朱明強 楊大帥 裴俊鵬 熊祥云 蘇洋 丁佑銘

摘要：

目的 分析原位肝移植術后膽道并發(fā)癥相關的血清學指標、手術指標，探究其影響因素及預測指標。方法 回顧性收集武漢大學人民醫(yī)院2016年1月—2022年6月101例行原位肝移植患者的臨床資料。根據患者術后6個月是否出現膽道并發(fā)癥，分為膽道并發(fā)癥組（BC組，n=21）和非膽道并發(fā)癥組（非BC組，n=80）。計量資料兩組間比較采用成組t檢驗或 Mann- Whitney U檢驗，計數資料兩組間比較使用χ2檢驗。單因素與多因素分析采用Logistic回歸分析，并以受試者工作特征曲線（ROC曲線） 評估聯合指標的預測效能。結果 101例患者中21例（20.8%）發(fā)生膽道并發(fā)癥。Logistc多因素分析結果顯示，MELD評分（OR=0.134，95%CI：0.031～0.590，P=0.008）、全身炎癥反應指數（SⅡ）/Alb（OR=1.415，95%CI：1.181～1.696，P=0.001）、輸入血漿量（OR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P=0.032）是肝移植患者術后發(fā)生膽道并發(fā)癥的獨立影響因素。MELD 評分、SⅡ/Alb、輸入血漿量、MELD+SⅡ/Alb、MELD+SⅡ/Alb+輸入血漿量預測肝移植術后膽道并發(fā)癥的ROC曲線下面積（AUC）分別為 0.712、0.870、0.712、0.900、0.918。結論 SⅡ/Alb、輸入血漿量及MELD評分是肝移植術后膽道并發(fā)癥發(fā)生的影響因素，三者聯合具有較好的預測價值和臨床指導意義。

關鍵詞：肝移植； 手術后并發(fā)癥； 系統(tǒng)免疫炎癥指數； MELD評分

基金項目：國家重點研發(fā)計劃 （2022YFC2407304）

Analysis of influencing factors on biliary complications after orthotopic liver transplantation

ZHU Mingqiang， YANG Dashuai， PEI Junpeng， XIONG Xiangyun， SU Yang， DING Youming. （Department of Hepatobiliary Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China）

Corresponding author：

DING Youming， dingym62@163.com （ORCID：0000-0001-6695-3275）

Abstract：

Objective To analyze the? serological markers and surgical indicators associated with biliary complications after orthotopic liver transplantation， explore their influencing factors and predictive indicators. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 101 patients who underwent orthotopic liver transplantation in Renmin Hospital of Wuhan University from January 2016 to June 2022， according to the presence or absence of biliary complication （BC） at 6 months after surgery， they were divided into BC group with 21 patients and non-BC group with 80 patients. The t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were performed， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive performance of combined indicators. Results Among the 101 patients， 21 （20.8%） experienced BC. The multivariate Logistic regression analysis showed that MELD score（odds ratio ［OR］=0.134， 95% confidence interval ［CI］： 0.031-0.590， P=0.008）， SⅡ/Alb （OR=1.415， 95%CI： 1.181-1.696， P=0.001）， and plasma transfusion volume （OR=1.001， 95%CI： 1.000-1.002， P=0.032） were independent risk factors for the development of BC in patients after liver transplantation. MELD score， SⅡ/Alb， plasma transfusion volume， MELD+SⅡ/Alb， and MELD+SⅡ/Alb+plasma transfusion volume had an area under the ROC curve of 0.712， 0.870， 0.712， 0.900， and 0.918， respectively， in predicting BC after liver transplantation. ConclusionSⅡ/Alb，? plasma transfusion volume and? MELD score are independent risk fators for BC after liver transplantation. The combination of three indicators has good predictive value and clinical guiding significance for BC after liver transplantation.

Key words：Liver Transplantation; Postoperative Complications; Systemic Immune-Inflammation Index; MELD Score

