楊維佳 李佳 宋雨霄 趙永云

摘要：為了探究線粒體長鏈非編碼RNA（mitochondrial long non-coding RNA，mtlncRNA）IDL在人非小細胞肺癌細胞（human non-small cell lung cancer，NSCLC）代謝和生長中的作用及機制，本研究首先在A549細胞中通過線粒體壓力測試發(fā)現(xiàn)敲低IDL會導致細胞的氧化磷酸化功能受損，接著通過細胞增殖實驗、劃痕實驗和克隆形成實驗，證明了敲低IDL時人非小細胞肺癌細胞A549和H1299的生長速度變慢、遷移能力和克隆形成能力減弱. 隨后通過RNA沉降實驗（RNA pull-down）和RNA免疫沉淀實驗（RIP）找到了在體內(nèi)外均可以與IDL特異性結(jié)合的蛋白——ATP合成酶α亞基，即ATP5A1蛋白，并通過免疫共沉淀實驗（Co-IP）證明了IDL下調(diào)會導致ATP5A1蛋白的O-GlcNAc修飾水平增加，在A549細胞中敲低ATP5A1也得到了與敲低IDL時一致的細胞表型. 以上結(jié)果說明敲低IDL會導致非小細胞肺癌細胞氧化磷酸化功能受損、細胞生長受抑制.

關鍵詞：非小細胞肺癌；IDL；氧化磷酸化；ATP5A1；O-GlcNAc修飾

收稿日期： 2023-05-10

基金項目： 國家自然科學基金（32170577）

作者簡介： 楊維佳（1997-），女，四川成都人，碩士研究生，研究方向為細胞生物學. E-mail：294290812@qq.com

通訊作者： 趙永云. E-mail：yongyunfly@163.com

Mitochondrial lncRNA IDL affects oxidative phosphorylation in

non-small cell lung cancer

YANG Wei-Jia，LI Jia，SONG Yu-Xiao，ZHAO Yong-Yun

（Department of Functional Genome，College of Life Sciences，Sichuan University，Chengdu 610065，China）

In order to explore the effect of the mitochondrial long non-coding RNA IDL on the metabolism and growth of human? non-small cell lung cancer （NSCLC）and its mechanism，Mito Stress Test was first performed in A549 cells，showing that the knockdown of IDL resulted in the impaired oxidative phosphorylation. Then， through the cell proliferation assay， wound healing assay and colony formation assay， it was proven that the growth rate was slowed down while the migration ability and clone formation ability were weakened in A549 and H1299 cells after IDL-knockdown. Subsequently， RNA pull-down assay and RIP assay were used to find out that IDL could specifically bind with ATP5A1， the α subunit of the ATPase， both in vitro and in vivo. It was proved that the O-GlcNAc modification level of ATP5A1 was increased because of the IDL reduction through the Co-IP experiment. Meanwhile， the cell phenotypes of A549 and H1299 after ATP5A1 knockdown were consistent with those of the IDL-knockdown. These results reveal that IDL-knockdown impairs the oxidative phosphorylation function and inhibits the cell growth of non-small cell lung cancer.

