郭 黎，楊朝鳳，李 楊，2

1.醫(yī)學(xué)影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000；2.四川省岳池縣人民醫(yī)院放射科，四川 岳池638300

肺癌是最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，大多數(shù)肺癌患者就診時(shí)已處于晚期，5 年生存率僅16.3%［1］。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大類。NSCLC是一組異質(zhì)性疾病，約占肺癌的85%［2］，主要為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。早期診斷、準(zhǔn)確評(píng)估和個(gè)體化治療是提高肺癌患者生存率的重要途徑，而靶向治療和免疫治療等的應(yīng)用極大改善了NSCLC 患者的預(yù)后，使其2 年相對(duì)生存率從34%提高至42%［3-4］。

NSCLC 缺乏特異性臨床特征，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，治療效果較差，生存率低。研究表明，影像組學(xué)能無(wú)創(chuàng)性地評(píng)估腫瘤組織的特征，可用于腫瘤診斷、分期和指導(dǎo)治療，且具有很高的準(zhǔn)確性［5］，有望為臨床診療提供更多幫助。筆者對(duì)影像組學(xué)及其在NSCLC 中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的概念及研究方法

影像組學(xué)是指利用數(shù)學(xué)算法從醫(yī)學(xué)圖像（即CT、MRI、PET、超聲）中高通量地提取定量影像特征，深度挖掘圖像所包含的信息，協(xié)助臨床疾病診療的影像分析方法［6-8］。這些特征包括病變的形狀、體積、紋理、衰減及其他人眼難以識(shí)別或量化的特征［9］。影像組學(xué)的研究過程可分為5 個(gè)步驟：數(shù)據(jù)選擇、圖像分割、特征提取、探索性分析和模型建立［10］。

1.1 數(shù)據(jù)選擇

影像組學(xué)研究從選擇成像數(shù)據(jù)（即回顧性研究）或建立成像方案（即前瞻性研究）、選擇感興趣的組織和預(yù)測(cè)目標(biāo)（即希望預(yù)測(cè)的事件或特征）開始［11］。如對(duì)整個(gè)原發(fā)腫瘤進(jìn)行分析，將其與現(xiàn)有的治療結(jié)果（如預(yù)后、生存率等）數(shù)據(jù)聯(lián)系，然后從醫(yī)學(xué)圖像中提取出定量的影像學(xué)數(shù)據(jù)，并以無(wú)創(chuàng)性方式探索其與療效的相關(guān)性［12］。與MRI 相比，CT 數(shù)據(jù)的可變性更小，在影像組學(xué)分析中應(yīng)用更廣泛［13］。

1.2 圖像分割

在二維/三維圖像中描繪ROI/VOI 是影像組學(xué)分析方法關(guān)鍵的一步［14］，通常選擇ROI 作為兩者的統(tǒng)稱。ROI 定義了計(jì)算影像組學(xué)特征的區(qū)域，并采用手動(dòng)、半自動(dòng)或全自動(dòng)方式進(jìn)行分割。大多數(shù)影像組學(xué)研究采用手動(dòng)分割，可準(zhǔn)確勾畫腫瘤邊界，但存在耗時(shí)久、受主觀性影響較大、可重復(fù)性差的缺點(diǎn)。而自動(dòng)分割（包括半自動(dòng)和全自動(dòng)）具有高效性和可重復(fù)性，將影像組學(xué)特征的提取與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，可自動(dòng)勾畫腫瘤病變的輪廓［15］，避免人工勾畫的繁瑣與失誤。但許多腫瘤邊界模糊，難以正確劃分ROI，而后續(xù)特征數(shù)據(jù)需從ROI 中獲得，因此，自動(dòng)分割可能會(huì)導(dǎo)致特征數(shù)據(jù)缺乏準(zhǔn)確性［16］。

