效應(yīng)模型為例，遺傳決定的患PSC患者發(fā)生CRC風(fēng)險(xiǎn)增加 （OR=1.002 243，95%CI：1.001 319～1.003 167）。TSMR結(jié)果不存在異質(zhì)性（P=0.87），無(wú)水平多效性（P=0.95）。本次所選PSC的3個(gè)工具變量為強(qiáng)工具變量（F=11.86）。結(jié)論 TSMR發(fā)現(xiàn)PSC具有與CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳證據(jù)。無(wú)論是否合并炎癥性腸病，在PSC患者中積極進(jìn)行腸鏡篩查或可有利于CRC的早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)干預(yù)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性硬化性膽管炎； 結(jié)直腸腫瘤； 孟德爾隨機(jī)化分析

基金項(xiàng)目：云南省教育廳科研基金項(xiàng)目（2022J0691）

Association between primary sclerosing cholangitis and the risk of colorectal cancer： A two-sample Mendelian randomization study

LI Zhenqi1， DU Ning1， He Hongyang2. （1. School of Clinical Medicine， Dali University， Dali， Yunnan 671033， China; 2. First Department of General Surgery， The First Affiliated Hospital of Dali University， Dali， Yunnan 671000， China）

Corresponding author：

DU Ning， 489676174@qq.com （ORCID：0000-0003-0517-2234）

Abstract：

Objective To investigate the association between primary sclerosing cholangitis （PSC） and colorectal cancer （CRC） by using two-sample Mendelian randomization （TSMR）. Methods The single nucleotide polymorphism （SNP） data associated with PSC and CRC were obtained from Finland Biobank and UK Biobank， respectively. A secondary data analysis was performed for all pooled data based on genome-wide association studies to select the genetic loci closely associated with PSC as instrumental variables， and TSMR was conducted by seven methods， i.e.， Egger regression in Mendelian randomization， weighted median， inverse variance weighted （IVW） random effects model， maximum likelihood， linear weighted median， IVW radial method， and IVW fixed effects model. Odds ratio （OR） value was used to evaluate the causal relationship between PSC and the risk of CRC. Results There was a positive causal relationship between gene predicted PSC and CRC， and with the IVW fixed effects model as an example， genetically determined patients with PSC could increase the risk of CRC （OR=1.002 243， 95% confidence interval： 1.001 319-1.003 167）. TSMR results showed no heterogeneity （P=0.87） or horizontal pleiotropy （P=0.95）. The three instrumental variables selected for PSC were strong instrumental variables （F=11.86）. Conclusion TSMR shows the genetic evidence for the association between PSC and the risk of CRC. Regardless of the presence or absence of inflammatory bowel disease， active enteroscopy screening among patients with PSC may help with the early identification and timely intervention of CRC.

Key words：

Primary Sclerosing Cholangitis; Colorectal Neoplasms; Mendelian Randomization Analysis

Research funding：Scientific Research Fund project of Yunnan Education Department （2022J0691）

