高 翀，羅青遠(yuǎn)，秦敦忠，曹雄飛

(江蘇擎宇化工科技有限公司，江蘇 揚州 211400)

近年來，隨著人們環(huán)保意識越來越強，能夠安全、清潔、高效、節(jié)能并且持續(xù)地生產(chǎn)農(nóng)藥微囊懸浮劑(CS)成為發(fā)展趨勢之一[1]。為達(dá)到這一目標(biāo)，一方面從化學(xué)反應(yīng)本身著手，根據(jù)不同的農(nóng)藥種類、使用方式等，采用合適的囊壁材料和合成路線，優(yōu)化配方，進(jìn)而消除環(huán)境污染，提高資源利用，減少能源消耗；另一方面從化學(xué)工程角度出發(fā)，在生產(chǎn)能力不變的情況下，在生產(chǎn)和加工過程中運用新技術(shù)和設(shè)備強化化工生產(chǎn)過程，極大地減小設(shè)備體積或者提高設(shè)備的生產(chǎn)能力和精細(xì)化控制能力，顯著地提升能量效率，減少“三廢”排放[2]。

微反應(yīng)技術(shù)是指采用微細(xì)加工技術(shù)制作出微米級微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，或者將各種微細(xì)管道把實驗室大型設(shè)備集成在盡可能小的操作平臺上，用以完成不同實驗的技術(shù)，是20 世紀(jì)90 年代初興起的一門新的技術(shù)[3]。近些年來，該技術(shù)在化學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，它不僅使試劑的消耗降低，而且使實驗效率提升，成本降低，充分體現(xiàn)了當(dāng)今實驗室設(shè)備微型化、集成化和便攜化的發(fā)展趨勢。

1 微流體技術(shù)發(fā)展必要性

1.1 政府提倡

近年來化工事故頻發(fā)，每年因硝化、重氮化、烷基化爆炸的事故有上百起，據(jù)統(tǒng)計2019 年全國化工事故共發(fā)生150 余起，其中死亡人數(shù)高達(dá)291 人。應(yīng)急管理部發(fā)布文件指出，對于反應(yīng)工藝危險度為4 級和5 級的工藝過程，尤其是風(fēng)險高但必須實施產(chǎn)業(yè)化的項目，要努力優(yōu)先開展工藝優(yōu)化或改變工藝方法降低風(fēng)險，例如通過微反應(yīng)、連續(xù)流完成反應(yīng)；工業(yè)和信息化部發(fā)布的《石化化工行業(yè)鼓勵推廣應(yīng)用的技術(shù)和產(chǎn)品目錄》中，新型微通道反應(yīng)器裝備及連續(xù)流工藝技術(shù)也在其列。

1.2 環(huán)保壓力大

傳統(tǒng)反應(yīng)釜持液量1 000～50 000 kg/釜，不合格產(chǎn)品造成固廢或廢液多；物料滴加或使用時敞口時間多，無組織氣體排放難達(dá)標(biāo)；接觸面較大，洗滌廢液多。

1.3 化工過程本質(zhì)安全提高

國家首批監(jiān)管的危險化工工藝如表1 所示，被監(jiān)管的危險化工工藝都具有傳質(zhì)、傳熱要求高，持液量大，全流程自動化程度低，放大風(fēng)險高等特點。

表1 國家首批監(jiān)管的危險化工工藝

按照不同的分類方法，微通道反應(yīng)器有多種類型。按應(yīng)用分類，可以分為化學(xué)、生物中應(yīng)用的微通道反應(yīng)器和化學(xué)工程中應(yīng)用的微通道反應(yīng)器。微通道反應(yīng)器有多種幾何結(jié)構(gòu)，最簡單的是管式結(jié)構(gòu)，還有板式結(jié)構(gòu)、微通道結(jié)構(gòu)以及集成試劑注射、混合、換熱、溶劑交換、相分離等多種功能為一體的復(fù)合式結(jié)構(gòu)。針對化學(xué)反應(yīng)的特點，比如溫度、壓力、腐蝕性、比熱容和電特性等，要選擇合適的微通道反應(yīng)器制作材料。制作材料有玻璃、硅、陶瓷、金屬和聚合物等[4]。

