朱鵬 成穎 唐水友

（貴州省黔西市黔西康健精神病醫(yī)院精神科 黔西 551500）

精神分裂癥為嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病，好發(fā)于青壯年[1]。精神分裂癥具有行為、感情、思維等多方面障礙，可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降[2]。難治性精神分裂癥發(fā)病率隨著現(xiàn)代人們生活壓力的增加也呈上升趨勢，電流刺激療法、電休克治療以及藥物治療是臨床治療難治性精神分裂癥的常用方法，但藥物治療仍屬于首選。氯氮平是治療難治性精神分裂癥最主要的抗精神病藥，雖有一定療效，但極易產(chǎn)生諸多副作用，對(duì)患者認(rèn)知功能造成損害，引起患者精神殘疾，導(dǎo)致其無法回歸社會(huì)[3～4]。丙戊酸鈉臨床常用于治療復(fù)雜失神發(fā)作等疾病，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮其藥理作用，主要成分為丙戊酸鹽，進(jìn)入機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)中能夠改變?chǔ)?氨基丁酸（GABA）代謝來產(chǎn)生抗癲癇作用[5]。本研究探討氯氮平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療難治性精神分裂癥對(duì)患者認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2020 年6 月至2022 年6月收治的難治性精神分裂癥患者80 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各40 例。觀察組年齡20～55 歲，平均（32.01±5.19）歲；男24 例，女16 例；體質(zhì)量43～74 kg，平均（58.30±3.68）kg；病程2～18 年，平均（9.31±3.09）年。對(duì)照組年齡20～56歲，平均（32.12±5.20）歲；男22 例，女18 例；體質(zhì)量45～77 kg，平均（61.31±3.19）kg；病程2～19 年，平均（6.15±1.63）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（倫理批號(hào)：2020JYP-5791）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《難治性精神分裂癥的診斷和治療》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）存在認(rèn)知功能障礙；（3）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神分裂癥首次發(fā)作者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）對(duì)本研究藥物過敏或不耐受的患者；（4）合并嚴(yán)重性軀體疾病者；（5）嚴(yán)重性自殺傾向者；（6）合并心腦血管疾病者；（7）酒精及藥物依賴者；（8）合并癲癇、精神發(fā)育遲滯和精神衰退型者；（9）合并腦部器質(zhì)性病變者。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服氯氮平片（國藥準(zhǔn)字H13022193）治療，起始劑量控制在25 mg/d，1 周后逐漸增加劑量，一般劑量為200～300 mg/d，持續(xù)治療2 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服丙戊酸鈉緩釋片（國藥準(zhǔn)字H20010595）治療，起始劑量控制在10～15 mg/（kg·d），1 周后逐漸增加劑量，一般劑量為20～30 mg/（kg·d），持續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組臨床療效：根據(jù)陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估臨床療效[7]。顯效：經(jīng)治療患者PANSS 總分減少＞80%；有效：經(jīng)治療患者PANSS 總分減少50%～79%；無效：經(jīng)治療患者PANSS 總分減少＜50%?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較兩組PANSS量表評(píng)分情況：于治療前后采用PANSS 評(píng)估患者精神癥狀。該量表由陽性量表（7 項(xiàng)）、陰性量表（7 項(xiàng)）和一般精神病理量表（16項(xiàng)）組成，及3 個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性，共33 個(gè)項(xiàng)目。其中30 個(gè)基礎(chǔ)項(xiàng)目，7～49 分為陽性量表和陰性量表得分范圍，16～112 分為一般精神病理量表得分范圍，總分為30 個(gè)基礎(chǔ)項(xiàng)目分?jǐn)?shù)總和，3 個(gè)補(bǔ)充評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性不納入總分，評(píng)分越高說明精神癥狀越嚴(yán)重。（3）比較兩組日常生活能力：采用日常生活能力指數(shù)量表（ADL）對(duì)兩組患者的日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，該量表共10 個(gè)項(xiàng)目，滿分100 分，分?jǐn)?shù)與患者的日常生活能力呈正比。（4）比較兩組社會(huì)適應(yīng)能力：采取社會(huì)功能缺陷篩選量表（SDSS）對(duì)兩組患者社會(huì)適應(yīng)能力進(jìn)行評(píng)估，該量表共10 個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目0～2 分，0 分為無異常，1 分為有功能缺陷，2分為嚴(yán)重功能缺陷，分?jǐn)?shù)越高說明社會(huì)適應(yīng)能力越弱。（5）比較兩組認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）對(duì)兩組患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，該量表包括8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，11 個(gè)檢查項(xiàng)目，分值為0～30分，評(píng)分越高表示患者認(rèn)知能力越強(qiáng)。（6）比較兩組血壓、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 與對(duì)照組相比，觀察組治療總有效率較高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組PANSS 量表評(píng)分情況比較 與對(duì)照組相比，觀察組治療后陽性量表、陰性量表及一般精神病理量表評(píng)分和PANSS 總分均較低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS 量表評(píng)分情況比較（分，±s）

表2 兩組PANSS 量表評(píng)分情況比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

PANSS 總分治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n 陽性量表治療前 治療后陰性量表治療前 治療后一般精神病理量表治療前 治療后40 40 t P 23.53±5.13 23.45±5.16 0.070 0.945 15.11±2.39*10.50±1.83*9.686 0.000 22.27±7.75 22.36±7.84 0.052 0.959 16.29±3.15*11.40±2.53*7.655 0.000 41.24±7.67 41.14±6.98 0.061 0.952 25.85±5.43*22.31±3.31*3.521 0.001 87.04±17.67 86.95±18.68 0.007 0.994 57.25±9.43*44.21±7.81*3.120 0.003