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種罕見疾病，其以多灶性膽管狹窄和進(jìn)展期肝病為特征，目前尚缺乏有效治療的藥物，終末期患者必須依靠肝移植（liver transplantation，LT）才能存活［1-3］。有關(guān)研究［4］指出，與僅患有炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的患者相比，同時(shí)患有PSC的患者患結(jié)直腸癌 （colorectal cancer，CRC） 的風(fēng)險(xiǎn)增加了近10 倍。盡管PSC在我國(guó)比較少見，但PSC卻是多個(gè)歐洲國(guó)家的主要移植適應(yīng)證［5］。研究［6］指出CRC累積發(fā)病率最高的LT患者是患有PSC的受者，并建議對(duì)LT后CRC進(jìn)行強(qiáng)化的個(gè)體化篩查。薈萃分析［7］也指出，PSC與進(jìn)展期CRC息息相關(guān)，定期進(jìn)行CRC篩查可以改善患者的臨床結(jié)局。但這種相關(guān)的機(jī)制及因果關(guān)系尚不清楚，大多是依靠觀察性研究而得出的關(guān)聯(lián)結(jié)論。關(guān)于因果關(guān)系的結(jié)論不能僅基于觀察設(shè)計(jì)中存在的關(guān)聯(lián)。觀察性研究由于本身的缺陷，受到大量混雜因素與反向因果關(guān)系的干擾，并不具備足夠的說(shuō)服力。PSC與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系也尚未得到證實(shí)。孟德爾隨機(jī)化 （mendelian randomization，MR） 已成為使用遺傳變異作為工具變量來(lái)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素和疾病之間因果關(guān)系的有力方法?；诖?，本研究應(yīng)用了兩樣本孟德爾隨機(jī)化（two sample mendelian randomization，TSMR）分析來(lái)確定PSC與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在因果關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究設(shè)計(jì) 通過(guò)搜索全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確認(rèn)暴露變量為PSC，結(jié)局變量為CRC。分別獲得PSC與CRC患者的GWAS匯總數(shù)據(jù)，其中英國(guó)生物銀行包含377 673個(gè)樣本（觀察組：5657；對(duì)照組：372 016），芬蘭生物銀行195 992個(gè)樣本（觀察組：778；對(duì)照組：195 144）；具體簡(jiǎn)要信息如表1。利用設(shè)計(jì)的TSMR模型評(píng)估PSC對(duì)CRC風(fēng)險(xiǎn)的因果影響（圖1）。

1.2 工具變量的選擇 選擇與PSC具有全基因組顯著性（P＜5×10-8）的遺傳變異SNP位點(diǎn)進(jìn)行匯集。設(shè)置連鎖不平衡參數(shù)（r2） 閾值為0.1，遺傳距離為1000 kb以選擇SNP，從而確保其獨(dú)立性，并排除連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD）對(duì)結(jié)果的影響。通過(guò)人類基因型-表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索剩余的SNP有關(guān)的表型，重點(diǎn)排除其對(duì)應(yīng)表型與IBD具有相關(guān)意義的SNP，剩余同時(shí)滿足假設(shè)1、2、3的SNP。通過(guò)GWAS提取結(jié)局CRC的信息，從結(jié)局中獲取滿足假設(shè)1、2、3的SNP與結(jié)局的關(guān)系。合并暴露與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)集，該合并數(shù)據(jù)集包含以上工具變量同時(shí)與結(jié)局、暴露的關(guān)系，并刪除回文SNP。最后剩余SNP即為指代暴露的最終工具變量。

1.3 TSMR方案 分別應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化 Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機(jī)效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型等7種方法開展TSMR，并可視化以上7種方法的OR值及95%CI。

1.4 敏感性分析 使用Racial孟德爾隨機(jī)化 R包對(duì)符合3個(gè)假設(shè)的SNP進(jìn)行Cochrans Q檢驗(yàn)，用于評(píng)估個(gè)體遺傳變異之間的異質(zhì)性。如果Cochrans Q檢驗(yàn)的P＜0.05，結(jié)果則存在異質(zhì)性，代表暴露與結(jié)局的關(guān)系受不同年齡、不同性別等因素的影響，則孟德爾隨機(jī)化的最終結(jié)果參考IVW隨機(jī)效應(yīng)模型作為金標(biāo)準(zhǔn)；否則，使用IVW固定效應(yīng)模型作為金標(biāo)準(zhǔn)，以森林圖可視化異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果。還使用孟德爾隨機(jī)化多效性檢驗(yàn)Egger-intercept法和孟德爾隨機(jī)化-PRESSO檢驗(yàn)檢查是否存在由于水平多效性而違反孟德爾隨機(jī)化假設(shè)。對(duì)于水平多效性的Egger-intercept法，其中截?cái)嘀倒烙?jì)了遺傳變異是否顯著通過(guò)暴露以外的途徑影響結(jié)局，P＜0.05代表存在水平多效性，即所挑選的工具變量顯著通過(guò)暴露以外的途徑影響結(jié)局，則違反了假設(shè)2、3。P＞0.05即為暴露并不顯著通過(guò)暴露以外的途徑影響結(jié)局變量。以留一法檢驗(yàn)作為敏感性分析，可推斷最終SNP的任意一個(gè)是否為離群值。還通過(guò)觀察漏斗圖中的不對(duì)稱性來(lái)檢查結(jié)果是否穩(wěn)定。再以孟德爾隨機(jī)化-PRESSO法識(shí)別離群值，并評(píng)估離群值對(duì)結(jié)果的影響。

