蒲蕾蕾 朱蓉

關(guān)鍵詞：Danon病； 代謝相關(guān)脂肪性肝??； 基因檢測

基金項目：貴州省科學(xué)技術(shù)廳基礎(chǔ)研究一般項目（黔科合基礎(chǔ)-ZK〔2022〕一般646）

A case of Danons disease with recurrent abnormal liver function

PU Leilei， ZHU Rong. （Department of Gastroenterology， Digestive Disease Hospital， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi， Guizhou 563000， China）

Corresponding author：

ZHU Rong， rongzhuzhurong@126.com （ORCID：0000-0002-4795-0180）

Key words：Danon Disease；? Metabolic Associated Fatty Liver Disease; Genetic Testing

Research funding：

General Project of Basic Research of Guizhou Department of Science and Technology（Guizhou Science and Technology Cooperation Foundation-ZK〔2022〕General 646）

Danon病是一種嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病，通常以X連鎖顯性的方式遺傳，男女均可發(fā)病，男性患者的癥狀一般較女性更嚴(yán)重。該病主要累及心肌，也可能影響骨骼肌和智力，基因檢測是目前診斷Danon病最常見且侵入性較小的方法。Danon病例臨床報道尚較少，以反復(fù)肝功能異常就診的Danon病罕見。因?qū)anon病的認(rèn)識不足，臨床上將Danon病與代謝相關(guān)脂肪性肝病相混淆，從而造成誤診漏診?，F(xiàn)將收治的1例Danon病例報道如下。

1 病例資料

患者男性，18歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常5 d”于2019年7月25日就診于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科。5天前體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，就診于外院行相關(guān)治療后肝酶無明顯下降，未明確肝損傷原因，遂就診于本院。既往史：患者自幼體力較正常同齡者差，注意力分散，言語表達(dá)能力較差，簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）測試臨界正常。否認(rèn)肝炎病史、服用藥物史、吸煙史、飲酒史。查體無特殊。肝功能：ALT 546 U/L，AST 416 U/L，ALP 129 U/L，TBil 27.1 μmol/L；心肌酶：CK 1403 U/L，CK-MB 32 U/L，LDH 695 U/L，α-HBDH 495 U/L。心電圖：左室肥厚勞損。腹部彩超：脂肪肝聲像圖改變。本次住院期間患者無特殊癥狀及體征，予保肝、降脂等治療后肝酶下降，出院時復(fù)查ALT 376 U/L，AST 249 U/L。診斷考慮脂肪性肝炎，院外口服保肝藥治療。