NSCLC；IDL；oxidative phosphorylation；ATP5A1；O-GlcNAc modification

1 引 言

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中通常伴隨能量代謝的改變，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關，在腫瘤的代謝過程中起著關鍵的調(diào)節(jié)作用. lncRNA通過影響葡萄糖、谷氨酰胺和脂質(zhì)代謝等多種代謝途徑，參與調(diào)控腫瘤代謝和能量穩(wěn)態(tài). 例如：lncRNA CRNDE在胰島素生長因子IGF信號的調(diào)節(jié)下，促進結(jié)直腸癌的有氧糖酵解^[1]；lncRNA NDRG2可以抑制透明細胞腎細胞癌的谷氨酰胺分解，進而抑制腫瘤生長^[2]；lncRNA TUG1可與miR-145拮抗，上調(diào)sirtuin3和GDH的表達來增強肝內(nèi)膽管細胞癌的谷氨酰胺代謝^[3]；lncRNA HULC參與促進肝癌細胞中甘油三酯和膽固醇的合成以及有氧糖酵解^[4，5]. 線粒體是細胞能量代謝的重要區(qū)室，線粒體內(nèi)膜上存在參與細胞氧化磷酸化的電子傳遞鏈以及ATP合成酶（ATPase），后者負責生成細胞可直接利用的能量來源即ATP. ATPase由跨膜結(jié)構域Fo亞基和基質(zhì)結(jié)構域F1亞基組成，其中F1亞基上的三個α亞基和三個β亞基構成了三個合成ATP的結(jié)構域^[6]. α亞基是由核基因編碼的蛋白，又被稱為ATP5A1，它可以被泛素化修飾^[7]、O-GlcNAc修飾^[8]等. 在真核生物里，動物細胞中的線粒體是除了細胞核以外，唯一含有自己的基因組即線粒體DNA（mitochondria DNA，mtDNA）的細胞器. mtDNA可以轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生線粒體長鏈非編碼RNA（mtlncRNA），它們有的可以作為線粒體逆行信號與核基因組協(xié)調(diào)表達來維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和功能^[9]，有的則參與了腫瘤細胞的能量代謝^[10].

原發(fā)性肺癌是最常見的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構IARC在2021年發(fā)布的GLOBOCAN項目最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌在全球的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第一^[11]. 肺癌又分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩類，其中NSCLC約占所有肺癌病例的80%～85%，晚期患者5年生存率不到20%^{[12，13]}，因此迫切需要針對NSCLC開發(fā)新療法、尋找新的治療靶點.

本研究團隊前期通過RNA-SELEX技術篩選出一條位于線粒體D-loop區(qū)上的lncRNA^[14]，其基因序列與已有研究發(fā)現(xiàn)的一條mtlncRNA相同，該研究團隊因其表達量在細胞變?yōu)椤坝郎睜顟B(tài)即腫瘤細胞時有所上升，故將其命名為“Immortalization-associated D-Loop”，即IDL^[15].本文通過在非小細胞肺癌細胞中運用shRNA干擾的方法敲低IDL，研究其對線粒體發(fā)揮能量代謝功能的影響和對腫瘤細胞生長的影響，深入研究線粒體基因組的表達調(diào)控機制，為常見惡性腫瘤治療提供潛在的靶標.

2 材料和方法

2.1 材 料

人非小細胞肺癌細胞A549和NCI-H1299（簡稱為H1299）、人胚腎細胞293T均購于中國科學院典型培養(yǎng)物保藏委員會細胞庫，通過短串聯(lián)重復序列STR鑒定，由本實驗室凍存使用. 克隆菌株E.coli DH5α由本實驗室保存. 質(zhì)粒psPAX2、pMD2.G、pLKO.3G、pLKO.1-puro、pLKO.1-scramble shRNA、pCI-neo由實驗室保存. 細胞培養(yǎng)基、胎牛血清、胰酶購自Hyclone公司. 限制性內(nèi)切酶、T4 DNA連接酶購自NEB公司. RNAiso plus TRIzol試劑購自TAKARA公司. DNase Ⅰ、DynabeadsProteinG、Dynabeads^TMStreptavidin購自Thermo Scientific公司. RT Easy^TMⅠ、Real Time PCR Easy^TM-SYBR Green Ⅰ、質(zhì)粒提取試劑盒購自成都福際生物技術有限公司. 抗體購自Proteintech有限公司、Santa Cruz有限公司. 引物合成及測序由上海生工完成.

2.2 方 法

2.2.1 構建shRNA載體

將合成的shRNA寡核苷酸正、反義鏈混合后置于95 ℃金屬浴上變性4 min，緩慢退火至室溫以形成雙鏈，再與經(jīng)AgeⅠ和EcoRⅠ雙酶切后的pLKO.1-puro載體連接、轉(zhuǎn)化E.coli DH5α感受態(tài)細胞、提取質(zhì)粒送測序鑒定. 將敲低載體與對照質(zhì)粒pLKO.1-scramble shRNA（簡寫為SCR，即沒有靶向任何基因的shRNA）、pLKO.3G（用于確定病毒包裝和感染是否成功）分別和包裝質(zhì)粒psPAX2及pMD2.G共轉(zhuǎn)染293T細胞包裝慢病毒，轉(zhuǎn)染48 h后濃縮病毒感染目的細胞. 用于構建shRNA的寡核苷酸正義鏈和反義鏈的序列見表1.