Research funding：

National Key Research and Development Program（2022YFC2407304）

肝移植是終末期肝病最終的治療手段，能有效地延長患者生存時間，術后5年的存活率可達80%［1-2］。膽道并發(fā)癥是圍手術期常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為5%～40%，是影響移植肝存活時間、受者生存質量的重要因素［3-4］。肝移植術后膽道并發(fā)癥包括吻合口及非吻合口狹窄、膽漏、膽管結石和膽泥形成、Oddi 括約肌功能障礙、膽道出血等［5-6］。提升肝移植手術技巧、優(yōu)化免疫抑制方案、改善圍手術期管理水平，包括術前受者準備、術后并發(fā)癥防治管理等是改善患者預后的重要因素［7］。本研究回顧性分析101例原位肝移植患者的臨床資料，研究術后膽道并發(fā)癥的發(fā)生情況及聯合指標的診斷預測效能，用于臨床對并發(fā)癥的積極預防和肝移植患者圍手術期的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2016年1月—2022年6月本院肝膽外科行經典原位肝移植患者101例，其中男86例，女15例，年齡15～74歲，平均（50.2±10.4）歲。術后均采取他克莫司聯合嗎替麥考酚酯抗術后排斥。原發(fā)病包括：肝癌和/或肝硬化76例、急性肝衰竭8例、酒精性肝硬化8例、自身免疫性肝硬化3例、原發(fā)性膽汁性肝硬化3例、多囊肝2例、先天性膽道閉鎖1例。全部肝臟來源于自愿無償捐獻者。根據患者術后6個月是否出現膽道并發(fā)癥，分為膽道并發(fā)癥組（BC組，n=21）和非膽道并發(fā)癥組（非BC組，n=80）。

1.2 納入與排除標準 肝移植術后膽道并發(fā)癥80%在6個月內發(fā)生［8］。納入標準：（1）肝移植術后6個月內出現膽道并發(fā)癥;（2）臨床病歷資料完整；（3）行首次原位肝移植。排除標準：（1）肝移植術后1周內死亡的患者; （2）臨床病歷資料不完整。（3）行聯合器官移植。

1.3 診斷標準 由于膽道并發(fā)癥臨床表現多樣，肝移植術后膽道并發(fā)癥的診斷尚無統(tǒng)一標準。肝移植術后膽道并發(fā)癥的診斷主要根據臨床癥狀 （發(fā)熱、腹痛、黃疸等），引流液的性質，實驗室檢查，影像學檢查等［9］。膽道并發(fā)癥包括吻合口及非吻合口狹窄、膽漏、膽道感染、膽道出血、膽管結石和膽泥形成等［10］。膽管狹窄表現為梗阻性黃疸伴肝功能異常，磁共振胰膽管成像（MRCP）/內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）提示吻合口成角畸形伴膽管擴張者或是肝內外膽管呈串珠樣改變；膽漏表現為發(fā)熱、腹痛、腹膜炎，肝功能可無明顯異常；引流管或診斷性腹穿刺見黃綠色膽汁樣液體；術中膽道造影或探查見膽漏；膽道感染表現為發(fā)熱、黃疸、腹痛，膽汁細菌培養(yǎng)為陽性；膽道出血表現為上消化道周期性出血，引流管持續(xù)引流出血性液體，經內鏡檢查排除其他部位出血；膽管結石表現為腹痛、黃疸伴有肝功能異常，B超提示膽管內高回聲影，CT/MRCP 提示膽管內高密度占位，ERCP/經皮經肝膽管造影示膽管呈節(jié)段性充盈缺損且術中取石網籃取出結石。

1.4 收集指標 （1）一般資料：性別、年齡、原發(fā)病、合并癥等。（2）術前血液學指標： ALT、AST、TBil、Alb、PT、ALP、GGT、血清肌酐（SCr）、γ-谷氨酰轉肽酶/血小板（GPR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、全身炎癥反應指數/白蛋白（systemic immune-inflammation index，SⅡ /Alb）；（3）手術指標：手術時間、術中失血量、術中紅細胞輸入量、術中輸血漿量、無肝期等；根據指南對患者進行ALBI評分、MELD評分、Child-Pugh 分級。計算公式：S Ⅱ=血小板×NLR。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析。正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較使用 Mann-Whitney U檢驗。計數資料兩組間比較采用χ２檢驗。對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標行Logistic多因素回歸分析。用ROC曲線評估危險因素的聯合對肝移植術后膽道并發(fā)癥的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝移植術后膽道并發(fā)癥發(fā)生情況 在101例肝移植受者中，發(fā)生術后膽道并發(fā)癥的受者有21例，發(fā)生率為20.8%，其中膽管狹窄10例、膽漏5例、膽道感染3例、膽管結石/淤泥2例、膽道出血1例。

2.2 肝移植術后膽道并發(fā)癥危險因素的單因素分析 BC組與非BC組受者的一般情況、血液學指標及手術相關指標見表1。單因素分析結果顯示，MELD＞18分、ALBI評分、Alb、NLR、SⅡ/Alb、手術時長、術中出血量、輸入紅細胞、輸血漿量是原位肝移植術后發(fā)生膽管并發(fā)癥的危險因素（P值均＜0.05）。BC組與非BC組受者在年齡、性別、原發(fā)病、合并癥、膽管吻合方式、ALT、AST、TBil、PT、ALP、GGT、 SCr、GPR、無肝期的差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。

