梁志

（福建省永泰縣醫(yī)院內(nèi)科 永泰 350700）

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊哮喘類型，以刺激性干咳為主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)于清晨和夜晚，受感冒、煙塵、空氣污染等影響，咳嗽癥狀出現(xiàn)加重，若得不到及時(shí)有效干預(yù)，隨病情遷延可發(fā)展為典型哮喘，降低患者生活質(zhì)量[1～2]。CVA 患者常存在氣道慢性炎癥，由嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）、肥大細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與所致，臨床治療以糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑和支氣管擴(kuò)張劑等藥物為主，能有效緩解患者臨床癥狀，阻止其疾病進(jìn)展，但長期使用可引發(fā)諸多并發(fā)癥[3～4]。中醫(yī)認(rèn)為CVA 病機(jī)在于外感失治、肺氣失宣，肺氣虛則表不固，外邪易侵，故中醫(yī)治療以疏風(fēng)、宣肺為主[5]。蘇黃止咳膠囊屬中藥制劑，具有固表益氣、化痰平喘的作用，在咳嗽控制方面具有較好的療效，主要用于治療風(fēng)邪犯肺者。基于此，本研究選擇2020 年11 月至2022 年10 月就診于醫(yī)院的80 例CVA 患者作為研究對(duì)象，探究蘇黃止咳膠囊與布地奈德福莫特羅聯(lián)合應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2020KY378）。按隨機(jī)數(shù)字表法，將2020 年11 月至2021 年10 月醫(yī)院收治的80 例CVA 患者分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組40 例，男26 例，女14 例；年齡33～59 歲，平均（43.56±8.34）歲；病程0.5～3 年，平均（2.23±0.41）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～25 kg/m2，平均（23.51±0.84）kg/m2。研究組40 例，男27 例，女13 例；年齡36～58 歲，平均（45.43±8.37）歲；病程0.4～3 年，平均（2.21±0.44）年；BMI 22～25 kg/m2，平均（23.66±0.78）kg/m2。兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)8 周以上的咳嗽癥狀，且明顯夜間咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)呈陽性，或呼吸氣流峰速平均變異率＞10%；采用支氣管擴(kuò)張劑治療有效。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《咳嗽基層診療指南（2018）》[7]中風(fēng)盛攣急證分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整；患者及家屬簽署知情同意書；依從性佳，可按時(shí)用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎功能障礙；合并其他呼吸系統(tǒng)疾??；伴有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；其他原因引起的慢性咳嗽；伴有面部畸形、鼻腔及神經(jīng)肌肉嚴(yán)重疾??；對(duì)研究藥物存在特異質(zhì)反應(yīng)；處于妊娠或哺乳期；精神異常，無法配合完成本研究。

1.4 治療方法 兩組均予以通氣、止咳、糾正酸堿和電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療，對(duì)照組予以布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（注冊(cè)證號(hào)H20140457）治療，1吸/次，2 次/d。研究組加用蘇黃止咳膠囊（國藥準(zhǔn)字Z20103075）口服，3 粒/次，3 次/d。兩組均持續(xù)治療4 周。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療后患者臨床癥狀消失，呼氣峰值流量（PEF）變異率恢復(fù)正常，為顯效；治療后患者臨床癥狀改善，PEF 變異率趨近于正常，為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?顯效+有效。（2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）、呼出氣一氧化氮（FeNO）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平：治療前后采集患者肘靜脈血3 ml，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測定外周血Eos 水平；按照美國胸科協(xié)會(huì)推薦的FeNO 測定指南嚴(yán)格進(jìn)行[8]；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SAA。（3）肺功能指標(biāo)：治療前后采用肺功能儀檢測患者用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）和呼氣峰值流量（PEF）。（4）免疫功能指標(biāo)：治療前后采患者空腹靜脈血3 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測患者T 淋巴亞群：CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+比值。（5）觀察治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血Eos、FeNO、SAA 水平比較 治療前，兩組血Eos、FeNO、SAA 水平比較無顯著性差異（P＞0.05）；研究組治療后的血Eos、FeNO、SAA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血Eos、FeNO、SAA 水平比較（±s）