院外患者無特殊癥狀及體征，定期復(fù)查肝功能，因復(fù)查時發(fā)現(xiàn)ALT＞600 U/L，AST＞500 U/L，于2020年10月16日再次就診于本院。查體：身高172 cm，體質(zhì)量65 kg，BMI 21.97 kg/m2，左側(cè)乳房可捫及一無痛性結(jié)節(jié)，肝脾未觸及腫大，雙上肢近端肌力4級，雙下肢近端肌力4+級，遠(yuǎn)端肌力5級，四肢腱反射減弱，病理征陰性。血脂：TC 4.49 mmol/L，TG 2.29 mmol/L，HDL-C 0.95 mmol/L，LDL-C 2.85 mmol/L；心肌酶：CK 1072 U/L，CK-MB 23 U/L，LDH 430 U/L，α-HBDH 328 U/L；心梗兩項：肌紅蛋白473 ng/mL，超敏肌鈣蛋白T 49.4 ng/L；自身免疫性肝炎抗體檢查組合1∶ANA1∶40（陽性，核顆粒型），ANA 1∶80（弱陽性，核顆粒型），ANA 1∶160（弱陽性，核顆粒型）。心電圖：左室肥厚勞損，心肌缺血可能。腹部彩超：脂肪肝聲像圖改變。診斷考慮：代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）。入院期間發(fā)生1次心律失常，主要表現(xiàn)為心悸、大汗，復(fù)查心電圖：竇性心動過速，左室肥厚勞損?；颊叻磸?fù)肝功能異常，有心肌酶學(xué)改變，對該病的診斷尚不明確，經(jīng)多科室會診后，進(jìn)一步完善相關(guān)檢驗、檢查以鑒別多系統(tǒng)的病因。完善超聲心動圖：左室壁增厚（IVPWd15 mm），IVSd 15 mm，EF 67%。24 h動態(tài)心電圖：竇性心律；偶發(fā)房性早搏；偶發(fā)室性早搏；二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯（1次），伴交界性異搏；左室肥厚勞損。冠狀動脈CT成像：鈍緣支貼壁血管。乳腺彩超：考慮男性雙側(cè)乳腺發(fā)育，雙側(cè)腋窩探及淋巴結(jié)。胃鏡：慢性非萎縮性胃炎。乙型肝炎五項、甲丙戊型肝炎抗體、銅藍(lán)蛋白、病毒四項、EB病毒DNA、微量元素、AFP、免疫球蛋白、抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體檢查組合2、甲狀腺功能、性激素全套、ACTH、皮質(zhì)醇、雙下肢肌電圖、頭顱MRI、胸部CT均陰性。經(jīng)追問患者有胃癌、冠心病家族史，多科討論后進(jìn)一步考慮不能除外是一種影響遺傳代謝的基因疾病，外送基因全套檢查。2020年11月24日外送基因結(jié)果：攜帶LAMP2基因一個半合子變異（chrX：119582914? Exon4? NM_002294.2? c.467T＞G? p.Leu156*）（圖1），故明確診斷為Danon病。由于患者家屬拒絕進(jìn)一步對家系的基因進(jìn)行驗證，未能明確家族發(fā)病風(fēng)險。

隨訪期間，患者病情迅速進(jìn)展，因“活動后胸悶、氣促6月”于2022年5月5日就診于本院心血管內(nèi)科。肝功能：ALT 228 U/L，AST 205 U/L；心肌酶：CK 973 U/L，CK-MB 34 U/L，LDH 501 U/L，α-HBDH 337 U/L；心梗兩項：Mb 500 ng/mL，TNT-hs 168.1 ng/L，血清腦鈉肽4207 pg/mL。心電圖：左室肥厚勞損。超聲心動圖：左室壁明顯增厚（IVPWd 19 mm），IVSd 17 mm，EF 71%，二、三尖瓣輕度反流，左室舒張功能減低，符合非梗阻性肥厚型心肌病聲像圖改變。24 h動態(tài)心電圖：（1）竇性心律，（2）偶發(fā)室性早搏，（3）偶發(fā)房性早搏，成對出現(xiàn)，短陣性房性心動過速，（4）ST-T改變提示心肌損害。胸部CT：心臟增大。診斷考慮：（1）急性失代償性心力衰竭，左心衰，心功能Ⅲ級；（2）心律失常?；颊咝乃グY狀得到糾正后出院。多次入院期間動態(tài)監(jiān)測患者肝功能、心肌酶等相關(guān)數(shù)值均較高（圖2、3），經(jīng)保肝、降酶等對癥治療后肝酶有所下降，但隨著病程的進(jìn)展，心源性癥狀逐漸出現(xiàn)。

2 討論

Danon病在1981年首次被Danon等［1］描述，并在20年后由Nishino等［2］發(fā)現(xiàn)通常由LAMP2突變引起。Danon病的病理機(jī)制尚不明確，但被認(rèn)為由自噬異常［3］引起。LAMP2有三種亞型，LAMP2A、2B和2C，它們具有相同的管腔結(jié)構(gòu)域，但跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域不同，均與不同類型的自噬有關(guān)。LAMP2蛋白在人體內(nèi)的分布呈現(xiàn)出組織特異性，LAMP2A和LAMP2C大量分布于肝臟、肺和胎盤等組織，而LAMP2B則主要存在于心臟、骨骼肌和大腦。該病的發(fā)病機(jī)制和表現(xiàn)在很大程度上歸因于缺乏LAMP2B［4］。Danon病無特異性臨床表現(xiàn)，可以從無任何癥狀到全身多系統(tǒng)受累，但常以心肌病、骨骼肌病及智力障礙為其典型的臨床三聯(lián)征［5］，最主要的病理學(xué)特點(diǎn)為肌細(xì)胞內(nèi)可見不規(guī)則的自噬性空泡以及糖原顆粒物質(zhì)堆積［6］。

