白婧琦 栗鳳霞

胃癌（GC）是全球范圍內常見的惡性腫瘤，也是導致腫瘤相關死亡的重要原因[1]。目前公認的胃癌發(fā)生模式為Correa 級聯(lián)反應，即幽門螺桿菌（Hp）持續(xù)感染誘發(fā)慢性非萎縮性胃炎—慢性萎縮性胃炎—腸化生—異型增生—胃癌。研究表明，解痙多肽表達化生（SPEM）作為不同于腸化生的另一種化生方式，在胃癌的發(fā)生和進展過程中起著重要作用[2]。胃黏膜組織在慢性炎癥反應的持續(xù)刺激下發(fā)生氧化性損傷，可發(fā)生SPEM，并由SPEM轉分化為不完全腸化生，這可能是胃腺癌的發(fā)生機制之一。因此，SPEM 可能可以作為Correa 級聯(lián)反應中的一環(huán)。

SPEM 發(fā)生于胃體部腺體，其細胞形態(tài)與幽門腺細胞或十二指腸Brunner 腺細胞相似，以往稱這種化生為假幽門腺化生、黏液分泌細胞化生或胃體胃竇化[3]。由于SPEM 細胞高表達三葉因子2 （TFF2，又稱為解痙多肽），因此SPEM 被命名為“解痙多肽表達化生”。當胃體黏膜中表達TFF2 的細胞形成完整、連續(xù)的腺體輪廓時，提示發(fā)生了SPEM，根據(jù)胃體黏膜中壁細胞丟失程度及SPEM 腺體的分布范圍，可將SPEM 進一步分為早期SPEM 和晚期SPEM[4]。SPEM 的發(fā)生可能與胃黏膜組織癌變密切相關，近年來已引起學術界的廣泛關注。

1 SPEM 細胞的來源

胃體部腺體中的壁細胞丟失是胃黏膜細胞發(fā)生化生的基礎，在慢性炎癥反應持續(xù)作用下，胃黏膜細胞可發(fā)生SPEM。SPEM 細胞的來源尚未明確，目前主要有2 種假說：“主細胞來源假說”和“干細胞來源假說”；此外，SPEM 細胞也可由頸黏液細胞和主細胞轉錄為前化生表型進展而來。

1.1 主細胞來源

Nam 等[5]認為當黏膜表皮生長因子因壁細胞丟失而分泌減少時，會激活主細胞轉分化為SPEM細胞；該研究還發(fā)現(xiàn)，在小鼠胃黏膜壁細胞丟失過程中出現(xiàn)的SPEM 細胞曾表達過Mist1（一種主細胞特異性的生物標志物），認為SPEM 細胞是由主細胞重編程或轉分化產生的。另一項研究使用5-溴-2'-脫氧尿苷（BrdU）標記DNA，對發(fā)生損傷的小鼠胃體黏膜內主細胞和SPEM 細胞的周期活動進行追蹤，結果發(fā)現(xiàn)在化生過程中，新出現(xiàn)的SPEM 細胞數(shù)量約等于減少的主細胞數(shù)量；而在損傷修復后，新增加的主細胞數(shù)量約等于損傷嚴重時腺體中出現(xiàn)的SPEM 細胞數(shù)量；推測SPEM 細胞可能來源于主細胞并可以重新再分化為主細胞[6]。Radyk 等[7]使用5-氟尿嘧啶阻斷小鼠胃細胞增殖，并用他莫昔芬誘發(fā)SPEM，結果發(fā)現(xiàn)小鼠胃黏膜細胞在非增殖狀態(tài)下依然發(fā)生了SPEM，由此認為SPEM 細胞并非來源于干細胞；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)SPEM 最早出現(xiàn)在胃體部腺體的底部，與主細胞所在腺體的主要分布部位相吻合，且主細胞減少程度與SPEM 細胞增多程度相似，進而推測兩者間可能存在相關性，支持SPEM 細胞由主細胞直接重編程產生。

1.2 干細胞來源

Hata 等[8]反駁了SPEM 細胞由主細胞轉分化或去分化而來的觀點，該研究通過用G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體30（GRP30）特異性標記主細胞，發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥反應刺激下，小鼠胃黏膜組織中主細胞數(shù)量逐漸減少至消失，認為主細胞譜系在化生過程中出現(xiàn)丟失，而干細胞因主細胞丟失而發(fā)生代償反應，進而增殖、分化產生SPEM 細胞。當Ras基因突變誘導主細胞減少時，干細胞增殖并產生SPEM 細胞，該過程與慢性炎癥反應中腸化生、異型增生甚至胃癌的發(fā)生密切相關。