對于分子水平的反應(yīng)而言，微通道反應(yīng)器的體積非常大，所以對反應(yīng)機理和反應(yīng)動力學(xué)特性影響甚小。其主要作用是對質(zhì)量和熱量傳遞過程的強化及流體流動方式的改進(jìn)，因而比傳統(tǒng)批次反應(yīng)器具有更多的優(yōu)勢。

⑴換熱效率和混合效率高

微通道反應(yīng)器的尺寸屬于微尺度范疇，所產(chǎn)生的直接優(yōu)勢就是擴散時間很短，混合過程很快。微通道反應(yīng)器內(nèi)傳質(zhì)和傳熱推動力會隨之增加，從而擴大了單位面積和單位體積的擴散通量，這對于化學(xué)反應(yīng)過程非常有利。相對傳統(tǒng)反應(yīng)器，微通道反應(yīng)器能夠有效強化傳遞或混合控制的化學(xué)反應(yīng)過程，避免產(chǎn)生局部熱點、濃度分布不均、短路流和流動死區(qū)等問題；并且微通道反應(yīng)器具有的高效混合和快速傳遞性能，可以有效抑制不良反應(yīng)的產(chǎn)生，提高反應(yīng)產(chǎn)物的純度和收率[5]。

⑵精確控制反應(yīng)時間

微通道反應(yīng)器中反應(yīng)物的停留時間由微通道的長度和液流速度決定。微通道的長度越短，液流速度越快，停留時間也就越短。微通道反應(yīng)器采取的是微管道中的連續(xù)流動反應(yīng)，可以通過改變微通道的長度和流率精確控制物料在反應(yīng)條件下的停留時間，一旦達(dá)到最佳反應(yīng)時間就立即傳遞到下一步或終止反應(yīng)，有效消除因反應(yīng)時間長而產(chǎn)生的副產(chǎn)物。而在傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中，由于反應(yīng)物加入的時間不同，經(jīng)常會造成一部分先加入的反應(yīng)物停留時間過長，導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生。因此微通道反應(yīng)器可以憑借精確控制停留時間的優(yōu)良特性，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，還可以完成在宏觀過程中無法完成的反應(yīng)[6]。

⑶無放大效應(yīng)

工藝放大是連接實驗和工業(yè)生產(chǎn)的重要階段，但是在放大過程中流動、傳質(zhì)和傳熱的“三傳”問題很突出。微通道反應(yīng)器的“數(shù)增放大”效應(yīng)，即在擴大生產(chǎn)時不再需要對反應(yīng)器進(jìn)行尺度放大，只需并行增加微通道反應(yīng)器的數(shù)量即可。在對整個反應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化時，只需對單個微通道反應(yīng)器進(jìn)行模擬和分析，這就避免了傳統(tǒng)的從實驗室規(guī)模到中試規(guī)模再到工業(yè)化規(guī)模的放大過程中所遇到的諸多問題，減少了操作費用，節(jié)省了空間，也避免了進(jìn)行知之甚少的中試反應(yīng)過程[7]。

⑷安全性高，過程綠色環(huán)保

微通道反應(yīng)器可以有效地保證生產(chǎn)過程的安全，即使生產(chǎn)有毒有害物質(zhì)，也能夠?qū)⒎磻?yīng)進(jìn)行有效控制，很大程度上降低安全事故的危害性。同時，由微通道反應(yīng)器等微型設(shè)備組成的微化學(xué)工廠能按時按地按需進(jìn)行生產(chǎn)，從而克服運輸和儲存大批有害物質(zhì)的安全難題。微通道反應(yīng)器技術(shù)提高了產(chǎn)品的收率，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低了能耗和減少了輔助物質(zhì)的使用等。同時微通道反應(yīng)器可以有效減少化學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中的有害物質(zhì)排放，實現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展[8]。