1.5 工具變量的評(píng)價(jià) 利用計(jì)算公式：R2=2×（1-MAF）（MAF）x（βSD）2。其中，MAF為暴露的次要等位基因頻率，β為暴露的等位基因效應(yīng)值，SD為標(biāo)準(zhǔn)差。注意，參與F值計(jì)算的R2為所有SNP的R2相加之和，表示最終工具變量指代了暴露的百分之幾。再利用計(jì)算公式：F=R2（N-K-1）（1-R2）K，其中N為暴露的總樣本數(shù)，K為SNP個(gè)數(shù)，R2同上，F(xiàn)＞10即為強(qiáng)工具變量，F(xiàn)＜10為弱工具變量。以上所有方法學(xué)及可視化圖形部分采用R 4.1.2版本及GraphPad Prism 9.0獲得。

2 結(jié)果

2.1 參與TSMR的最終工具變量 利用R軟件選擇與PSC具有全基因組顯著性（P＜5×10-8）的遺傳變異SNP位點(diǎn)進(jìn)行匯集。設(shè)置連鎖不平衡參數(shù)（r2）閾值為0.1，遺傳距離為1000 kb，即篩選出同時(shí)滿足假設(shè)1、2、3的SNP，剩余 4個(gè)SNP分別為rs9268127、rs3094662、rs281863378、rs241438。利用人類基因型-表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索4個(gè)SNP有關(guān)的表型，主要排除其對(duì)應(yīng)表型與IBD具有相關(guān)意義的SNP（n=0），通過(guò)GWAS提取結(jié)局CRC的信息，從結(jié)局中獲取以上4個(gè)SNP與結(jié)局的關(guān)系，由于英國(guó)生物銀行在CRC中未測(cè)定rs281863378的位點(diǎn)，結(jié)果剩余3個(gè)SNP為rs9268127、rs3094662、rs241438。合并暴露與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)集，該合并數(shù)據(jù)集包含以上3個(gè)工具變量同時(shí)與結(jié)局、暴露的關(guān)系，并刪除回文SNP（n=0）。最后剩余的SNP即為指代暴露的最終工具變量（表2）。

2.2 7種方法的孟德爾隨機(jī)化結(jié)果 以孟德爾隨機(jī)化Egger回歸法、中位數(shù)加權(quán)法、IVW隨機(jī)效應(yīng)模型、最大似然比法、線性中位數(shù)加權(quán)法、IVW radial法、IVW固定效應(yīng)模型做TSMR，除孟德爾隨機(jī)化 Egger回歸法外，皆顯示OR值及95%CI均＞1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以IVW固定效應(yīng)模型為例（OR= 1.002 243， 95%CI：1.001 319～1.003 167，P=1.91×10-6），可知PSC對(duì)CRC具有正向因果關(guān)系（圖2）。

2.3 異質(zhì)性及水平多效性 以IVW法計(jì)算PSC至CRC的孟德爾隨機(jī)化結(jié)果的異質(zhì)性P=0.87＞0.05，未表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性。水平多效性檢驗(yàn)結(jié)果以Egger-intercept法求出P=0.95＞0.05，說(shuō)明工具變量并不顯著通過(guò)暴露以外的途徑影響結(jié)局。留一法檢驗(yàn)（敏感性分析）示結(jié)果很穩(wěn)定。工具變量森林圖及留一法檢驗(yàn)結(jié)果的森林圖見3、4。