1.3 特征提取

影像組學(xué)特征是一種定量特征，可分為形狀特征、一階統(tǒng)計(jì)特征、二階統(tǒng)計(jì)特征和高階統(tǒng)計(jì)特征［17］。形狀特征描述了所追蹤ROI 的形狀及其幾何屬性；一階統(tǒng)計(jì)特征描述了單個(gè)體素值的分布，而不考慮空間關(guān)系；二階統(tǒng)計(jì)特征即紋理特征，是通過計(jì)算相鄰體素之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)系而獲得；高階統(tǒng)計(jì)特征是在對(duì)圖像應(yīng)用濾波器或數(shù)學(xué)變換后，通過統(tǒng)計(jì)方法獲得［18-19］。有些商業(yè)軟件包可執(zhí)行特征提取工作，如PyRadiomics、ONCOradiomics、LIFEx、3Dslicer、MIM、TexRAD、MaZda、CGITA、IBEX 等［20］。

1.4 探索性分析

在建模之前，可對(duì)提取的特征和預(yù)測(cè)目標(biāo)之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估，以幫助選擇特征。如可使用相關(guān)或單變量邏輯回歸分析進(jìn)行評(píng)估［11］，或?qū)⑻卣髋c1 個(gè)或多個(gè)特定結(jié)果行關(guān)聯(lián)分析［21］，以探索特征的可行性與準(zhǔn)確性；可將收集的數(shù)據(jù)集劃分為用于創(chuàng)建模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，以及測(cè)試數(shù)據(jù)集。通常將80%的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，20%作為測(cè)試數(shù)據(jù)集，而訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的20%作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，用于模型超參數(shù)調(diào)整時(shí)檢查是否過度擬合［22］。只有對(duì)預(yù)測(cè)目標(biāo)的評(píng)估顯示出顯著診斷性能的特征才能用于進(jìn)一步建立模型。

1.5 模型建立

在獲得足夠多的定量成像特征后，需進(jìn)行特征選擇以保留關(guān)鍵特征，避免大量信息導(dǎo)致過度擬合，再根據(jù)臨床終點(diǎn)與關(guān)鍵特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型［23］。建立模型的關(guān)鍵在于模型的可重復(fù)性，因此可采用多重建模方法。當(dāng)數(shù)據(jù)量大時(shí)，深度學(xué)習(xí)是建模的首選方法［22］，常用的有邏輯回歸、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）和隨機(jī)森林等。研究表明，隨機(jī)森林通常具有較高的性能［24］。相較于單純的影像組學(xué)模型，將患者的臨床特征與影像組學(xué)特征相結(jié)合，可提高模型的有效性［25］。建立模型后，常采用ROC曲線或AUC 對(duì)模型性能進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證，目前多采用AUC，其值為0～1［26］，值越大，模型性能越好。

2 影像組學(xué)在NSCLC 患者中的應(yīng)用

隨著醫(yī)療條件的進(jìn)步，NSCLC 患者的治療方法也趨于多元化：早期患者手術(shù)切除能獲得較好的預(yù)后效果；而晚期無(wú)法手術(shù)的患者，放射治療（包括立體定向消融放射治療）和全身治療（包括細(xì)胞毒性化療、酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的應(yīng)用也極大提高了患者的生存期［27］。影像組學(xué)能夠以無(wú)創(chuàng)的方式，對(duì)腫瘤的整體特征進(jìn)行分析，間接反映腫瘤細(xì)胞及分子層面的理化性質(zhì)，并及時(shí)評(píng)估治療反應(yīng)，建立起影像學(xué)與生物學(xué)之間的聯(lián)系，為臨床診療提供重要幫助。對(duì)于NSCLC 患者，影像組學(xué)的應(yīng)用包括以下幾個(gè)方面。

