李雪婷,胡龍剛,房昊,安毅

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科,山東 青島 266003; 2 青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院心內(nèi)科; 3 日照市人民醫(yī)院心內(nèi)科)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種慢性炎癥性疾病[1],其病變特征是動(dòng)脈壁內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積,伴有平滑肌細(xì)胞增生、膠原纖維增多以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),并逐步發(fā)展形成AS斑塊。AS主要侵犯主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈及腎動(dòng)脈等大中型動(dòng)脈血管,是冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病和腦血管疾病最常見(jiàn)的病理基礎(chǔ)[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前主要有脂質(zhì)氧化修飾學(xué)說(shuō)、損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等,但是任何一種學(xué)說(shuō)都不能獨(dú)立且充分地詮釋AS的發(fā)生發(fā)展。AS性心血管疾病 (ASCVD) 是目前世界上許多國(guó)家疾病死亡的首要原因。改善生活方式以及嚴(yán)格控制膽固醇水平是當(dāng)前預(yù)防AS及其主要并發(fā)癥的關(guān)鍵措施。然而,即使病人血壓、血脂、血糖以及吸煙等危險(xiǎn)因素均得到良好的控制,ASCVD事件仍有高達(dá)70%的殘余風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此,如何在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有效控制的基礎(chǔ)上,最大程度防治ASCVD事件,一直都是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文綜述了AS抗炎治療的最新研究進(jìn)展,以期為ASCVD提供新的診療思路。

1 AS的靶向抗炎治療

ROSS[1]于1999年首次提出AS發(fā)病的炎癥學(xué)說(shuō),在過(guò)去的20年里,越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究不斷為這一學(xué)說(shuō)提供證據(jù)支持。研究發(fā)現(xiàn),大量的炎癥細(xì)胞、炎癥因子、黏附分子、炎性遞質(zhì)均參與了AS的炎癥反應(yīng)過(guò)程,提示炎癥在AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

有選擇性地抑制動(dòng)脈中有害的炎癥成分,有可能會(huì)成為ASCVD病人二級(jí)預(yù)防新的治療策略。然而,減輕炎癥反應(yīng)是否能夠減少ASCVD病人心血管事件的發(fā)生一直以來(lái)都存在爭(zhēng)議。具有調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答功效的藥物很多,但是在應(yīng)用過(guò)程中,其引發(fā)的“脫靶效應(yīng)”可能抵消其潛在的治療價(jià)值。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),在接受糖皮質(zhì)激素治療的病人中,不論糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間、劑量或累積劑量如何,目標(biāo)人群發(fā)生AS心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加,這可能與糖皮質(zhì)激素對(duì)心血管危險(xiǎn)因素(如血脂、血壓、體質(zhì)量和胰島素抵抗等)的影響相關(guān)[4]。環(huán)氧化酶-2抑制劑可導(dǎo)致心血管疾病死亡率增加,可能是由于其抑制前列環(huán)素生成而產(chǎn)生的促血栓效應(yīng)所致[5]。阿司匹林以及他汀類(lèi)藥物均被證實(shí)具有抗炎作用,但其對(duì)心血管的保護(hù)作用可能主要來(lái)源于抗血小板或者降脂作用而非直接抗炎效應(yīng)。他汀類(lèi)藥物的抗炎效應(yīng)是否獨(dú)立于其降脂作用,以及其抗炎效應(yīng)在降低心血管不良事件方面的價(jià)值均有待進(jìn)一步研究[6]。

