2023年10月31日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院、先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧臻教授、俞計成研究員和王金強(qiáng)研究員在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了最新研究成果論文“Anin situdual-anchoring strategy for enhanced immobilization of PD-L1 to treat autoimmune diseases”（DOI：10.1038/s41467-023-42725-1）。該研究開發(fā)了一種“雙錨定”細(xì)胞表面工程化策略，通過結(jié)合點(diǎn)擊化學(xué)和物理插膜技術(shù)延長免疫檢查點(diǎn)抑制劑蛋白程序性死亡配體-1（PD-L1）在目標(biāo)細(xì)胞如胰島β細(xì)胞和軟骨細(xì)胞膜表面保留時長，從而抑制T淋巴細(xì)胞活性。研究結(jié)果驗(yàn)證了在動物模型中該策略可有效緩解自身免疫性疾病如I型糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率和癥狀。

該策略通過活性氧響應(yīng)性納米制劑將含有疊氮基團(tuán)的非天然糖（Ac4ManNAz）遞送至目標(biāo)組織或細(xì)胞處，利用代謝糖工程技術(shù)在細(xì)胞表面修飾疊氮基團(tuán)。隨后，將二苯并環(huán)辛炔（DBCO）和1，2-二硬脂?；?sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺（DSPE）-聚乙二醇（PEG）共修飾的PD-L1輸注體內(nèi)，利用點(diǎn)擊化學(xué)實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)細(xì)胞的快速特異性標(biāo)記，同時所修飾的磷脂長鏈也能通過疏水作用嵌入細(xì)胞膜中，克服了現(xiàn)有技術(shù)無法同時兼顧特異性和長效性的限制。在實(shí)現(xiàn)細(xì)胞特異性標(biāo)記的前提下，顯著延長了蛋白在細(xì)胞膜表面的滯留時間，從而達(dá)到對細(xì)胞特異性且長效的修飾目的。

該研究發(fā)現(xiàn)，通過減少白細(xì)胞浸潤、抑制炎癥因子表達(dá)、增加局部調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞群體可以調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)平衡并增強(qiáng)抗炎反應(yīng)。非肥胖糖尿病小鼠NOD 模型研究結(jié)果表明，通過延長PD-L1 在胰島β 細(xì)胞表面修飾的時間，可顯著降低糖尿病發(fā)病率。此外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)一步驗(yàn)證了該治療策略能有效緩解炎癥反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)軟骨損傷。

浙江大學(xué)藥學(xué)院王慎強(qiáng)博士為論文的第一作者。研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、浙江省“鯤鵬行動”計劃、國家自然科學(xué)基金等支持。