2.1 預(yù)測(cè)NSCLC 患者組織學(xué)亞型、基因突變類型

正確區(qū)分NSCLC 組織學(xué)亞型及基因突變對(duì)治療至關(guān)重要，但這些結(jié)果主要依賴病理活檢。重復(fù)活檢會(huì)增加腫瘤局部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［28］，因此，影像組學(xué)因無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)和成本低可替代病理活檢而用于組織分型和基因突變檢測(cè)中。Ferreira-Junior等［29］基于CT 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肺癌組織學(xué)亞型的研究發(fā)現(xiàn)，共生矩陣的最大概率特征變化能夠區(qū)分NSCLC 組織學(xué)亞型，其值越大，腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌的可能性越大。Tang 等［30］收集了148 例NSCLC 患者的多模態(tài)MRI 數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建了影像組學(xué)評(píng)分（Rad-score）模型和影像組學(xué)-臨床列線圖用于區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，結(jié)果顯示Rad-score 模型在2 個(gè)隊(duì)列中（訓(xùn)練組和驗(yàn)證組）均具有良好的區(qū)分性能，AUC 分別為0.819 和0.824，而結(jié)合了Rad-score 和臨床獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的影像組學(xué)-臨床列線圖在2 個(gè)隊(duì)列中的AUC分別為0.901 和0.872，表明基于多模態(tài)MRI 的影像組學(xué)特征可對(duì)NSCLC 進(jìn)行組織學(xué)亞型分類，且影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合可進(jìn)一步提高對(duì)NSCLC組織學(xué)亞型分類的準(zhǔn)確性。另有研究顯示，影像組學(xué)特征（熵）聯(lián)合臨床特征（吸煙和性別）和影像學(xué)特征可正確識(shí)別85%的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌，且這種預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型腺癌和鱗狀細(xì)胞癌中可達(dá)95%［31］。

NSCLC 致癌的核心機(jī)制為體細(xì)胞基因的突變，包括EGFR、kirsten 鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、Erb-B2 受體酪氨酸激酶2（erb-B2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）和腫瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）等。多項(xiàng)研究指出，影像組學(xué)在識(shí)別NSCLC 患者基因突變方面具有巨大潛力［32-33］。Zhang 等［32］納入了134 例NSCLC 患者，提取出20 個(gè)與突變相關(guān)的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示，用于區(qū)分EGFR、KRAS、ERBB2 和TP53突變的組合模型（影像組學(xué)特征和相關(guān)臨床因素）的AUC 分別為0.78、0.81、0.87 和0.84；其中非EGFR突變的特異度為0.96，KRAS、ERBB2 和TP53 突變的敏感度為0.82～0.92，表明影像組學(xué)可區(qū)分NSCLC 患者中不同類型的基因突變。還有研究提取出12 個(gè)與EGFR 突變顯著相關(guān)的影像組學(xué)特征，建立了臨床-放射-影像組學(xué)模型，該模型具有更高的AUC（0.849），優(yōu)于SVM 分類器（AUC=0.81）、邏輯回歸分類器（AUC=0.783）、決策樹分類器（AUC=0.768），這一結(jié)果表明臨床-放射-影像組學(xué)模型對(duì)EGFR 突變有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可指導(dǎo)患者的靶向治療［33］。

NSCLC 患者中ALK 是另一種突變率較高的驅(qū)動(dòng)基因，占肺腺癌的5%～7%［34］，但影像組學(xué)在ALK 突變方面的研究較少。Chang 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT 影像組學(xué)-臨床模型在預(yù)測(cè)ALK 突變狀態(tài)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)（訓(xùn)練組AUC=0.87，測(cè)試組AUC=0.88），高于單獨(dú)的臨床模型（訓(xùn)練組AUC=0.76，測(cè)試組AUC=0.74）（P=0.023），表明基于PET/CT 影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可作為一種無(wú)創(chuàng)性診斷方法確定NSCLC 的ALK 突變狀態(tài)。