對(duì)AS易感小鼠的研究顯示,基因敲除或者抑制單個(gè)炎性細(xì)胞因子(如細(xì)胞白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)等)可顯著降低AS的負(fù)擔(dān)[7-9]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝發(fā)揮對(duì)血管炎癥的介導(dǎo)作用,其在血管炎癥相關(guān)性疾病,主要是AS中的作用已經(jīng)得到了廣泛研究[10]。然而,Lp-PLA2的特異性抑制劑(Darapladib)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中并未降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生[11-12]。相關(guān)研究表明,白細(xì)胞介素-6(IL-6)信號(hào)通路與斑塊不穩(wěn)定性、微血管功能障礙以及急性缺血不良事件相關(guān)[13-14]。孟德?tīng)栯S機(jī)化理論進(jìn)一步證實(shí),刺激C反應(yīng)蛋白(CRP)產(chǎn)生的上游因子IL-6與冠心病的發(fā)生具有因果關(guān)系[15]。因此,IL-6曾一度成為AS抗炎治療研究的熱門(mén)靶點(diǎn)[16]。但令人意外的是,人源型抗人IL-6受體抗體托珠單抗(Tocilizumab)可導(dǎo)致病人的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高[17],因而治療AS病人并無(wú)獲益。其后,IL-1作為IL-6的上游調(diào)控因子,也迅速得到了研究者們的關(guān)注。白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)作為IL-1的主要循環(huán)形式,是最有效的固有免疫誘導(dǎo)劑之一,其單克隆抗體卡納奴單抗(Canakinumab)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Canakinumab可以顯著降低目標(biāo)人群的血漿IL-6和CRP水平,而對(duì)脂質(zhì)水平無(wú)明顯影響[18]。

在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),AS的靶向抗炎治療可能有價(jià)值這一觀點(diǎn),僅在他汀類(lèi)藥物的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到了間接支持。他汀類(lèi)藥物一級(jí)預(yù)防[19]和二級(jí)預(yù)防[20]的臨床試驗(yàn)表明,LDL-C和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)“雙達(dá)標(biāo)”的病人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)最低。然而,這些研究結(jié)果并不能最終證明他汀類(lèi)藥物的抗炎效應(yīng)獨(dú)立于其降脂作用。在Canaki-numab抗炎抗血栓療效(CANTOS)研究結(jié)果公布前,靶向抗炎治療是否可以改善心血管結(jié)局仍無(wú)定論。

2 抗炎藥物的臨床試驗(yàn)

2.1 CANTOS研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)均表明,IL-1β能夠促進(jìn)AS的進(jìn)程,而IL-1β單克隆抗體Canakinumab的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也直接促成了CANTOS研究的啟動(dòng)。2011年,RIDKER等[21]開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究,即CANTOS研究,該研究納入的所有對(duì)象均為接受他汀類(lèi)藥物調(diào)脂治療但仍殘存有慢性炎癥(hs-CRP>2 mg/L)、臨床穩(wěn)定的心肌梗死后病人,隨機(jī)分為3個(gè)劑量的Canakinumab治療組(50、150、300 mg,3個(gè)月一療程)和安慰劑組。2017年CANTOS研究結(jié)果公布,以治療時(shí)間48月為節(jié)點(diǎn)時(shí),與安慰劑組相比,Canakinumab治療組hs-CRP的水平均較基線(xiàn)顯著下降,150 mg以及300 mg Canakinu-mab治療組的hs-CRP水平降低達(dá)35%～40%,IL-6水平也有類(lèi)似的變化;中位隨訪(fǎng)時(shí)間3.7年,與安慰劑組相比,僅150 mg Canakinumab治療組可在不改變血脂水平(除了輕度的三酰甘油水平升高)的同時(shí),顯著降低主要終點(diǎn)事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心血管死亡)的發(fā)生率(HR=0.85,P=0.021)[22]。該研究還顯示,Canakinumab可通過(guò)抑制IL-1β降低IL-6核心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路炎癥,顯著降低目標(biāo)人群的心血管事件,其重大意義在于第一次證實(shí)單純抗炎治療而非降脂治療能夠有效預(yù)防AS性心血管事件的發(fā)生[23-24],從而使得AS的“炎癥學(xué)說(shuō)”上升到“炎癥理論”,并為抗炎靶向治療應(yīng)用于臨床提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。但是,CANTOS研究也存在一些爭(zhēng)議,例如IL-1β是AS炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的上游分子,因此Canakinumab在AS中起到抗炎作用的同時(shí),可能會(huì)產(chǎn)生損害機(jī)體免疫反應(yīng)的不良后果[25];與安慰劑組相比,Canakinumab治療組致死性感染相關(guān)事件發(fā)生率有所增高,差異有顯著性,考慮與該藥物的免疫抑制作用直接相關(guān)[22];另外,Canakinumab量效關(guān)系不明確且治療費(fèi)用高,在選擇具有治療指征且獲益最大的人群以及最佳治療劑量、療程的確定等方面尚需進(jìn)一步研究。