Danon病典型的臨床三聯(lián)征包括：（1）心臟受累。男性和女性Danon病患者在臨床特征和心臟表現(xiàn)方面存在顯著差異，大多數(shù)患者的首發(fā)癥狀為心臟雜音［7］，心悸或易疲勞，可迅速發(fā)展至終末期心力衰竭，心律失常和心力衰竭是患者死亡的主要原因。幾乎所有Danon病患者都存在心肌?。?］，肥厚型心肌?。℉CM）在男性患者中占優(yōu)勢，女性患者的表型較輕，表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌?。―CM）或HCM，兩者患病率相似，通常伴有心臟傳導(dǎo)疾病和心律失常。以左室肥厚為表現(xiàn)的Danon病常誤診為HCM，但預(yù)后與HCM完全不同，需將Danon病與其他形式的HCM區(qū)分開來。心電圖在疾病早期可能正常，但在后期所有患者中都是病理性的，最常見的是Wolff-Parkinson-White綜合征［9］。（2）骨骼肌病。骨骼肌病在大多數(shù)的患者中存在，有癥狀的患者通常表現(xiàn)為輕度近端肢體或頸部肌肉無力，進(jìn)展緩慢或穩(wěn)定，大多數(shù)男性患者的血清肌酸激酶水平升高，肌電圖出現(xiàn)肌源性改變。只有少數(shù)女性患者出現(xiàn)肌病癥狀［10］。（3）智力障礙。在Danon最初的研究中，首次報道了智力遲鈍。70%～100%的受影響男性有輕度至中度學(xué)習(xí)障礙和認(rèn)知缺陷［11］，女性通常受影響較輕，嚴(yán)重的“智力遲鈍”并不常見。

一項針對Danon病患者的分析［12］顯示，男性Danon病發(fā)病率高，出現(xiàn)癥狀的平均年齡為（12.1±6.5）歲，通常在18～19歲時，這些患者幾乎都會發(fā)生嚴(yán)重的HCM和心律失常，可快速進(jìn)展為心力衰竭的終末期階段，發(fā)生猝死或需要心臟移植（heart transplantation，HTx），移植平均年齡為（17.9±7.2）歲。女性出現(xiàn)Danon病癥狀的平均年齡為（28.1±15.0）歲，在（34.6±15.5）歲死亡，移植平均年齡為（33.7±16.1）歲。直接的LAMP2基因測序檢測可作為診斷和排除Danon病的金標(biāo)準(zhǔn)［13］，是目前最常見且侵入性較小的方法。通過流式細(xì)胞術(shù)分析白細(xì)胞LAMP2的表達(dá)可以作為一種有效的篩查/診斷工具來識別該患者群體中的Danon病［14］，可用于任何有或無Danon病癥狀的患者，更適合作為初始篩選過程。有研究［7］使用下一代測序提供的高通量DNA測序技術(shù)，對患者中選定的候選基因進(jìn)行測序來識別突變，為早期檢測Danon病提供了一種新的、快速、簡單和高度敏感的篩查方法。目前Danon病無特異性治療，推薦早期放置植入式心臟復(fù)律除顫器，雖然一些患者植入永久起搏器，但HTx可能是最有效的干預(yù)措施［11］。自噬相關(guān)疾病治療領(lǐng)域的進(jìn)展和前景突出了新類別的潛在藥物［5］，包括自噬激活劑和溶酶體自噬清除阻斷劑，這些藥物可在不久的將來用于設(shè)計新的干預(yù)策略。Ana等［15］研究評估了在Danon病模型LAMP2敲除（KO）小鼠中使用攜帶人LAMP2B的重組腺相關(guān)病毒9（AAV9.LAMP2B）進(jìn)行人LAMP2B基因轉(zhuǎn)移的效果，AAV9.LAMP2B處理的KO小鼠的轉(zhuǎn)氨酶降低，表明對肝臟有良好的影響，LAMP2B基因轉(zhuǎn)移改善了Danon病小鼠模型的代謝和生理功能。