2 微囊懸浮劑制劑加工現(xiàn)狀

近年來，人們環(huán)保意識越來越強，特別是國家農(nóng)業(yè)部在2015 年下發(fā)《到2020 年農(nóng)藥使用量零增長行動方案》后，農(nóng)藥微囊劑因為能夠降低農(nóng)藥的毒性、藥害和對環(huán)境的污染，延長持效期和提高農(nóng)藥利用率等優(yōu)點，成為農(nóng)藥劑型研發(fā)的熱點之一。農(nóng)藥微囊劑是指利用天然或者合成的高分子材料形成核－殼結(jié)構(gòu)微小容器，將農(nóng)藥包覆其中的農(nóng)藥劑型。它包括囊壁和囊芯2 部分，囊芯是農(nóng)藥有效成分，囊壁是成膜的高分子材料。其特點：①將油相和水相隔開，因此有些對水不穩(wěn)定的農(nóng)藥活性成分如有機磷等，難以制成水乳劑和微乳劑(ME)，卻可制成微囊劑。②抑制了因許多環(huán)境因素(如光、熱、空氣、雨水、土壤、微生物)和其他化學(xué)物質(zhì)等造成的分解和流失，提高了藥劑本身的穩(wěn)定性，有利于生態(tài)和環(huán)境。③囊膜可抑制農(nóng)藥的揮發(fā)性，掩蔽其原有的異味，降低農(nóng)藥的接觸毒性、吸入毒性和藥害，減輕對人畜的刺激性和對魚類的毒性等。④引入控制釋放的功能，提高農(nóng)藥的利用率，延長其持效期，從而可減少施藥的劑量和頻率，改善農(nóng)藥對環(huán)境的壓力。⑤為多種不同性能的農(nóng)藥活性物質(zhì)的有效復(fù)配提供極大的方便。⑥囊膜的存在也改善了制劑的膠體和物理穩(wěn)定性[9]。

農(nóng)藥微囊劑有多種制備方法，如界面聚合法、原位聚合法、溶劑蒸發(fā)法、復(fù)凝聚法等，其中原位聚合法和界面聚合法常用于生產(chǎn)放大[10-11]。原位聚合法是將囊材溶解在連續(xù)相中，通過改變條件使成囊材料沉積在兩相界面上，常用脲醛樹脂和密胺樹脂作為壁材。界面聚合法是囊壁成膜反應(yīng)發(fā)生在互不相溶的油水兩相界面上，即通過剪切形成水包油乳狀液滴后，在兩相界面上聚合反應(yīng)生成囊膜，常用壁材為聚氨酯或聚脲等。這2 種制備方法雖然能應(yīng)用于生產(chǎn)，但相比傳統(tǒng)劑型(如乳油、可濕性粉劑等)仍有較高的技術(shù)難度，工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本較高等。目前能應(yīng)用于生產(chǎn)的主要是有機磷類和擬除蟲菊酯類農(nóng)藥，且有效成分含量偏低，加工過程使用了較大比例有機溶劑，應(yīng)用范圍受限。大多數(shù)品種還停留在實驗室配方研制階段，放大生產(chǎn)仍存在不可控因素，且微囊劑制備一般伴隨有化學(xué)反應(yīng)，具有不可逆性，投資生產(chǎn)風(fēng)險大。而國外的微囊技術(shù)相對成熟，并且有較多的高含量微囊劑品種，如陶氏75%毒死蜱微囊粒劑、巴斯夫45%二甲戊樂靈微囊懸浮劑等。因此，尋找一種穩(wěn)定而又易于控制的制備微囊的方法，制備得到具有良好穩(wěn)定性、滲透性的農(nóng)藥微囊具有非常重要的意義。

3 微流體技術(shù)在微囊制劑加工實踐

微反應(yīng)技術(shù)的以上優(yōu)勢對于微囊制備極為重要，這些優(yōu)勢通常在傳統(tǒng)的宏觀規(guī)模反應(yīng)器或批次生產(chǎn)中是不可能實現(xiàn)的。因此，近年來微通道反應(yīng)器逐步用于微囊制備。

2003 年，Bayer 課題組[12]研究了微通道反應(yīng)器中不同流速的混合乳化效果，為工程應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。2011 年，Harald 課題組[13]通過微流控技術(shù)制備聚脲微囊，并能精準(zhǔn)控制粒徑。2012 年，Chris Abel課題組[14]通過微流控技術(shù)一步法制備多重修飾的微囊。2018 年，Nowbahar 課題組[15]研究了微通道反應(yīng)器通過界面聚合制備微囊的反應(yīng)動力學(xué)，并提出了測量動力學(xué)方法。

