司倩楠

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院感染肝病科 南陽(yáng) 473000）

慢性乙型肝炎是一種傳染性疾病，是由乙型肝炎病毒感染引起的肝臟病變，可造成多器官損傷[1]。慢性乙型肝炎病毒存在潛伏期，患者早期無(wú)明顯癥狀，隨病情發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)食欲減退、肝區(qū)疼痛、乏力和全身不適等臨床癥狀，若未能及時(shí)治療，乙肝病毒會(huì)對(duì)患者機(jī)體免疫功能造成持續(xù)性攻擊，最終進(jìn)展為肝癌、肝硬化，危及生命健康[2～3]。慢性乙型肝炎主要采用抗病毒治療，雖然無(wú)法根治患者疾病，但能夠在一定程度上延緩患者疾病進(jìn)展，提高患者生存率。恩替卡韋屬于選擇性鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，具有較好的抗病毒效果，且耐藥性低，廣泛應(yīng)用于乙型肝炎的治療[4]。甘草酸二銨是從中藥甘草中提取的有效物質(zhì)，具有抗炎、保肝的作用，是一種藥理活性較強(qiáng)的護(hù)肝藥[5]。本研究旨在探究恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨在慢性乙型肝炎患者中的應(yīng)用效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將醫(yī)院2020 年4 月至2022 年3 月收治的92 例慢性乙型肝炎患者分為兩組，各46 例。觀(guān)察組女20 例，男26 例；年齡25～61 歲，平均（43.17±4.64） 歲；體質(zhì)量指數(shù)18.96～25.17 kg/m2，平均（22.37±3.26）kg/m2；病程2～15 年，平均病程（8.27±1.36）年。對(duì)照組女21 例，男25 例；年齡26～61 歲，平均（43.25±4.71）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.75～25.26 kg/m2，平 均（22.42±3.31）kg/m2；病程3～15 年，平均病程（8.34±1.39）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：IISC-202033547）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2015 年版）》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女；存在嚴(yán)重心、腎和肺功能障礙者；存在免疫系統(tǒng)疾病者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者口服恩替卡韋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203225）治療，1 片/次，1 次/d。觀(guān)察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甘草酸二銨腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20174060）口服治療，3 片/次，3 次/d。兩組連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者臨床療效、肝功能纖維化、肝功能、炎癥介質(zhì)水平和不良反應(yīng)。（1）療效評(píng)價(jià)。顯效：患者治療后肝功能較治療前恢復(fù)90%以上，且臨床癥狀均恢復(fù)正常；有效：患者治療后肝功能較治療前恢復(fù)50%～90%以上，且臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者治療后肝功能較治療前恢復(fù)50%以下，且臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。顯效+有效=總有效。（2）肝功能纖維化指標(biāo)。治療前后取患者外周靜脈血5 ml，檢測(cè)患者Ⅲ型前膠原肽（PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原（CⅣ）水平，采用放射免疫法檢測(cè)。（3）肝功能。治療前后采用全自動(dòng)分析儀（北京市普標(biāo)特科技有限公司）檢測(cè)肝功能指標(biāo)，包括總膽紅素（TBil）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）。（4）炎癥介質(zhì)。治療前后檢測(cè)兩組患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT） 和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP），采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療過(guò)程中消化系統(tǒng)反應(yīng)、流感樣綜合征和皮膚反應(yīng)等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀(guān)察組治療后總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組肝功能纖維化指標(biāo)對(duì)比 兩組治療前LN、HA、PC Ⅲ和CⅣ水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后LN、HA、PC Ⅲ和CⅣ水平均下降，且觀(guān)察組水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能纖維化指標(biāo)對(duì)比（μg/L，±s）

表2 兩組肝功能纖維化指標(biāo)對(duì)比（μg/L，±s）

LN治療前 治療后對(duì)照組觀(guān)察組組別 n CⅣ治療前 治療后HA治療前 治療后PC Ⅲ治療前 治療后46 46 t P 237.46±32.16 235.69±33.15 0.260 0.796 176.54±25.36 106.79±15.74 15.850 0.000 334.86±34.95 336.74±35.12 0.257 0.798 187.36±24.27 86.74±15.32 23.778 0.000 289.63±31.95 288.41±30.81 0.186 0.853 192.38±22.54 132.69±12.41 15.734 0.000 194.18±23.72 195.36±24.11 0.237 0.814 152.39±16.85 109.38±11.47 14.311 0.000

2.3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比 兩組治療前肝功能指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后TBil、AST 水平均下降，ALB 和PTA 水平均上升，且觀(guān)察組TBil、AST 水平均低于對(duì)照組，ALB 和PTA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

PTA（%）治療前 治療后對(duì)照組觀(guān)察組組別 n TBil（mmol/L）治療前 治療后AST（U/L）治療前 治療后ALB（g/L）治療前 治療后46 46 t P 65.31±6.85 66.32±6.92 0.704 0.484 32.15±3.54 21.39±2.37 17.131 0.000 186.87±36.83 185.72±37.18 0.149 0.882 54.36±5.28 37.46±3.19 18.581 0.000 29.32±2.63 29.02±2.18 0.596 0.553 34.15±3.68 46.03±4.49 13.879 0.000 41.39±4.69 41.58±4.75 0.193 0.847 56.38±5.24 68.95±6.58 10.135 0.000

2.4 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比 兩組治療前IL-6、PCT 和hs-CRP 對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-6、PCT 和hs-CRP 水平均下降，且觀(guān)察組水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（±s）