2.2.2 總RNA提取、逆轉(zhuǎn)錄和RT-qPCR

將感染96 h的細胞按照一個6孔加入1 mL TRIzol的量進行裂解，再依次向其中加入氯仿、異丙醇和75%乙醇以提取總RNA，用DNase Ⅰ消化30 min后再加入1 mL TRIzol提取總RNA并測定濃度. 將1 μg RNA按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書以隨機引物RP6或特異性引物進行逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA. 20 μL實時熒光定量PCR的（簡寫為RT-qPCR）反應體系為：2×SYBR GreenⅠ Mix 10 μL、上下游10 μmol/L引物各0.5 μL、用ddH₂O稀釋10倍的cDNA 4 μL、ddH₂O 5 μL. PCR擴增程序：95 ℃預變性2 min、95 ℃變性5 s、58 ℃退火5 s、72 ℃延伸15 s，40個循環(huán)，熔解曲線為60～95 ℃內(nèi)每上升0.5 ℃吸收一次熒光信號.

ACTB-F：AGGTCATCACCATTGGCAATGAGC，

ACTB-R：AGCACTGTGTTGGCGTACAGGTCT，

IDL-F：ACACATCAACTGCAACTCCAAAG，

IDL-R：TGACTGTAATGTGCTATGTACGG，

ATP5A1-F：AACTGATTATTGGTGACCGACAG，

ATP5A1-R：GGCAACAGTGGATCTCTTTTGA.

2.2.3 線粒體壓力測試

按照安捷倫公司Seahorse XF線粒體壓力測試試劑盒說明書，將實驗細胞提前鋪至XFp細胞板、水化探針板過夜. 上機前用校準液清洗細胞、校準探針板；上機時向細胞中依次加入寡霉素（oligomycin）1.5 μmol/L、解偶聯(lián)劑（FCCP）1.5 μmol/L、魚藤酮和抗霉素A混合物（Rotenone/antimycin A）0.5 μmol/L，得到反映線粒體功能的關鍵參數(shù). 利用WAVE軟件分析結(jié)果.

2.2.4 細胞ATP水平檢測

按碧云天公司S0027增強型ATP檢測試劑盒說明書進行，本實驗ATP標準樣品的濃度為0.1 μmol/L、0.5 μmol/L、1 μmol/L、2.5 μmol/L、5 μmol/L、10 μmol/L. 按照Pierce^TMBCA蛋白檢測試劑盒說明書對細胞總蛋白進行定量，消除樣品制備時由于蛋白量的差異而造成的誤差.

2.2.5 ATP合成酶活性檢測

使用BioAssay Systems公司的ATP酶活性檢測試劑盒，磷酸鹽標準品濃度為0 μmol/L、10 μmol/L、20 μmol/L、30 μmol/L、40 μmol/L、50 μmol/L，測定OD_620nm的數(shù)值. ATP合成酶的酶活性計算公式為：[Pi]（μmol/L）×40 μL/（10 μL×30 min）（U/L）.

2.2.6 蛋白免疫印跡（WB）

用細胞裂解液將細胞裂解，通過BCA定量確定蛋白濃度. RNA pull-down實驗需將細胞裂解液與生物素標記的體外RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物孵育后與鏈霉素磁珠孵育，RIP實驗需要將細胞裂解液與特異性抗體孵育后與ProteinG磁珠孵育. 蛋白樣品經(jīng)SDS-PAGE凝膠電泳后進行轉(zhuǎn)膜、封閉，再分別與一抗、二抗孵育并用PBST洗膜后，經(jīng)ECL顯影，用凝膠成像系統(tǒng)曝片得到蛋白條帶.

2.2.7 細胞表型實驗

敲低IDL和ATP5A1基因并用嘌呤霉素篩選96 h后，利用CCK-8測量細胞增殖情況并繪制增殖曲線、用200 μL槍頭沿滅菌直尺對細胞進行劃痕并每隔24 h拍照記錄傷口愈合情況、用0.5%結(jié)晶紫對細胞克隆進行染色固定并拍照統(tǒng)計單克隆數(shù)量^[16].

