鄭浩睿 王韜宇 薛海瑞 唐琳

摘要：為探究四川省道地藥材趕黃草改善胰島素抵抗的作用及其機制，以趕黃草莖乙酸乙酯相（PSE）作為研究材料，建立了3T3-L1脂肪細胞誘導分化模型.誘導脂肪細胞分化后，通過油紅O、尼羅紅染色和Western Blot等手段探究了脂肪細胞內(nèi)脂滴積累以及脂肪酸合成關鍵酶和胰島素抵抗相關蛋白的表達情況.結(jié)果表明誘導分化后的脂肪細胞內(nèi)的脂滴含量比對照組前脂肪細胞有著顯著地增加，趕黃草多酚治療后可以明顯抑制脂質(zhì)積累.PSE可以激活PI3K-Akt/GSK-3β信號通路，上調(diào)p-ACC、CPT1a、PGC-1α和PPARα這些控制脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化的蛋白的表達，并下調(diào)CD36、FASn和SREBP1c調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的蛋白.綜上所述，PSE可以通過激活PI3K-Akt/GSK-3β信號通路改善胰島素抵抗，同時，促進脂質(zhì)分解，抑制脂肪合成.

關鍵詞：趕黃草；糖尿??；胰島素抵抗；3T3-L1

收稿日期： 2023-02-10

基金項目： 四川省科技計劃（2020YFS0281）

作者簡介： 鄭浩睿（1997-），女，山東泰安，碩士研究生，主要研究領域為藥用植物天然產(chǎn)物.E-mail： 1240901932@qq.com

通訊作者： 唐琳.E-mail：tanglin@scu.edu.cn

Mechanism study on the polyphenols of Penthorum chinense

Pursh. ameliorating insulin resistance

ZHENG Hao-Rui， WANG Tao-Yu， XUE Hai-Rui， TANG Lin

（Gollege of Life Sciences，Sichuan University， Chengdu 610065）

In order to explore the effect and mechanism of polyphenol of Penthorum chinense Pursh. on improving insulin resistance， the ethyl acetate phase of the stem of Penthorum chinense Pursh. （PSE）was used as the research material， and the 3T3-L1 adipocyte differentiation model was established. The accumulation of lipid droplets and the expression of key enzymes of fatty acid synthesis in adipocytes were observed by measuring the content of triglyceride and total cholesterol. Oil red O and Nile red staining results showed that the lipid droplets in the differentiated adipocytes were significantly increased compared with the control preadipocytes， and the treatment of PSE could significantly inhibit lipid accumulation. Western Blot results showed that PSE could improve insulin resistance by activating the PI3K-Akt/GSK-3β signaling pathway and up-regulating the expression of p-ACC， CPT1a， PGC-1α and PPARα， which control lipolysis and fatty acid oxidation. PSE also downregulated CD36， FASn， and SREBP1c proteins that regulate lipid synthesis. In summary， PSE can improve insulin resistance by activating the PI3K-Akt/GSK-3β signaling pathway， and at the same time， promote lipid decomposition， and inhibit fat synthesis.

Penthorum chinense Pursh.；Diabetes Mellitus；Insulin Resistance；3T3-L1

1 引 言

糖尿病是一種世界范圍的流行性疾病，其中Ⅱ型糖尿?。═2DM）約占所有糖尿病病例的90%^[1].T2DM是一種涉及遺傳和環(huán)境等多因素性疾病，其病理生理學特征是β細胞功能障礙，胰島素抵抗和慢性炎癥引起的糖脂和蛋白質(zhì)代謝紊亂，這些特征會緩慢且持續(xù)地阻礙血糖水平的控制，最終導致微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)展^[2].有研究證明肥胖會大大增加患T2DM的幾率^[3]，然而全球有超過三分之一的人口超重或肥胖^[4]，這將極大地增加了T2DM的潛在患病概率.據(jù)報道，減少卡路里攝入量來減肥，不僅有助于控制血糖，還有助于改善血壓、血脂水平以及糖尿病和肥胖相關疾病^[5].肥胖主要表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪過多而且分布不均.脂肪組織是機體能量代謝的核心，當體內(nèi)能量代謝紊亂時，將導致脂質(zhì)代謝紊亂和脂肪組織過度積累，并引發(fā)胰島素抵抗等癥狀^[6].此外，國際醫(yī)學權威雜志柳葉刀子刊《Lancet Digital Health》發(fā)表的一篇文章證明了肥胖可導致糖尿病的發(fā)生，并提出預防肥胖可有效干預糖尿病的策略^[7].