2.2 評(píng)估NSCLC 患者靶向治療效果

近年來，靶向治療在多種晚期腫瘤的治療中展現(xiàn)出巨大前景。在NSCLC 患者中，尤其是東亞人群，EGFR 的突變率高達(dá)40%～55%［36］。因此，研究人員開發(fā)了以EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinases in-hibitors，TKIs）為代表的靶向藥物，用于治療晚期NSCLC。當(dāng)患者出現(xiàn)EGFR 基因突變時(shí)，采用TKIs治療的客觀緩解率高達(dá)80%，而野生型EGFR 患者的客觀緩解率僅10%［37］。Shao 等［36］收集了250 例接受第1、2 代EGFR-TKIs 藥物治療的ⅢC～Ⅳ期EGFR 突變型NSCLC 患者數(shù)據(jù)，構(gòu)建Rad-score 模型，結(jié)果顯示Rad-score 與無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)，Rad-score 越高，無(wú)進(jìn)展生存期越短，說明基于PET/CT的Rad-score 可篩選出NSCLC 第1、2 代EGFR-TKIs藥物治療后有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的人群，并識(shí)別出對(duì)靶向治療敏感的EGFR 突變型NSCLC 人群，有助于為NSCLC患者提供精準(zhǔn)的治療方案。Yang 等［38］研究了治療前影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)接受一線化療、靶向治療或兩者聯(lián)合治療的NSCLC 患者的有效性，從322 例NSCLC患者數(shù)據(jù)中篩選出6 個(gè)最佳影像組學(xué)特征（包括4 個(gè)紋理特征，2 個(gè)統(tǒng)計(jì)特征）建立的影像組學(xué)標(biāo)簽，其AUC 達(dá)0.746，結(jié)果表明基于治療前CT 圖像的影像組學(xué)標(biāo)簽可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NSCLC 患者接受一線化療或靶向治療后的腫瘤情況。還有學(xué)者研究了預(yù)測(cè)EGFR-TKIs 治療晚期EGFR 突變NSCLC 無(wú)進(jìn)展生存期的最佳影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示使用基尼指數(shù)特征選擇方法的邏輯回歸模型具有最佳表現(xiàn)（AUC=0.797），且風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中位值為0.518，其值越大，腫瘤快速進(jìn)展的可能性越大，而根據(jù)該臨界值可將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組［39］，有助于臨床醫(yī)師篩選出高風(fēng)險(xiǎn)患者并及時(shí)干預(yù)治療。

ALK 是治療NSCLC 另一種較為成熟的靶點(diǎn)，但并非所有NSCLC 患者都能受益于靶向治療。腦轉(zhuǎn)移是接受TKIs 治療ALK 陽(yáng)性肺癌患者治療失敗最常見的原因［40］。提前篩選并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)有腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，可大大提高其生存率。Xu 等［41］研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小波變換的紋理特征（即W_GLCM_LH_Correlation），結(jié)果顯示其能夠預(yù)測(cè)Ⅲ/Ⅳ期ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者的腦轉(zhuǎn)移情況（AUC 分別為0.682、0.653）。Jiang 等［42］研究基于CT 的影像組學(xué)模型，用于預(yù)測(cè)接受克唑替尼治療NSCLC 患者的腦轉(zhuǎn)移情況發(fā)現(xiàn)，結(jié)合吸煙史和影像組學(xué)特征的列線圖對(duì)NSCLC 患者的無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存期預(yù)測(cè)性能良好（C 指數(shù)訓(xùn)練組0.762，驗(yàn)證組0.724）。

2.3 評(píng)估NSCLC 患者免疫治療效果

免疫療法能夠刺激針對(duì)惡性腫瘤的細(xì)胞免疫反應(yīng)，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）信號(hào)通路為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［43］。影像組學(xué)在評(píng)估免疫治療效果方面也具有一定的價(jià)值。Zerunian 等［44］研究發(fā)現(xiàn)，在紋理參數(shù)中，細(xì)過濾器和中等過濾器的正像素平均值（mean value of positive pixels，MPP）AUC分別為0.72 和0.70；Kaplan-Meier分析顯示MPP＜56.2 與較短的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期顯著相關(guān)，提示MPP 可作為ICIs 派姆單抗治療的NSCLC 患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的預(yù)測(cè)性影像學(xué)因素。Trebeschi 等［45］開發(fā)了一種評(píng)估免疫治療反應(yīng)的影像組學(xué)生物標(biāo)志物，該標(biāo)志物在NSCLC中具有良好性能（AUC=0.83），可反映免疫治療效果，且在改善新輔助治療和姑息治療患者分層方面具有潛在的效用。Li 等［46］研究顯示，在結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床病理特征的基礎(chǔ)上，PD-L1 表達(dá)水平超過1%和50%的預(yù)測(cè)模型，其AUC 分別為0.762 和0.814，表明基于PET/CT 圖像和臨床病理特征的預(yù)測(cè)模型可篩選出抗PD-L1 免疫治療有效的NSCLC患者。