3 結(jié) 果

3.1 敲低IDL導致A549細胞線粒體功能損傷

為探究線粒體來源的lncRNA IDL是否能在非小細胞肺癌中發(fā)揮功能，本研究首先確定了IDL在NSCLC中的敲低條件. 線粒體基質(zhì)中存在Ago2/RISC，并且其能結(jié)合進入線粒體的siRNA^[17]，于是我們設計了兩條靶向IDL的shRNA（簡寫為shIDL），將其構建至慢病毒載體pLKO.1-puro上，再將慢病毒載體轉(zhuǎn)染進293T細胞包裝成慢病毒感染A549細胞和H1299細胞. 實時熒光定量PCR檢測IDL的敲低效率，與對照組SCR相比，感染shIDL-1和shIDL-2病毒的A549細胞中IDL RNA水平分別降低至33.4%和47.3%、H1299細胞中IDL RNA水平分別降低至19.4%和37.7%（圖1a）. 接著，我們選擇敲低效率高的一條shIDL敲低A549細胞用于Seahorse XF線粒體壓力測試，細胞能量代謝分析結(jié)果表明，敲低IDL的細胞其氧氣消耗速率OCR下降，基礎呼吸、最大呼吸和ATP產(chǎn)生量顯著降低（圖1b），這說明IDL下調(diào)時細胞氧化磷酸化能力變?nèi)? 細胞的代謝調(diào)控使細胞根據(jù)ATP需求的變化調(diào)整ATP的產(chǎn)生量來維持胞內(nèi)ATP總水平，通常胞內(nèi)ATP總水平的下降也表明線粒體的功能受影響. 于是，我們進一步用化學發(fā)光法檢測了A549細胞的胞內(nèi)ATP總水平，結(jié)果顯示敲低IDL后A549細胞內(nèi)ATP總水平顯著下降（圖1c）. 以上結(jié)果說明，敲低IDL會影響非小細胞肺癌氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，導致線粒體功能損傷；IDL的存在能維持A549細胞的線粒體功能.

3.2 敲低IDL抑制非小細胞肺癌生長

由于細胞的生長與氧化磷酸化等代謝途徑緊密相關，于是我們進一步探究了IDL下調(diào)是否會對非小細胞肺癌A549和H1299細胞的生長產(chǎn)生影響. 首先用CCK-8法連續(xù)5 d測定細胞增殖情況后繪制細胞生長曲線，與對照SCR組相比，兩種細胞中IDL下調(diào)均導致其細胞增殖能力受到顯著抑制（圖2a）. 接著通過劃痕實驗證明了敲低IDL會導致兩種細胞的傷口愈合能力變?nèi)?，即細胞的遷移能力受抑制（圖2b）. 最后，細胞克隆形成實驗的結(jié)果也證明，兩種腫瘤細胞的克隆形成能力在敲低IDL后和對照SCR組相比顯著下降（圖2c）. 以上結(jié)果證明了肺癌細胞IDL表達量下降時非小細胞肺癌不僅氧化磷酸化受損，其生長也受到了抑制.

值得思考的是，shIDL-1的RNA敲低效果優(yōu)于shIDL-2，但是細胞表型結(jié)果卻不如shIDL-2的明顯. 我們推測這可能是由于shIDL-1的高效率敲低促使了其他與抑制腫瘤細胞生長相拮抗的信號通路上調(diào)，其具體機制可作為未來研究方向.