其后,RIDKER等[26]對(duì)CANTOS研究結(jié)果進(jìn)行了二次分析,結(jié)果顯示,Canakinumab治療后3個(gè)月,相較于抗炎療效較差(hs-CRP≥2 mg/L)的人群,抗炎療效較好人群(hs-CRP< 2 mg/L)的主要不良心血管事件的發(fā)生率、心血管死亡率以及全因死亡率均有顯著下降,提示單劑量Canakinumab治療后hs-CRP水平可能成為篩選最有可能從長(zhǎng)期治療中獲益的目標(biāo)人群的簡(jiǎn)便指標(biāo)。

CANTOS研究結(jié)果的公布為ASCVD抗炎治療領(lǐng)域揭開(kāi)了新的篇章,在ASCVD抗炎治療領(lǐng)域具有里程碑意義。這些研究提供的數(shù)據(jù)不僅驗(yàn)證了AS的“炎癥學(xué)說(shuō)”,為其提供了臨床證據(jù),證實(shí)了IL-1β是冠心病抗炎治療的有效靶點(diǎn);同時(shí)也對(duì)這種方法的安全性進(jìn)行了評(píng)估,在有選擇地靶向針對(duì)IL-1β且不降低致AS的脂蛋白的情況下,為心血管疾病的二級(jí)預(yù)防提供了一個(gè)治療殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的全新方案。

2.2 心血管炎癥減少試驗(yàn)(CIRT)研究

甲氨喋呤是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及銀屑病型關(guān)節(jié)炎等疾病的一線(xiàn)治療藥物,具有良好的有效性、安全性及依從性[27-28]。研究表明,低劑量甲氨蝶呤(LD-MTX)可使病人的系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物(如CRP、IL-6、TNF)降低,但對(duì)其脂質(zhì)水平、血壓以及血小板功能等無(wú)明顯影響;同時(shí),非隨機(jī)觀察性研究等提示LD-MTX治療的病人存在血管獲益[29-30]。鑒于上述理由,2013年NIH批準(zhǔn)了另一項(xiàng)前瞻性、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(即CIRT研究),旨在評(píng)估LD-MTX在合并2型糖尿病(T2DM)或代謝綜合征的心肌梗死后或多支血管病變的冠心病病人AS性血栓事件二級(jí)預(yù)防中的作用[31]。該研究最終納入了4 786例心肌梗死后或多支血管病變的冠心病病人,隨機(jī)分為兩組,分別為常規(guī)處理+安慰劑組和常規(guī)處理+LD-MTX組(MTX的初始劑量為每周15 mg,4周內(nèi)增至每周20 mg),中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2.3年,其主要復(fù)合終點(diǎn)事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡以及需緊急血運(yùn)重建住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛。然而,與CANTOS研究結(jié)果形成鮮明的對(duì)比,CIRT研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,LD-MTX既沒(méi)有降低血漿IL-1β、IL-6或者h(yuǎn)s-CRP的水平,也沒(méi)有減少心血管事件的發(fā)生,兩組間全因死亡率差異亦無(wú)顯著性[32]。另外,MTX與肝酶水平的升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞壓積的降低以及非基底細(xì)胞皮膚癌發(fā)生率的增高相關(guān)。

CANTOS研究和CIRT研究為何最終得到了截然不同的結(jié)果,這一問(wèn)題值得深思。兩項(xiàng)研究的研究對(duì)象均為穩(wěn)定狀態(tài)但伴有高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD病人,且目標(biāo)人群均同時(shí)接受包括有效調(diào)脂治療在內(nèi)的常規(guī)治療方案。然而,CANTOS研究同時(shí)要求納入的病人合并有持續(xù)存在的殘余炎癥反應(yīng)(hs-CRP≥ 2 mg/L),CIRT研究則要求參與者合并T2DM或者代謝綜合征,而對(duì)hs-CRP的水平并沒(méi)有進(jìn)行限定(其研究人群的hs-CRP中位值僅1.5 mg/L),提示炎癥標(biāo)志物在指導(dǎo)抗炎治療適應(yīng)證方面具有潛在意義。除此之外,CANTOS研究結(jié)果顯示,Canakinumab可以顯著降低IL-6和hs-CRP水平,而CIRT研究則證實(shí)LD-MTX對(duì)IL-1β、IL-6以及hs-CRP均無(wú)明顯影響。由此可以推斷,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是否降低可能取決于所針對(duì)的炎癥通路,CANTOS研究的陽(yáng)性結(jié)果主要獲益于NLR家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)炎性小體活化激活的IL-1β/IL-6炎癥核心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制效應(yīng)[33];而MTX的抗炎作用則并非來(lái)源于這一作用機(jī)制,既往有研究結(jié)果表明其抗炎作用可能是由腺苷介導(dǎo)的[34]。