免疫治療后2 個(gè)月內(nèi)獲得的圖像與治療前圖像比，若腫瘤負(fù)荷增加50%以上，且進(jìn)展速度增加2 倍以上［47］，則為超進(jìn)展。一旦患者出現(xiàn)超進(jìn)展，多預(yù)后不良，及早識(shí)別有超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者是目前亟待解決的問題。Vaidya 等［48］使用隨機(jī)森林分類器區(qū)分超進(jìn)展和非超進(jìn)展患者，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，其AUC 分別為0.85±0.06 和0.96，結(jié)果表明從接受ICIs 治療的晚期NSCLC 患者CT 圖像中提取的影像組學(xué)生物標(biāo)志物，有助于識(shí)別有超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者。鑒于目前超進(jìn)展尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素也不明確，應(yīng)用影像組學(xué)或可成為一種具有極大潛力的研究方式，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 評(píng)估NSCLC 患者預(yù)后

NSCLC 患者的預(yù)后通常取決于TNM 分期，但在臨床中，即使腫瘤病理類型和分期相同，采用同樣的方法治療后，也可能出現(xiàn)不同的治療結(jié)果。因此，預(yù)測(cè)患者的預(yù)后對(duì)選擇治療方案和提高生存率至關(guān)重要。尋找一種新的預(yù)測(cè)指標(biāo)成了影像工作者亟需解決的問題。有研究表明，非同義突變的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）與可切除NSCLC 患者的預(yù)后相關(guān)，TMB 越高，預(yù)后越好［49］。He 等［50］收集327 例患者具有TMB 數(shù)據(jù)的CT 圖像，建立了TMB 影像組學(xué)生物標(biāo)志物（TMB radiomic biomarker，TMBRB），結(jié)果顯示TMBRB 能夠區(qū)分高TMB 和低TMB 的NSCLC 患者，并推測(cè)TMBRB 的ROI 可能與CD8 細(xì)胞豐度及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度有關(guān)。Yang等［51］研究表明，CT、PET 或PET/CT 的影像組學(xué)評(píng)分對(duì)生存率有較好的預(yù)測(cè)能力，其中又以PET/CT 影像組學(xué)評(píng)分表現(xiàn)最好，其與臨床病理因素結(jié)合，可提高PET/CT 模型的預(yù)測(cè)性能。

有研究者改進(jìn)了影像組學(xué)方法，提出采用基于同源性的影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)NSCLC 患者預(yù)后，但目前相關(guān)研究較少。Kadoya 等［52］根據(jù)Rad-score 將訓(xùn)練組和測(cè)試組中的患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，2 組的總生存期具有明顯差異。在訓(xùn)練組中，基于同源性的特征（Rad-score）、標(biāo)準(zhǔn)特征（Rad-score）和腫瘤大小的C 指數(shù)值分別為0.625、0.603 和0.607，而在測(cè)試組中分別為0.689、0.668 和0.667。這一結(jié)果表明，基于同源性的影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)能力略高于標(biāo)準(zhǔn)影像組學(xué)特征，提示其在提高影像組學(xué)的預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面存在潛力。

3 不足與展望

近年來，影像組學(xué)在肺癌診斷、治療和預(yù)后評(píng)估等方面顯示出巨大前景，但其仍存在一些局限性：①大多數(shù)研究是回顧性隊(duì)列研究，樣本量較小，缺乏足夠的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證影像組學(xué)的有效性。②在臨床中，患者的情況復(fù)雜，存在多種病變和共病，基于單個(gè)病變的預(yù)測(cè)模型可能無(wú)法滿足臨床需要［53］。③目前大多數(shù)為單中心研究，研究結(jié)果的可重復(fù)性較差，無(wú)法進(jìn)行驗(yàn)證，因此需大量的多中心前瞻性研究評(píng)估影像組學(xué)的準(zhǔn)確性。④缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的影像組學(xué)方法、質(zhì)量評(píng)估，以及統(tǒng)一的圖像采集參數(shù)，存在較大的主觀性，降低了研究結(jié)果的科學(xué)性。未來影像組學(xué)的發(fā)展需多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)合作，通過建立影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，以克服不同數(shù)據(jù)之間的差異。同時(shí)，將傳統(tǒng)影像組學(xué)與人工智能相結(jié)合有望從2 種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)中獲益。

總之，影像組學(xué)在肺癌的應(yīng)用中存在巨大潛力，隨著影像組學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，必將為臨床診療帶來幫助，實(shí)現(xiàn)對(duì)NSCLC 患者的精準(zhǔn)治療。