2.3 肝移植術后膽道并發(fā)癥危險因素的多因素分析多因素 Logistic 回歸分析結果顯示：術前MELD評分、S Ⅱ /Alb、輸入血漿量是肝移植術后膽道并發(fā)癥的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表2）。

2.4 各指標對肝移植術后膽道并發(fā)癥預測價值 MELD 評分、SⅡ/Alb、輸入血漿量、MELD + SⅡ/Alb、MELD+SⅡ/Alb+輸入血漿量的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.712、0.870、0.712、0.900、0.918（圖1，表3）。結果提示SⅡ/Alb、輸入血漿量聯合MELD評分對肝移植術后膽道并發(fā)癥有良好的預測價值。

3 討論

肝移植是終末期慢性肝病最有效的治療方式，但如果術后并發(fā)癥的控制不理想，有可能導致移植肝功能障礙，嚴重影響受者的生活質量和遠期生存。肝移植圍手術期并發(fā)癥包括術后感染、急性免疫排斥反應、膽道并發(fā)癥、血管并發(fā)癥、代謝并發(fā)癥等。肝移植術后膽道并發(fā)癥的高發(fā)病率是影響受者生存的重要原因，本研究的肝移植術后膽道并發(fā)癥發(fā)病率為20.8%，與既往研究的結果類似［11-12］。本組數據分析顯示膽道狹窄、膽漏和膽道感染是常見的肝移植術后膽道并發(fā)癥類型。肝移植術后膽道并發(fā)癥與供體營養(yǎng)狀態(tài)、血管解剖結構、手術方案設計、術中缺血再灌注損傷、受者血流動力學狀態(tài)和移植后免疫反應等有關。既往研究［13-14］發(fā)現MELD評分是肝移植術后膽道并發(fā)癥的危險因素。對于MELD評分＞18分的肝移植患者，其生活質量及長期生存差［15-17］。在本研究中，MELD評分＞18分是肝移植術后膽道并發(fā)癥的獨立危險因素。S Ⅱ /Alb作為一種新型預后指標廣泛應用于多種疾病模型中［18-20］。全身免疫炎癥指數是肝移植術后膽道并發(fā)癥的重要危險因素，能更好地預測腫瘤患者的生存率［21-22］。本研究發(fā)現肝

移植術后BC組SⅡ/Alb升高， SⅡ/Alb是肝移植術后膽道并發(fā)癥的獨立危險因素。與非BC組相比，BC組術中出血量和輸入血漿量增加，可能與術中結扎止血不徹底、受者肝功能不全和移植肝恢復不良等因素有關。

本中心研究結果提示術中輸入血漿量是肝移植術后膽道并發(fā)癥的獨立危險因素。膽道血供主要來自胃十二指腸動脈和右肝動脈的小分支，術中手術分離會危及膽道血運，膽道缺血會導致膽管狹窄甚至壞死，增加術后膽道并發(fā)癥的風險。因此，應避免受體或供體的膽總管過分游離或燒灼，保證微弱的血供。另外，縮短供體膽管、減少多次吻合或不良吻合位置或吻合口張力過大也是極為重要的。肝移植手術時間、術中出血量與術后膽道并發(fā)癥的關系目前仍尚存爭議［23-24］。NLR可作為一種系統(tǒng)免疫標志物，其預后價值在肝癌、胃癌等多種腫瘤中都有研究［25］。受者術前NLR升高是肝移植術后受者生存率的獨立預測因素［26-27］。本研究發(fā)現NLR是肝移植術后膽道并發(fā)癥潛在危險因素。另外，膽道并發(fā)癥的發(fā)生不受膽道重建方式的影響（包括膽管端-端吻合與膽管空腸 Roux-en-Y吻合）。年齡、合并血管并發(fā)癥對肝移植術后膽道并發(fā)癥的影響存在爭議，本研究發(fā)現年齡、合并血管并發(fā)癥與術后膽道并發(fā)癥的發(fā)生無統(tǒng)計學相關性，與先前發(fā)表的研究相似［28-29］。本研究也存在一定的局限性，本中心肝移植數量有限，屬于單中心臨床回顧性研究，需大樣本、多中心、前瞻性研究進行驗證。

綜上所述，MELD、SⅡ/Alb和輸入血漿量是肝移植患者術后發(fā)生膽道并發(fā)癥的獨立危險因素。SⅡ/Alb、輸入血漿量聯合MELD評分對肝移植術后膽道并發(fā)癥具有較好的預測價值和臨床指導意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱明強負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊大帥參與數據分析；裴俊鵬、熊祥云參與收集數據；蘇洋參與修改論文；丁佑銘負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-11-24；錄用日期：2023-01-09

本文編輯：王瑩