趕黃草（Penthorum chinense Pursh.）是虎耳草科 （Saxifragaceae）扯根菜屬植物^[8]，其性溫、味甘、無毒，具有清熱解毒、活血散瘀、利水消腫、退黃、保肝護肝的功效.

植物多酚是植物體內(nèi)重要的次生代謝產(chǎn)物，許多可食類植物如蔬菜、水果、茶等植物的花、莖、葉以及果實中都富含多酚類化合物.多酚類合物具有抗氧化、抗腫瘤、保肝等功效^[9-11].此外，研究表明，富含植物多酚的蘋果、姜、綠茶等可用于預防胰島素耐受以及代謝紊亂等癥狀^[12-14].而核受體蛋白PPARα和PPARγ在多酚類化合物緩解和改善高脂引起的肥胖等病癥中起到關鍵作用.因此發(fā)掘植物中的天然活性成分具有良好的前景，本研究便旨在開發(fā)利用趕黃草中的天然酚類成分，并研究其對預防與治療胰島素抵抗的功效.

據(jù)《全國中草藥匯編》下冊中記載，趕黃草具有利尿消腫的功效，這也使得趕黃草與糖尿病的治療聯(lián)系了起來.2015年《Journal of Ethnopharmacology》雜志發(fā)表了一篇關于趕黃草降血糖的文章，該文獻用高糖高脂飼料和STZ聯(lián)合喂養(yǎng)大鼠，使其出現(xiàn)胰島素抵抗癥狀.研究表明趕黃草多酚可以降低血清中糖基化血紅蛋白、甘油三酯和膽固醇等水平，同時，可以升高高密度脂蛋白和胰島素水平，證明趕黃草在一定程度上具有降血糖的作用及潛力^[15].該文章僅在糖尿病模型相關表型上做了初步研究，但對于具體的降血糖的機制及通路尚不明確.

本研究以趕黃草莖乙酸乙酯提取相為研究材料，建立了3T3-L1脂肪細胞誘導分化模型，結(jié)果表明PSE可以激活PI3K-Akt-GSK-3β信號通路來改善胰島素抵抗，還可以上調(diào)p-ACC、CPT1a、PGC-1α和PPARα這些控制脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化的蛋白的表達，并下調(diào)CD36、FASn和SREBP1c調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的蛋白.研究結(jié)果為進一步開發(fā)利用趕黃草多酚資源與其糖尿病預防作用提供了一定研究依據(jù).

2 材料與方法

2.1 材 料

2.1.1 植物材料

趕黃草干燥材料購買于四川省古藺縣桂花鄉(xiāng)臣相趕黃草種植專業(yè)合作社，經(jīng)四川大學生命科學學院白潔副教授鑒定為趕黃草，材料經(jīng)粉碎機粉碎后于-20 ℃密封保存.稱取一定質(zhì)量的趕黃草莖粉末，按料液比1∶25加入70%乙醇，超聲提取兩次，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，然后加入超純水重懸，加入相同體積的乙酸乙酯進行萃取，萃取10次；溶于磷酸鹽緩沖液（PBS）用于體外細胞實驗.

2.1.2 細胞培養(yǎng)材料

小鼠胚胎成纖維細胞3T3-L1均由中國科學院干細胞庫提供.HyClone 新生小牛血清購自格來賽生命科技（上海）有限公司.