2.4 識(shí)別離群值及工具變量的評(píng)價(jià) 最后，以Radial包識(shí)別離群值，所篩選3個(gè)工具變量并無(wú)真正離群值，這與留一法檢驗(yàn)的結(jié)果是一致的。利用R2及F值的計(jì)算公式，分別計(jì)算出總R2值為0.000 18，F(xiàn)值為11.86，證明本次研究所選取3個(gè)工具變量為強(qiáng)工具變量。

3 討論

在歐洲，PSC患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)很高幾乎已成為共識(shí)，被認(rèn)為主要與其多伴發(fā)IBD相關(guān)，而其伴發(fā)

炎癥性腸病的概率約為70%，這似乎意味著正因?yàn)槠浒榘l(fā)IBD，所以才好發(fā)CRC［8］。已經(jīng)有學(xué)者［9］借助TSMR的方法探究了PSC與IBD的因果關(guān)系，并證實(shí)兩者的正因果關(guān)系。然而，PSC本身與CRC的因果關(guān)

系仍不清楚，本研究基于此，從遺傳學(xué)的角度避開混雜因素，明確了僅僅兩者之間的正因果關(guān)系。最近的一項(xiàng)匹配隊(duì)列研究［10］中，也再次強(qiáng)調(diào)了PSC與各項(xiàng)癌癥的關(guān)聯(lián)。作為歐洲多國(guó)LT的主要適應(yīng)證，這無(wú)疑為改善患者預(yù)后起到了指導(dǎo)性作用。研究［11］指出，約一半的PSC患者死于癌癥。在中國(guó)，LT的適應(yīng)證大多為乙型肝炎所引發(fā)的肝硬化，PSC的患者極為罕見，且對(duì)PSC的認(rèn)識(shí)稍有不足，這項(xiàng)研究能提高對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)，并為PSC所致的結(jié)直腸癌變提供證據(jù)。以往，有學(xué)者對(duì)LT本身是否導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生了興趣。然而，2019年一項(xiàng)對(duì)8115患者的多中心研究［12］顯示，單獨(dú)的LT與CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)，而PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎的LT人群的CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)才顯著高于普通人群，且診斷時(shí)晚期的比例很高，患者存活率明顯降低。兩項(xiàng)薈萃分析［5，13］同時(shí)指出，即使已經(jīng)接受了LT，因PSC而LT的患者產(chǎn)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)仍舊很高且持續(xù)存在。這項(xiàng)研究無(wú)疑為薈萃分析的理論提供了依據(jù)，并加深了合理運(yùn)用結(jié)腸鏡篩查對(duì)部分LT患者以及PSC患者預(yù)后管理的認(rèn)識(shí)。研究［14-16］指出，對(duì)于PSC患者每1～2年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡檢查是合適的。

在以往的一些隊(duì)列研究中估算的OR值或HR值似乎因混雜因素影響而有所夸大，尤其是PSC合并IBD患者［5，17-18］。本研究的OR值很微弱，盡管以穩(wěn)定的結(jié)果證明了這種因果關(guān)系。這也是本研究的不足之處，因?yàn)槲茨軐?duì)于PSC與IBD的患者進(jìn)行分層，探討單純性IBD、PSC合并IBD分別對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌的因果關(guān)系。令人遺憾的是，其實(shí)筆者已經(jīng)進(jìn)行了嘗試，從GWAS提取數(shù)據(jù)時(shí)，未找到與之相對(duì)應(yīng)的滿意的數(shù)據(jù)集、與暴露相關(guān)的工具變量，或者對(duì)于結(jié)局分層展現(xiàn)了陰性結(jié)果等。所以，對(duì)于PSC導(dǎo)致CRC的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究與探索。如Adamowicz等［19］即發(fā)現(xiàn)了PSC患者的結(jié)腸中microRNA-155為關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，這為后續(xù)治療PSC的藥物研發(fā)提供了方向。包括PSC影響腸道菌群的有關(guān)研究，還值得進(jìn)一步的探索與努力，而不僅僅是熊去氧膽酸治療與LT［20-21］。