表4 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（±s）

PCT（mg/L）治療前 治療后對(duì)照組觀(guān)察組組別 n hs-CRP（mg/L）治療前 治療后IL-6（ng/L）治療前 治療后46 46 t P 6.96±1.87 6.94±1.86 0.051 0.959 3.36±1.07 2.43±0.43 5.470 0.000 40.36±4.11 40.43±4.15 0.081 0.935 33.29±3.09 26.38±2.52 11.754 0.000 3.72±0.84 3.73±0.86 0.018 0.986 1.79±0.56 0.42±0.18 15.797 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

慢性乙型肝炎主要與遺傳、性接觸和皮膚黏膜破損等因素相關(guān)，具有較強(qiáng)的傳染性。乙型肝炎病毒感染是引起慢性乙型肝炎的主要原因，病毒侵入機(jī)體后，會(huì)在肝臟組織持續(xù)復(fù)制，使患者肝臟細(xì)胞不斷壞死，進(jìn)而引起肝臟代謝異常，加重肝纖維化進(jìn)展，若未能及時(shí)進(jìn)行有效的治療，極易誘發(fā)肝硬化，危及患者生命[7]。因此，尋找有效的藥物治療，阻止患者肝纖維化，改善患者肝功能，是臨床治療的重點(diǎn)。

慢性乙型肝炎主要采用保守藥物治療，但因其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病毒復(fù)制速度較快，療程漫長(zhǎng)，單一用藥難以取得預(yù)期效果，現(xiàn)多采用聯(lián)合治療以提高治療效果，增強(qiáng)抗病毒效果[8]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組，表明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎利于提升治療效果。究其原因，恩替卡韋對(duì)乙肝病毒抑制效果明顯，且藥效快，耐藥屏障較高，能夠長(zhǎng)期應(yīng)用于抗病毒治療；而甘草酸二銨具有較好的抗炎和抗過(guò)敏效果，同時(shí)還能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同增效，從抗炎、抗病毒和護(hù)肝等多重作用機(jī)制下起效，利于加快肝細(xì)胞生長(zhǎng)及修復(fù)，提高治療效果。HA、LN、CⅣ、PC Ⅲ是肝臟纖維化的重要指標(biāo)，其中HA 是酸性黏多糖，其水平與肝功能密切相關(guān)；PCⅢ是Ⅲ型膠原的前體，其水平能夠反映肝纖維化的活動(dòng)性，與纖維化程度呈正相關(guān)；LN 和CⅣ結(jié)合形成內(nèi)皮基膜，其水平能夠反映肝纖維化程度[9～10]。觀(guān)察組LN、HA、PC Ⅲ和CⅣ水平均低于對(duì)照組，表明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎利于改善患者肝纖維化指標(biāo)。恩替卡韋能夠?qū)⒘姿峄磻?yīng)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸鹽，可有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制與合成，從而有效控制疾病發(fā)展，降低患者肝纖維化指標(biāo)[11]。甘草二銨能夠?qū)Ω涡菭罴?xì)胞增殖進(jìn)行干擾，減少細(xì)胞Ⅰ型膠原分泌，降低Ⅰ型膠原表達(dá)，以延緩患者肝纖維化[12]。ALB、TBil、AST 和PTA是反應(yīng)肝功能的重要指標(biāo)，其中ALB 水平能夠反映肝臟組織病理改變，當(dāng)患者肝功能受到一定損傷后，其水平呈下降趨勢(shì)，當(dāng)患者肝功能有所恢復(fù)，其水平隨之上升；PTA 水平能夠反映肝細(xì)胞損害程度，二者是反映人體肝臟受損的有效指標(biāo)；TBil 水平能夠反映肝損害程度；AST 廣泛存在于肝臟細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷后，會(huì)引起肝細(xì)胞壞死和變性，使肝細(xì)胞內(nèi)高濃度AST 溢出，其水平上升可提示肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重。觀(guān)察組TBil、AST 水平低于對(duì)照組，ALB和PTA 水平高于對(duì)照組，表明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎利于改善肝功能指標(biāo)。恩替卡韋能夠清除機(jī)體內(nèi)乙肝病毒，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)能力，有效增強(qiáng)肝功能。甘草酸二銨能夠抑制硫代乙酰胺和半乳糖胺引起的ALT 升高，可有效對(duì)抗半乳糖胺介導(dǎo)的肝細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷，提高患者肝糖原及核酸含量，發(fā)揮肝細(xì)胞膜保護(hù)作用，加快患者肝功能恢復(fù)[13]。炎癥介質(zhì)在慢性乙型肝炎病變中具有重要影響，IL-6、PCT 和hs-CRP 均是反映肝臟炎癥的有效指標(biāo)，IL-6 是一種促炎因子，可參與肝內(nèi)炎癥損傷過(guò)程，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)肝臟炎癥因子釋放，其水平上升可提示肝硬化程度；PCT 在正常人血清中含量極低，其水平能夠反應(yīng)感染程度；hs-CRP 能夠反映炎癥活躍程度，與肝功能損害程度呈正相關(guān)[14]。觀(guān)察組患者治療后IL-6、PCT 和hs-CRP 水平均低于對(duì)照組，表明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎患者，利于降低炎癥介質(zhì)水平。主要是因?yàn)榧佑酶什菟岫@治療能夠減輕肝臟組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少炎癥物質(zhì)釋放，從而阻止炎癥擴(kuò)散，減輕肝細(xì)胞炎癥損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)[15]。與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)失衡，減輕肝臟組織損傷，降低肝臟炎癥介質(zhì)水平。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者采用恩替卡韋與甘草酸二銨聯(lián)合治療，利于提高治療效果，延緩肝纖維化，改善肝功能，降低炎癥介質(zhì)水平，且安全性較高，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。