2.1.3 實驗材料

地塞米松、IBMX購自阿拉丁生物；無水葡萄糖、油紅O染色液（細胞專用）、牛胰島素和羅格列酮（Rosiglitazone，Rosi）購自Solarbio；棕櫚酸（Palmitic acid，PA）購自源葉生物；糖原試劑盒、甘油三酯試劑盒和膽固醇試劑盒購自南京建成；Cell Counting Kit-8（CCK-8）細胞增殖檢測試劑盒購自上海陶術生物科技有限公司；尼羅紅購自上海懋康生物科技有限公司；p-GSK3β（Ser9）、GSK3β、PGC1α、FAS、ACC、p-ACC（Ser80）、PI3K p85α、p-PI3K（Tyr607）、Akt1/2/3、p-Akt（Ser473）、CD36、SREBP1c、PPARα、CPT1α和β-Actin購自上海艾博威斯生物科技有限公司；Glut 4購自江蘇親科生物研究中心有限公司.

2.2 方 法

2.2.1 3T3-L1細胞實驗

將3T3-L1前脂肪細胞培養(yǎng)至細胞融合2 d后換為MDI誘導培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)2 d，會發(fā)現(xiàn)細胞形態(tài)有明顯的變化.再用Insulin培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)四天，每2 d換一次液.最后更換為DMEM高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)2 d，可觀察到明顯變大的脂滴.至此，3T3-L1前脂肪細胞已經(jīng)誘導分化為脂肪細胞.在誘導分化之后加入PSE培養(yǎng)24 h后測定相關表型與蛋白表達量.

2.2.2 3T3-L1細胞毒性實驗

取處于生長對數(shù)期的細胞經(jīng)消化后接種于96孔板中，每孔100 μL，過夜培養(yǎng).待細胞匯合至80%時，將對照組用無血清培養(yǎng)基，加藥組添加不同濃度的PSE用無血清培養(yǎng)基分別稀釋至終濃度為10、20、30、40、50、60、70和80 μg/mL，培養(yǎng)24 h.最后使用CCK-8試劑測量450 nm的光吸收值.細胞存活率用（加藥組吸收值-空白組吸收值）/（對照組吸收值-空白組吸收值）×100%表示.

2.2.3 脂肪細胞甘油三酯（TG）和總膽固醇（T-CHO）測定

將細胞接種于6孔板中誘導分化，待細胞分化為脂肪細胞時收集細胞到1.5 mL離心管中，800 r/min離心5 min，棄上清.加入PBS進行超聲破碎細胞.直接采用甘油三酯（TG）和總膽固醇（T-CHO）試劑盒在510 nm波長下測量，根據(jù)說明書計算含量.

2.2.4 油紅O脂質(zhì)染色

將飽和油紅O原液按3∶2體積比加入蒸餾水混勻，室溫放置5～10 min，過濾后備用.對6孔板中誘導分化后的脂肪細胞進行脂質(zhì)染色，吸走培養(yǎng)液，PBS輕輕晃動清洗3次，用4%多聚甲醛室溫固定30 min，PBS清洗一次后加入油紅O工作液，室溫染色10 min左右.吸去染液，加入75%酒精或60%異丙醇，除去未結(jié)合的染料，蒸餾水沖洗3次.倒置顯微鏡觀察并拍照.

2.2.5 尼羅紅熒光染色

稱取尼羅紅粉末于丙酮中，配置1 mg/mL的母液，-20 ℃儲存.PBS沖洗誘導分化后的脂肪細胞3次，4%多聚甲醛固定30 min，然后用60%異丙醇洗滌10 min，6孔板干燥后加入終濃度為5 μg/mL的尼羅紅熒光染料，避光孵育15 min.PBS除去未與脂質(zhì)結(jié)合的染料，在倒置熒光顯微鏡下觀察并拍照.

2.2.6 Western Blot

待3T3-L1細胞生長至90%匯合度時將細胞消化離心，棄上清.向離心管中加入300 μL RIPA細胞裂解液和3 μL蛋白酶抑制劑混合物；超聲破碎細胞后，于4 ℃下15 000 r/min離心30 min，取上清.測定蛋白濃度，調(diào)平后，加入四分之一的SDS-PAGE上樣緩沖液（5×）于100 ℃下煮沸5 min，-80 ℃保存?zhèn)溆?點樣后120 V跑膠.跑膠結(jié)束后轉(zhuǎn)膜、封閉洗膜、孵育一抗二抗后顯影.