2.3 低劑量秋水仙堿(LoDoCo)試驗(yàn)及秋水仙堿心血管結(jié)局試驗(yàn)(COLCOT)

秋水仙堿是一種口服強(qiáng)效抗炎藥物,可用于治療痛風(fēng)和心包炎。2013年公布的LoDoCo前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,0.5 mg/d秋水仙堿治療可以減少穩(wěn)定型冠心病病人的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、院外心臟驟停以及非心源性缺血性卒中),但鑒于該試驗(yàn)樣本量較小,且為開(kāi)放標(biāo)簽的非雙盲設(shè)計(jì),所以說(shuō)服力和參考價(jià)值有限。

在LoDoCo試驗(yàn)結(jié)果的背景下,TARDIF等[35]開(kāi)展了一項(xiàng)樣本量更大的COLCOT,旨在評(píng)估秋水仙堿在近期心肌梗死病人缺血性心血管事件方面的抗炎作用。COLCOT是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),其研究對(duì)象為30 d內(nèi)發(fā)生心肌梗死的病人,以1∶1的比例隨機(jī)分為0.5 mg/d秋水仙堿治療組和安慰劑組,中位隨訪(fǎng)時(shí)間22.6月。其研究結(jié)果于2019年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布,與安慰劑組相比,秋水仙堿治療組的病人主要復(fù)合終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、心臟搏動(dòng)驟停后復(fù)蘇、再發(fā)心肌梗死、卒中、需緊急血運(yùn)重建住院治療的心絞痛)發(fā)生率降低了約23%,主要復(fù)合終點(diǎn)事件的減少主要是由于卒中以及需緊急血運(yùn)重建住院治療的心絞痛事件的顯著減少;與安慰劑組相比,秋水仙堿治療可使缺血性心血管事件的總負(fù)擔(dān)(包括初次和復(fù)發(fā)性缺血事件)降低34%;同時(shí),秋水仙堿治療組病人的消化道不良反應(yīng)(如腹瀉、胃腸脹氣等)以及感染相關(guān)不良反應(yīng)(如肺炎)的發(fā)生率顯著高于安慰劑組。該結(jié)果表明,在近期發(fā)生心肌梗死的病人中,與安慰劑組相比,0.5 mg/d秋水仙堿的應(yīng)用明顯降低了缺血性心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。秋水仙堿易于獲取,口服方便,價(jià)格低廉,且副作用相對(duì)可以接受。在心肌梗死后標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上,加用秋水仙堿可能成為減少主要不良心血管事件的一項(xiàng)新的治療選擇。未來(lái)需要進(jìn)行樣本量更大、治療及隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn),以期更好地闡明秋水仙堿治療在減少臨床終點(diǎn)事件及臨床獲益方面的潛在價(jià)值。另一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)LoDoCo2[36]正在進(jìn)行中,該研究旨在探究LoDoCo(0.5 mg/d)在穩(wěn)定型冠心病人群心血管事件二級(jí)預(yù)防中的安全性以及病人獲益,其結(jié)果值得期待。

綜上,炎癥可能會(huì)為預(yù)測(cè)和防治AS及其并發(fā)癥提供新的思路。目前,已有多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被確定為預(yù)防和治療ASCVD的潛在靶點(diǎn)。期待隨著相關(guān)研究結(jié)果的公布,抗炎治療可能為ASCVD病人提供更多降低心血管事件的治療策略。