2.3 兩組ADL、SDSS 與MoCA 比較 與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后ADL 和MoCA 評(píng)分較高，SDSS 評(píng)分較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組ADL、SDSS 與MoCA 比較（分，±s）

表3 兩組ADL、SDSS 與MoCA 比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MoCA治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n ADL治療前 治療后SDSS治療前 治療后40 40 t P 62.46±4.25 63.11±4.46 0.667 0.507 71.54±5.05*85.66±5.43*12.043 0.000 16.97±1.65 16.86±1.84 0.282 0.779 12.99±1.45*8.85±1.53*12.422 0.000 14.17±3.65 14.27±3.85 0.119 0.905 22.31±4.45*26.59±4.83*4.122 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)比較，差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

難治性精神分裂癥是指采用一般療法治療后效果不佳的精神分裂癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生率為40%～60%，主要表現(xiàn)為注意力下降、記憶障礙以及執(zhí)行功能障礙等[8～9]。認(rèn)知功能損害會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，影響其社會(huì)功能，最終陷入“醫(yī)院-家庭-醫(yī)院”的惡性循環(huán)?？咕癫∷幬镫m能夠通過阻斷多巴胺受體改善精神分裂癥的陽性癥狀（意識(shí)缺乏、興趣缺乏、反應(yīng)遲鈍以及感情淡漠等），但對(duì)陰性癥狀（運(yùn)動(dòng)障礙、幻覺、思維紊亂等）則無明顯效果，不良反應(yīng)為釋放更多的催乳素，導(dǎo)致形成高催乳素血癥，進(jìn)而損傷患者的認(rèn)知功能[10～11]。因此，選用何種藥物能夠有效改善患者認(rèn)知功能是臨床研究重點(diǎn)。

有研究表明，難治性精神分裂癥的陽性癥狀是由中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺（DA）功能亢進(jìn)所致，陰性癥狀與額前葉多巴胺活動(dòng)下降及5-羥色胺（5-HT）機(jī)制有關(guān)[12]。氯氮平為治療精神分裂癥的重要藥物，其為二苯并氮 類藥物，它主要作用于腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，具有調(diào)節(jié)多巴胺受體與D1、D2結(jié)合功能，已在臨床廣泛應(yīng)用[13]。丙戊酸鈉對(duì)治療難治性精神分裂癥有較好的療效，丙戊酸類藥物及其丙戊酸代謝物能夠使神經(jīng)遞質(zhì)GABA 活性降低，還可增加GABA 合成，升高全腦或腦神經(jīng)末梢GABA 濃度，從而加快患者反應(yīng)速度，改善其認(rèn)知功能[14～15]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療后陽性量表、陰性量表及一般精神病理量表評(píng)分和PANSS總分均較低，觀察組治療總有效率較高（P＜0.05）。說明氯氮平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療能夠提高難治性精神分裂癥患者的治療效果，利于緩解患者精神癥狀。精神分裂癥產(chǎn)生機(jī)制之一為中腦-邊緣通路D2受體功能亢進(jìn)，從而引起陽性癥狀和病理性注意增強(qiáng)；中腦-皮質(zhì)通路D1受體功能低下，降低前額皮質(zhì)背外側(cè)功能，從而引起陰性癥狀。氯氮平為苯二氮 類藥物，可作用于腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，從而調(diào)節(jié)多巴胺受體與D1、D2結(jié)合功能，進(jìn)入機(jī)體后對(duì)錐體外系統(tǒng)反應(yīng)較低，但對(duì)膽堿神經(jīng)末梢的作用較高；GABA 是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，丙戊酸鈉主要成分為丙戊酸鹽，能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可有效抑制GABA 代謝，與氯氮平聯(lián)合使用能夠減少催乳素分泌，從而起到穩(wěn)定情緒的作用[16～17]。

難治性精神分裂癥患者多巴胺系統(tǒng)長期處于紊亂狀態(tài)，導(dǎo)致其易出現(xiàn)情緒異常、多疑暴躁等癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ADL 和MoCA 評(píng)分高于對(duì)照組，SDSS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明氯氮平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療能夠改善其認(rèn)知功能，提高日常生活能力和社會(huì)適應(yīng)能力。丙戊酸鈉能夠增加中樞5-HT，從而增加神經(jīng)抑制，使神經(jīng)肌肉興奮性降低，緩解其興奮程度，聯(lián)合氯氮平治療能夠調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)，有效釋放神經(jīng)遞質(zhì)，并能夠與下一個(gè)神經(jīng)元的突觸后膜受體結(jié)合，進(jìn)而減少神經(jīng)元A上的多巴胺受體，減弱患者的興奮情緒，最終改善其思想、情感等；此外，丙戊酸鈉具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠提高腦內(nèi)GABA 水平，抑制GABA 氨基轉(zhuǎn)移酶活性，提升腦突觸間隙GABA 水平，進(jìn)而使患者的認(rèn)知功能得到改善[18～20]。此外，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。丙戊酸鈉具有較高的生物利用度，且血藥濃度波動(dòng)較小，在提高氯氮平療效的同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)，聯(lián)合治療能夠發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步改善患者認(rèn)知功能。

綜上所述，難治性精神分裂癥患者采用氯氮平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療利于緩解臨床癥狀，改善患者認(rèn)識(shí)功能，提高患者日常生活能力和社會(huì)適應(yīng)能力，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，療效確切。