2.2.7 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法

Graphpad Prism 8.0 軟件用來分析數(shù)據(jù)和作圖.所有實驗結(jié)果用平均數(shù)±標準差（Mean±SD）來表示，P<0.05時認為具有顯著性差異.

3 結(jié)果與分析

3.1 3T3-L1細胞實驗結(jié)果

3.1.1 3T3-L1細胞誘導分化模型評估

因為肥胖與糖尿病之間有著密切的聯(lián)系，因此我們建立脂肪細胞模型來探究PSE對脂肪細胞的影響.3T3-L1前脂肪細胞經(jīng)過（圖1a）的誘導分化過程后，細胞內(nèi)幾乎都會有脂滴出現(xiàn)，這時3T3-L1已經(jīng)分化為脂肪細胞.故先對脂肪細胞的一些指標進行檢測.首先，我們采用油紅O（圖1b）脂質(zhì)染色和尼羅紅熒光（圖1c）觀察脂肪細胞內(nèi)的脂滴，可以發(fā)現(xiàn)在誘導分化后的脂肪細胞內(nèi)的脂滴比正常組前脂肪細胞有著顯著地增加.接著便利用WB來驗證脂肪酸合成關鍵酶FAS的表達情況，結(jié)果表明脂肪細胞內(nèi)的FAS表達明顯上調(diào)（圖1d）.最后，利用試劑盒檢測了脂肪細胞內(nèi)甘油三酯（TG）和總膽固醇（T-CHO）的含量，和預期一致，TG和T-CHO的合成顯著升高（圖1e）.總而言之，所有指標都符合脂肪細胞的特征，說明3T3-L1細胞成功誘導分化成脂肪細胞.

3.1.2 PSE對3T3-L1細胞活力的影響

采用上述誘導分化方法當細胞變?yōu)橹炯毎螅u估PSE對其的毒性大小.由圖2可知，PSE濃度在10到30 μg/mL時，對細胞基本沒有毒性（不具有顯著性），40 μg/mL之后細胞毒性顯著增加.故選用10、20和30 μg/mL的濃度進行后續(xù)實驗.

3.1.3 PSE可以降低3T3-L1脂肪細胞中的脂質(zhì)積累

同樣采用油紅O和尼羅紅兩種脂滴染色方式來觀察脂肪細胞內(nèi)的脂滴情況，結(jié)果如圖3所示，兩種染色結(jié)果都表明PSE可以劑量依賴性地降低脂肪細胞的脂滴積累，減輕對細胞的負擔，發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用.

3.1.4 PSE可以降低糖尿病相關蛋白的表達

借助Western Blot實驗檢測糖脂代謝相關蛋白的表達情況，首先，對PI3K-Akt通路進行驗證，可以發(fā)現(xiàn)p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-GSK-3β/GSK-3β和GLUT4蛋白的表達明顯上調(diào)（圖4a），說明PSE處理可以改善胰島素抵抗；另外，還檢測了脂肪代謝相關蛋白，結(jié)果（圖4b）表明PSE可以下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP1c）和脂肪酸合成關鍵酶（FAS）的表達，從而減少TG和T-CHO的合成，脂肪酸氧化調(diào)控蛋白（PPARα）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）磷酸化、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（CD36）、肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1α）和過氧化物體增殖物激活的受體γ共激活劑-1α（PGC-1α）等促進脂肪酸氧化的蛋白表達上調(diào)，說明PSE可以促進脂肪降解，避免了脂滴在細胞內(nèi)沉積.

4 討 論

糖尿病是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病，古時候中醫(yī)稱其為消渴病，患者會出現(xiàn)多飲、多食和多尿的臨床癥狀表現(xiàn)，隨著疾病的惡化還會導致多種多樣的并發(fā)癥，嚴重危害了人體健康，并對患者的經(jīng)濟和生活產(chǎn)生較大的影響^[16].