本次研究存在一些局限性。首先，由于數(shù)據(jù)集的限制，研究初衷必須要求基于兩個(gè)不同的具有高度可信度的生物銀行展開TSMR研究，這對(duì)筆者帶來(lái)了限制，特別是單純性IBD、PSC合并IBD的暴露因素分層與大腸癌的結(jié)局分層的關(guān)聯(lián)沒有被探索。第二，數(shù)據(jù)集包括歐洲人群，這限制了結(jié)果對(duì)非歐洲人群的適用性。未來(lái)需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果在其他人群和其他種族中的適用性。對(duì)于亞洲人群，PSC的全基因組研究還是空白，本研究結(jié)果是否可以作為亞洲人群的適用參考還有待考證；第三，PSC是罕見病，本研究暴露變量的數(shù)據(jù)集樣本量不足，統(tǒng)計(jì)效能較低，雖然研究結(jié)果與觀察性研究相符合。但利用如前所述的方法學(xué)，筆者在更換暴露變量數(shù)據(jù)集，也即2017年所公布的目前為止樣本量最大的關(guān)于PSC的GWAS數(shù)據(jù)集［22］中呈現(xiàn)了陰性結(jié)果（Cochrans Q檢驗(yàn)示P＜0.05，水平多效性P＞0.05，以IVW隨機(jī)效應(yīng)模型為金標(biāo)準(zhǔn)，PMID：27992413）（圖5）。基于數(shù)據(jù)集不同而產(chǎn)生的不同結(jié)果，可能有如下原因：（1）不同數(shù)據(jù)集篩選入組的PSC患者可能有種族差異，歐洲人群大多為混合人種，這為結(jié)果帶來(lái)了偏倚，具有明顯的人群效應(yīng)可能；（2）不同數(shù)據(jù)集的納入排除標(biāo)準(zhǔn)不一致，本研究主要采用2021年芬蘭生物銀行公布的數(shù)據(jù)，無(wú)法明確該數(shù)據(jù)集的納入排除標(biāo)準(zhǔn)與2017年數(shù)據(jù)集是否一致；（3）樣本量不足，盡管2017年公布數(shù)據(jù)集為目前為止樣本量最大的數(shù)據(jù)集，病例組有2871例，但基于PSC的罕見性，樣本量不足以獲得較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。綜上，還有待數(shù)據(jù)集的擴(kuò)充與進(jìn)一步的研究予以明確PSC與CRC的因果關(guān)系。

但毫無(wú)疑問的是，本研究在一定程度上證實(shí)了PSC與CRC的因果關(guān)系，為PSC患者或部分LT患者的結(jié)腸鏡篩查的合理性提供了證據(jù)。通過(guò)TSMR，證明了PSC本身與CRC存在正向因果關(guān)系。因此筆者謹(jǐn)慎地建議無(wú)論是否合并IBD，都應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PSC患者的腸鏡篩查。例如，對(duì)單純PSC患者每年進(jìn)行1次腸鏡篩查，而對(duì)PSC合并IBD的患者進(jìn)行每年2次腸鏡篩查。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李鎮(zhèn)圻負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；杜寧參與收集數(shù)據(jù)，圖形的可視化；和紅陽(yáng)負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改文章及最后定稿。

志謝：感謝英國(guó)生物銀行及芬蘭生物銀行的公開數(shù)據(jù)集及有關(guān)工作人員的努力。

數(shù)據(jù)可用性聲明：獲取本研究所有數(shù)據(jù)集的GWAS ID號(hào)可直接聯(lián)系相應(yīng)作者。

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收稿日期：

2022-08-03；錄用日期：2022-10-01

本文編輯：劉曉紅