3.3 IDL結(jié)合ATP5A1蛋白并調(diào)控其糖基化修飾

為探索IDL影響非小細胞肺癌代謝的機制，我們首先在體外用A549細胞進行了RNA pull-down實驗以篩選與IDL存在相互作用的蛋白. 對IDL RNA pull-down后細胞裂解液中的蛋白進行SDS-PAGE電泳和銀染，并切下銀染膠上的蛋白質(zhì)送譜分析. 從質(zhì)譜結(jié)果中我們可以發(fā)現(xiàn)，與IDL結(jié)合的蛋白中，有一個分子量大小為50 kD的蛋白正是氧化磷酸化過程中最后一步負責直接生成ATP的ATP合成酶上的α亞基，即ATP5A1（表2）. 從銀染結(jié)果也能看出在50 kD處有一條與IDL特異性結(jié)合的帶（圖3a），條帶大小與ATP5A1的分子量相吻合. 接下來，我們在A549細胞中通過RIP實驗進一步對RNA pull-down的結(jié)果進行了驗證，RT-qPCR和WB的實驗結(jié)果均表明IDL和ATP5A1二者在體內(nèi)也可以結(jié)合（圖3b）.

為探究IDL與ATP5A1結(jié)合后怎樣發(fā)揮生物學功能，我們首先通過WB實驗證明了敲低IDL后，細胞ATP5A1蛋白表達水平不會因為與之結(jié)合的IDL的減少而變化（圖3c）. 接著我們推測，由于ATP合成酶由Fo亞基和F1亞基兩部分組成，而ATP5A1正是F1亞基上的α亞基，與同在F1亞基上的β亞基共同構成ATP合成酶用于催化ADP形成ATP的功能結(jié)構域，那么IDL是否會通過結(jié)合ATP5A1來調(diào)節(jié)ATPase合成ATP的酶活性？于是我們用定磷法檢測了敲低IDL后A549細胞ATPase的活性，結(jié)果顯示IDL下調(diào)時ATPase活性明顯減弱（圖3d），這驗證了之前得到的敲低IDL后ATP水平降低、線粒體功能受損的結(jié)論.

為探究IDL影響ATPase活性的機制，我們通過Co-IP實驗檢測了敲低IDL時A549細胞ATP5A1蛋白的修飾水平是否有變化，因為已有研究報道發(fā)現(xiàn)ATPase產(chǎn)生ATP的活性可以被ATP5A1蛋白的修飾所影響. 在確保各實驗組IP到的ATP5A1蛋白水平相近的情況下，WB結(jié)果顯示IDL下調(diào)后ATP5A1的O-GlcNAc修飾程度顯著增加（圖3e）.

為了驗證IDL在結(jié)合ATP5A1后可能是通過調(diào)控其O-GlcNAc修飾水平來維持非小細胞肺癌細胞氧化磷酸化功能和細胞生長，我們設計了兩條靶向ATP5A1的shRNA（簡寫為shATP5A1），用來當做敲低IDL后進行細胞表型實驗的正對照. 按照與構建shIDL敲低載體同樣的方法得到shATP5A1敲低載體并包裝成慢病毒感染A549細胞. 經(jīng)RT-qPCR和WB檢測，感染shATP5A1-1和shATP5A1-2病毒的A549細胞中ATP5A1的RNA和蛋白水平與對照SCR組相比均顯著降低（圖3f）. 接著，我們在A549細胞中敲低ATP5A1基因后進行了細胞表型實驗，結(jié)果表明ATP5A1下調(diào)時的細胞表型與敲低IDL時的表型一致，細胞的增殖能力受到抑制（圖3g）、遷移能力變?nèi)酰▓D3h）、克隆形成能力顯著下降（圖3i）. 這些結(jié)果表明，IDL對腫瘤細胞的生長是必需的，敲低IDL會導致ATP5A1蛋白O-GlcNAc修飾水平增加、非小細胞肺癌ATP合成酶的活性降低、細胞氧化磷酸化能力變?nèi)跚疑L受抑制.

4 討 論

線粒體是細胞進行生物能量代謝、生物合成和信號傳導的重要場所，它的存在使細胞能及時地適應環(huán)境，在細胞的壓力感應中不可或缺. 本研究在非小細胞肺癌中確定了IDL能結(jié)合ATP合成酶的α亞基ATP5A1蛋白. 當IDL存在時，ATP5A1的O-GlcNAc糖基化修飾維持在較低的水平以保證ATPase的活性進而維持腫瘤細胞氧化磷酸化產(chǎn)生ATP及細胞生長.