另外，據(jù)相關調(diào)查研究表明，肥胖會導致慢性全身性炎癥，形成胰島素抵抗，并最終導致Ⅱ型糖尿病，這種慢性炎癥的狀態(tài)會導致糖尿病并發(fā)癥，包括非酒精性脂肪性肝病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病和腎病，因此肥胖可能會成為Ⅱ型糖尿病與其他疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、多囊卵巢綜合征、痛風和類風濕性關節(jié)炎等）關聯(lián)的基礎^[17].Ⅱ型糖尿病的風險隨著體重指數(shù)的增加而線性增加，因此，全世界肥胖患病率的增加將導致Ⅱ型糖尿病患病率隨的上升^[18].

CD36可以介導內(nèi)吞作用將脂肪酸轉(zhuǎn)運到脂肪細胞中，阻斷內(nèi)吞作用可顯著抑制CD36依賴的脂肪酸攝取、脂滴沉積和高脂肪飲食（HFD）引起的體重增加^[19].脂肪酸合酶（fatty acid synthase）是一種多酶蛋白，可催化哺乳動物細胞中NADPH依賴的反應：乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A脂肪酸的合成^[20].膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（Sterol-regulatory element binding protein，SREBP1c）與脂肪生成和脂肪生成的調(diào)節(jié)^[21]，激活介導肝臟合成的關鍵酶的全部補體，包括從頭的脂肪合成和甘油三酯合成^[22].乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是脂肪酸從頭合成的限速酶，它促進乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為代謝中間體丙二酰輔酶A，丙二酰輔酶A是脂肪酸氧化的抑制劑，因為它對肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT1）的變構抑制^[23]，而ACC磷酸化之后就會失活，促使脂肪分解并阻止脂肪合成.而CPT1a是催化整體線粒體脂肪酸氧化的主要調(diào)節(jié)步驟^[24].PGC1α是富含線粒體的棕色脂肪組織中PPARα的調(diào)節(jié)劑，具有產(chǎn)熱、維持線粒體生物發(fā)生和功能以及細胞能量代謝的關鍵作用^[25，26].PPARα是一種核受體，可調(diào)節(jié)肝臟和骨骼肌脂質(zhì)代謝以及葡萄糖穩(wěn)態(tài)，PGC-1α介導的PPARα激活可能是肝脂肪酸分解代謝的主要機制^[27]，并且PPARα改善代謝綜合征的癥狀（內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、致動脈粥樣硬化性血脂異常和炎癥）的能力表明，PPARα可能有益于預防或治療Ⅱ型糖尿病和相關并發(fā)癥^[28].

所以通過降脂來改善胰島素抵抗癥狀也可能是一種有效的治療糖尿病方法.本文建立了3T3-L1脂肪細胞的誘導分化模型，經(jīng)相關指標評估證明了該方法誘導分化的成功.在誘導分化之后加入PSE培養(yǎng)24 h發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)的脂滴數(shù)量顯著減少（油紅O染色和尼羅紅熒光染色均證明了這一點）.我們評估了PSE在3T3-L1細胞中PI3K-Akt-GSK-3β信號通路的激活情況，研究表明PSE可以上調(diào)p-ACC、CPT1a、PGC-1α和PPARα這些控制脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化的蛋白的表達，并下調(diào)CD36、FASn和SREBP1c調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的蛋白，同時，可以觀察到細胞里的脂滴明顯減少，證明PSE可能會促進脂肪細胞向棕色細胞轉(zhuǎn)促使脂質(zhì)發(fā)生分解.

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)趕黃草多酚可以通過降低脂質(zhì)積累及抑制脂肪合成代謝相關蛋白來預防胰島素抵抗，本研究為進一步開發(fā)利用趕黃草多酚資源與其糖尿病預防作用提供了一定研究依據(jù).

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引用本文格式：

中 文： 鄭浩睿，王韜宇，薛海瑞， 等. 趕黃草多酚改善胰島素抵抗的機制研究[J]. 四川大學學報： 自然科學版， 2023， 60： 066004.

英 文： Zheng H R， Wang T Y， Xue H R， et al. Mechanism study on the polyphenols of Penthorum chinense Pursh. ameliorating insulin resistance? [J]. J Sichuan Univ： Nat Sci Ed， 2023， 60： 066004.