總結(jié)患者誤診為MAFLD原因：我國MAFLD發(fā)病年齡日趨年輕化，部分患者僅表現(xiàn)為肝酶升高且缺乏足夠的認(rèn)識，成為隱源性肝病的人群。2020年初，有關(guān)MAFLD新定義的國際專家共識聲明［16］，提出全面、簡便的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩?次入院期間，腹部彩超提示脂肪肝，BMI＜23 kg/m2，TG 2.29 mmol/L、HDL-C 0.95 mmol/L提示代謝異常風(fēng)險，符合MAFLD的代謝異常風(fēng)險因素聚集的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且MAFLD是非鈣化斑塊的獨(dú)立危險因素，MAFLD患者發(fā)生不可預(yù)測的心臟事件，機(jī)制可能與斑塊破裂的風(fēng)險和非鈣化斑塊的脆弱性有關(guān)［17］，故出院誤診為MAFLD。

本例患者首先表現(xiàn)為肝酶升高，實驗室、影像學(xué)異常是肝臟受累的證據(jù)，誤診為MAFLD并接受治療。因該患者反復(fù)肝功能異常，最終通過完善基因全套檢查，檢測到受檢者攜帶LAMP2基因一個半合子變異（c.467T＞G p.Leu156*基因變異），才確診為Danon病。經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)，2年多的時間內(nèi)患者病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的心源性癥狀。Danon病過去的漏診可歸因于對疾病的不了解，目前研究報道Danon病與心臟受累相關(guān)的文獻(xiàn)較多，但以反復(fù)肝功異常就診的Danon病罕見，通過該病提高了對Danon病的認(rèn)知，年輕男性若出現(xiàn)肝酶明顯升高，除外患者有亞臨床肝臟受累或與其他病因有關(guān)，伴有肌酶升高、心肌肥厚等實驗室檢查結(jié)果異常，應(yīng)當(dāng)警惕Danon病的可能，需要詳盡的神經(jīng)系統(tǒng)查體，尋找有無肌力減退、疲乏、運(yùn)動耐力下降表現(xiàn)，盡早對此類患者進(jìn)行病理、生化和遺傳學(xué)研究，從而診斷或排除Danon，減少誤診誤治。對于確診的Danon病患者，需密切監(jiān)測患者心臟功能，及早制訂治療方案，并且應(yīng)對男性患者無癥狀的女性親屬進(jìn)行基因變異篩查，以發(fā)現(xiàn)潛在威脅生命的疾病的早期跡象。Danon病患者通常從無癥狀或難以察覺的癥狀迅速惡化，HTx是長期生存的最佳機(jī)會，應(yīng)及時評估HTx的必然性，預(yù)防心力衰竭，降低心律失常和猝死的風(fēng)險。對患者以及其家屬進(jìn)行遺傳生殖咨詢可以降低其后代患病的風(fēng)險。

綜上，對不明原因的反復(fù)肝功能異常的病例，需考慮Danon病的可能。Danon病患者肝酶顯著升高，不確定這是否代表LAMP2缺失引起的肝損傷，還是繼發(fā)性損傷，需要進(jìn)一步研究以確定肝酶水平是否可用于跟蹤疾病進(jìn)展。對于確診患者需據(jù)病情評估是否行HTx，目前Danon病的基因治療與細(xì)胞移植治療為臨床治療帶來曙光，有望成為Danon病的有效治療方法。

倫理學(xué)聲明：本例報告患者已簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蒲蕾蕾負(fù)責(zé)收集臨床數(shù)據(jù)，分析資料，撰寫論文；朱蓉負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-22；錄用日期：2022-10-26

本文編輯：林姣