O-GlcNAc糖修飾是一種廣泛分布于在細胞質(zhì)和細胞核中的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，可以作為營養(yǎng)感受器來感應細胞外葡萄糖和脂質(zhì)等多種能量分子的變化，參與腫瘤、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展^[18]. 糖基化是腫瘤的重要特征之一，它參與了腫瘤從發(fā)生到轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)，因此靶向糖基化也成為了重要的抗腫瘤藥物的開發(fā)策略. 有研究通過蛋白組學分析發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)有88個蛋白存在著不同位點上的O-GlcNAc糖基化修飾，并且這些蛋白大多存在于氧化磷酸化系統(tǒng)中，例如大鼠心臟線粒體中ATP5A1蛋白的O-GlcNAc糖基化位點便有十多處^[19]. 已有研究表明在高糖環(huán)境下，心肌細胞會增加線粒體蛋白O-GlcNAc糖基化水平并降低細胞ATP含量^[20]，這也與我們的實驗結(jié)果一致.

ATP5A1的O-GlcNAc修飾是通過結(jié)合O-連鎖-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）而進行的，我們推測IDL存在時ATP5A1蛋白O-GlcNAc修飾水平低可能是由于IDL結(jié)合ATP5A1后抑制了ATP5A1與OGT的互作；而ATPase在IDL下調(diào)后酶活性降低可能是因為ATP5A1與OGT的互作不再受IDL阻礙，于是O-GlcNAc修飾水平上升，進而這種修飾封閉了ATPase的活性位點. 為進一步驗證以上推斷，后續(xù)首先可以通過敲低IDL后進行Co-IP實驗檢測ATP5A1與OGT的結(jié)合情況，來驗證IDL的存在是否阻礙了二者互作；在此基礎上可以敲低OGT后檢測ATPase的酶活，看其活性是否因為糖基化水平的降低而恢復. 此外，還可以通過BN-PAGE實驗檢測敲低IDL后ATP合成酶中α亞基ATP5A1蛋白與β亞基ATP5B的結(jié)合情況，推測ATP5A1的O-GlcNAc修飾水平升高是否會導致α亞基與β亞基的結(jié)合情況改變進而封閉ATPase的活性位點. 再者，IDL是否只通過影響ATP5A1的O-GlcNAc糖基化修飾水平來維持細胞代謝和生長，還需繼續(xù)深入研究.

此外，由于腫瘤細胞迅速增殖且具有很高的能量需求，而糖酵解是一種相對低效的代謝方式，故有氧糖酵解的理論自誕生之日起一直受到質(zhì)疑. 盡管Warburg最初提出癌細胞的線粒體是有缺陷的，但線粒體絕非癌變過程中的“stander-by”^[21]，線粒體代謝仍可為腫瘤細胞提供能量，甚至在一些腫瘤細胞中線粒體氧化磷酸化功能還有所增強^[22]. 因此，開發(fā)有效的腫瘤能量抑制策略，除了從抑制糖酵解著手，還應考慮到抑制腫瘤細胞的線粒體代謝，盡可能地切斷腫瘤所需的線粒體氧化磷酸化來源的ATP供應，這對于腫瘤治療具有重要的研究意義. 越來越多的證據(jù)也顯示腫瘤細胞中線粒體的功能并沒有喪失，例如，在宮頸癌HeLa細胞中由線粒體產(chǎn)生的ATP約占細胞內(nèi)總ATP水平的70%以上^[23]；多種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞高度依賴線粒體氧化磷酸化途徑來產(chǎn)生ATP^[24]；在乳腺癌、肝細胞癌、胰腺癌中，細胞優(yōu)先采用氧化磷酸化的代謝方式^{[22，25，26]}；對乳腺癌細胞使用ATP合成抑制劑或線粒體解偶聯(lián)劑時可減少偽足的形成，從而降低其遷移和侵襲能力^[27]；遷移的黑色素瘤細胞氧化代謝增強，在產(chǎn)生更多ATP的同時其呼吸鏈上復合物Ⅱ的活性及脂肪酸β-氧化增強^[28，29]. 因此，線粒體來源的lncRNA IDL表達量減少導致非小細胞肺癌細胞的ATP合成能力受損、生長受抑制這一發(fā)現(xiàn)，也為治療對人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一的肺癌提供了新思路.

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引用本文格式：

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