江蘇擎宇化工科技有限公司從2018 年進(jìn)行基于微流體連續(xù)化制備微囊研究，2019 年，5 t/d 微通道連續(xù)流農(nóng)藥微囊合成系統(tǒng)已建成，2020 年通過界面聚合法，以聚氨酯或聚脲為壁材，連續(xù)化生產(chǎn)制備20%吡唑醚菌酯微囊懸浮劑、450 g/L 二甲戊靈微囊懸浮劑、30%氟樂靈微囊懸浮劑等農(nóng)藥制劑，并申請專利。如圖1 所示，450 g/L 二甲戊靈微囊懸浮劑放置1 年后觀察，樣品粒度幾乎沒有變化，說明粒度穩(wěn)定。表2 是傳統(tǒng)制備工藝與微反應(yīng)連續(xù)流工藝微囊懸浮劑制備工藝參數(shù)對比，體現(xiàn)出微流體連續(xù)化制備農(nóng)藥微囊懸浮劑優(yōu)勢。

圖1 450g/L 二甲戊靈CS 樣經(jīng)時觀察

表2 不同微囊懸浮劑制備工藝參數(shù)對比

4 表面活性劑對微囊制劑釋放性能調(diào)控

表面活性劑對微囊制劑釋放性能調(diào)控主要包括2 個方面：一是通過微通道連續(xù)化技術(shù)實現(xiàn)穩(wěn)定可重復(fù)的農(nóng)藥微囊懸浮劑制備技術(shù)；二是基于應(yīng)用場景為導(dǎo)向進(jìn)行微囊精細(xì)化研究，其優(yōu)勢在于：①使用安全：降低原藥的接觸毒性、吸入毒性，減少對人、畜的危害，如高效氯氟氰菊酯、吡唑等；②環(huán)境友好：無溶劑水基化劑型，有效降低光解、淋溶損失，如二甲戊靈、氟樂靈等；③精準(zhǔn)用藥：緩釋、速釋、控釋相結(jié)合，真正實現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，如噻唑膦等；④利用率高、省力化：保持活性成分穩(wěn)定性，提高農(nóng)藥的利用率，從而減少施藥的劑量和頻率，如酰胺類等。

江蘇擎宇化工科技有限公司進(jìn)行了表面活性劑調(diào)控氟樂靈微囊釋放性能研究，如圖2 所示。基于微流體方法制備氟樂靈微囊，分別加入3 種不同濃度的聚氧乙烯醚類表面活性劑，通過載玻片干燥法定性觀測不同表面活性劑對微囊釋放方式及釋放形態(tài)的影響，結(jié)合動態(tài)透析法定量檢測添加不同表面活性劑的微囊累計釋放速率，通過鋪展測試、靜態(tài)接觸角測試、靜態(tài)表面張力儀、動態(tài)表面張力儀、動態(tài)干燥過程分析儀等研究了制劑的界面性能。結(jié)果表明：加入表面活性劑SP-4026SJ、SP-4062 的微囊釋放速率明顯高于不加表面活性劑的微囊懸浮劑，而SP-4026SJ 可顯著提高微囊的釋放速率更接近氟樂靈乳油劑型，改善了氟樂靈微囊懸浮劑的界面性能，調(diào)控微囊的釋放速率。同時，取一定量9%吡唑醚菌酯微囊懸浮劑分散于水中，一段時間內(nèi)通過顯微鏡觀察，微囊在水中不破裂，保護(hù)了水生植物、動物的安全。

圖2 表面活性劑對微囊制劑釋放性能調(diào)控

5 微流體技術(shù)在農(nóng)藥制劑加工中應(yīng)用展望

江蘇擎宇化工科技有限公司在農(nóng)藥微囊制備和產(chǎn)業(yè)化方面也做了部分探索。通過界面聚合法，以聚氨酯或聚脲為壁材，連續(xù)化生產(chǎn)制備了20%吡唑醚菌酯CS、45%二甲戊靈CS 等，國內(nèi)甚至國際尚未有見報道微通道反應(yīng)器制備農(nóng)藥微囊劑的生產(chǎn)實例。通過搜索文獻(xiàn)等資料，微通道反應(yīng)器化工方面的應(yīng)用更多的是藥物合成等方向，應(yīng)用于農(nóng)藥微囊制備的尚未查到。因此，開發(fā)基于微通道反應(yīng)器的連續(xù)化農(nóng)藥微囊制備方法，簡化加工工藝，縮小實驗設(shè)備，精確控制微囊大小，減小微囊制作過程的放大效應(yīng)等，將具有極大的工業(yè)價值。