表2 兩組血Eos、FeNO、SAA 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

FeNO（ppb）治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n Eos（%）治療前 治療后SAA（mg/L）治療前 治療后40 40 t P 7.32±1.55 7.65±1.48 0.974 0.333 3.84±0.67*1.35±0.42*19.915 0.000 97.14±23.57 97.21±23.54 0.013 0.989 72.24±12.04*53.47±9.42*7.767 0.000 38.24±4.28 38.27±4.24 0.032 0.975 21.34±3.60*15.84±3.31*7.113 0.000

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肺功能比較無顯著性差異（P＞0.05）；研究組治療后肺功能水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

PEF（L/s）治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n FVC（L）治療前 治療后FEV1（L）治療前 治療后4.03±0.43*4.61±0.54*5.314 0.000 40 40 t P 2.66±0.45 2.68±0.38 0.215 0.831 2.97±0.34*3.37±0.39*4.890 0.000 1.68±0.41 1.63±0.43 0.532 0.596 2.29±0.39*2.78±0.53*4.710 0.000 3.54±0.52 3.51±0.38 0.295 0.769

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組免疫功能比較無顯著性差異（P＞0.05）；研究組治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后1.30±0.25*1.69±0.28*6.571 0.000 40 40 t P 31.75±5.53 31.60±6.53 0.111 0.912 35.99±5.63*40.77±5.46*3.855 0.000 30.58±4.78 30.62±5.84 0.034 0.973 27.66±3.55*24.15±3.76*4.293 0.000 1.04±0.28 1.03±0.25 0.169 0.867

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，對(duì)照組出現(xiàn)1 例頭痛，1 例頭暈，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5%（2/40）。研究組出現(xiàn)1 例頭痛，1 例頭暈、1 例胃腸道不適，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%（3/40）。兩組不良反應(yīng)對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.036，P=0.851）。

3 討論

CVA 為一種特殊類型的哮喘，屬哮喘的前期表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制與哮喘發(fā)病機(jī)制相似，與免疫、遺傳、環(huán)境、感染等因素關(guān)系密切。與哮喘不同的是，CVA的咳嗽興奮閾值降低，而喘息的興奮閾值并未降低，故初期CVA 患者僅表現(xiàn)出咳嗽癥狀，缺乏特異性癥狀和體征，常被誤診、漏診，若不及時(shí)進(jìn)行治療，部分患者易發(fā)展為典型哮喘[9]。相關(guān)研究認(rèn)為，CVA 的本質(zhì)是多種炎癥細(xì)胞因子和介質(zhì)參與介導(dǎo)的慢性炎癥性過程[10]。Eos 等炎性細(xì)胞可作用于大、中氣道，引起氣道慢性炎癥；白三烯、組胺、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎性因子損傷支氣管黏膜上皮和上皮神經(jīng)，引起氣道高反應(yīng)性；炎癥反應(yīng)造成支氣管平滑肌痙攣收縮，最終導(dǎo)致氣道狹窄[11]。從免疫學(xué)角度來看，CVA 是一種免疫功能紊亂的全身變態(tài)反應(yīng)性疾病，由T 輔助細(xì)胞1（Th1）/T 輔助細(xì)胞2（Th2）失衡導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)生成，造成慢性氣道炎癥[12]。因此，在CVA 的治療過程中，不僅要盡可能地抑制患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，還應(yīng)注重調(diào)節(jié)患者免疫功能。

目前，西醫(yī)治療CVA 以糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑等藥物治療為主，糖皮質(zhì)激素具有較好的抗炎作用，通過霧化吸入治療效果更為顯著，可直接作用于呼吸道炎癥局部，緩解患者臨床癥狀。β2受體激動(dòng)劑可對(duì)平滑肌β2受體產(chǎn)生興奮作用，松弛氣道平滑肌，擴(kuò)張氣道。布地奈德福莫特羅是糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑，具有擴(kuò)張氣道和抗炎的雙重作用，已成為CVA 的有效治療藥物。但長期使用糖皮質(zhì)激素，可增加高血壓、糖脂代謝紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；長期使用β2受體激動(dòng)劑易產(chǎn)生耐藥性，致使這兩種藥物在CVA 治療中的應(yīng)用受限。

相關(guān)研究認(rèn)為[13]，在參與CVA 氣道炎癥反應(yīng)的細(xì)胞中，Eos 最為重要，其受機(jī)體Th2 細(xì)胞過度活化影響，在氣道內(nèi)和血清內(nèi)的含量明顯增加，Eos 在氣道內(nèi)活化后可釋放嗜酸性陽離子蛋白、前炎癥細(xì)胞因子、白三烯等物質(zhì)損傷氣道上皮，導(dǎo)致氣道上皮高反應(yīng)性，患者易發(fā)生哮喘，其與CVA 患者病情輕重呈正相關(guān)，可用于輔助檢查CVA。SAA 是一種非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝細(xì)胞產(chǎn)生后被分泌到血清中，其作為炎癥標(biāo)志物的臨床價(jià)值近年來得到廣泛關(guān)注，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染或損傷時(shí)，其在機(jī)體含量迅速升高。一氧化氮（NO）是具有許多生理功能的細(xì)胞間信使，可使位于氣道上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)升高，引起FeNO升高，但其在非Eos 氣道炎癥中表達(dá)很少，在哮喘患者中FeNO 明顯升高，因此可作為Eos 炎癥敏感標(biāo)志。

中醫(yī)認(rèn)為CVA 屬“風(fēng)咳、哮證”范疇，病機(jī)在于肺氣失宣，肺主氣，屬嬌臟，風(fēng)為“六淫”之首，易與其他邪氣相合侵犯機(jī)體，首犯于肺，肺氣不足則無法化飲反為痰飲，風(fēng)痰交結(jié)于氣道，淤積于肺，而正氣虛，余邪未盡，故咳嗽反復(fù)發(fā)作，故中醫(yī)治療以疏風(fēng)、宣肺為主[14]。本研究顯示，研究組治療總有效率、治療后的肺功能水平高于對(duì)照組，血Eos、FeNO、SAA 水平低于對(duì)照組，治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明CVA 患者應(yīng)用蘇黃止咳膠囊能有效提升療效，改善血Eos、FeNO、SAA 水平，提升肺功能，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，療效顯著，且不良反應(yīng)較少。蘇黃止咳膠囊屬中藥制劑，方中炙麻黃、蘇葉為君藥，五味子等為臣藥，佐以前胡、地龍等，炙麻黃能疏風(fēng)散寒、止咳平喘；紫蘇葉可散寒、解表、行氣；五味子可鎮(zhèn)咳化痰；前胡可散風(fēng)降氣、清熱化痰；地龍可通絡(luò)清熱，諸藥配伍，共奏疏風(fēng)化痰、宣肺止咳之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，蘇黃止咳膠囊的有效成分麻黃堿能結(jié)合β-腎上腺素受體，松弛支氣管平滑肌，同時(shí)興奮α- 腎上腺素受體，釋放腎上腺素，抑制過敏遞質(zhì)分泌，減輕氣道反應(yīng)，達(dá)到平喘目的；紫蘇葉中的化學(xué)物質(zhì)能提升免疫力；蟬蛻可對(duì)抗組胺引起的支氣管收縮，緩解氣道痙攣，在一定程度上改善患者肺功能；半夏可減輕呼吸道炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)SAA 水平，多種藥物成分共同作用，有效抑制促炎介質(zhì)釋放，從而阻止病情進(jìn)展。

綜上所述，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療CVA 能有效降低血Eos 以及FeNO 水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，改善肺功能，療效確切，且用藥安全性較高。