1.3 前化生表型來源

SPEM 細胞的來源包括干細胞和主細胞。頸黏液細胞是胃黏膜中具有類似于干細胞分化和增殖能力的細胞，其可分化為壁細胞和主細胞。Bockerstett 等[9]通過單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)，胃體部中的頸黏液細胞和主細胞在慢性炎癥反應過程中未誘導產生SPEM 相關的基因轉錄產物，而是分化為前化生表型，再進展為SPEM。

2 SPEM 相關生物標志物

SPEM 臨床表現(xiàn)隱匿，早期病變常難以識別，探索SPEM 相關生物標志物有助于提高識別SPEM腺體的準確率。隨著研究不斷深入，學者們對于SPEM 相關生物標志物有了更全面的認識。TFF2 是識別SPEM 細胞的重要生物標志物，通過對TFF2進行免疫標記，可發(fā)現(xiàn)SPEM 細胞存在于胃腺體的底部。研究發(fā)現(xiàn)，萎縮性胃炎患者血清TFF2 水平與SPEM 的發(fā)生及嚴重程度呈正相關，這提示血清TFF2 可作為一種預測晚期SPEM 的非侵入性生物標志物[4]。水通道蛋白5（AQP5）是位于細胞膜上的水轉運蛋白，其可能與腫瘤進展有關。研究表明，AQP5 在主細胞向SPEM 細胞轉分化的早期表達上調，且當損傷修復時，SPEM 細胞會下調AQP5 表達，這提示AQP5 與主細胞轉分化為SPEM 細胞的啟動程序有關，但目前尚未明確APQ5 在SPEM 進展中發(fā)揮的作用[10]。人附睪蛋白4（HE4）是與胃癌前病變相關的細胞分泌因子，壁細胞缺失可能導致與G1/S 細胞周期變化相關的轉錄基因表達上調，進而誘導與胃癌前病變相關的細胞分泌因子 （如HE4 等） 表達。Nozaki 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，主細胞轉分化或干細胞分化產生SPEM 細胞的過程均與HE4 表達上調有關，且在小鼠正常胃黏膜中幾乎檢測不出HE4，而在誘發(fā)SPEM 的小鼠中HE4 表達顯著上調；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在健康者的胃黏膜中未檢測出HE4，但在發(fā)生化生病變的患者胃黏膜中HE4 均呈陽性表達，包括SPEM、SPEM 與腸化生的過渡性病變及SPEM 與腸化生并存的病變，這提示HE4 可作為診斷癌前病變的生物標志物。Wada 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CD44 基因在正常胃腺體細胞中幾乎不表達，但在SPEM 細胞和腫瘤細胞中呈高表達；CD44 基因轉錄可產生CD44 剪接變異體（CD44v），從而升高干細胞中胱氨酸轉運水平；免疫組織化學分析結果表明，敲除CD44 基因顯著減少了胃腺體中Ki-67+細胞的數(shù)量，且CD44 陽性的Ki-67+細胞分布在胃腺體底部，因此認為CD44v的表達與胃腺體干細胞的出現(xiàn)相關，其參與了SPEM 的進展；此外，使用胱氨酸轉運抑制劑柳氮磺吡啶或敲除CD44 基因，可抑制小鼠SPEM 的進展及胃腫瘤的生長，這提示靶向CD44v 的治療可有效預防或延緩SPEM 的進展。目前已知與SPEM相關的轉錄因子有TFF2、CD44、囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)因子（CFTR）和乳清酸性蛋白4-二硫鍵核心結構域2（WFDC2）[13]。Bockerstett 等[13]發(fā)現(xiàn)了一種新的轉錄因子——Gkn3，其在健康者的胃體中不表達，而在自身免疫性胃炎或由慢性Hp感染引起的胃體萎縮患者中，其胃腺體底部的SPEM細胞高表達Gkn3，且Gkn3 在胃體部其他細胞中呈低表達或不表達；因此，Gkn3 的這種特異性使其可以作為區(qū)分主細胞、頸黏液細胞及SPEM 細胞的生物標志物。

3 SPEM 的臨床意義

3.1 SPEM 與胃黏膜的損傷修復

雖然化生患者發(fā)生胃癌的風險較高，但化生并不是胃癌的獨立危險因素。SPEM 可能與胃黏膜的損傷修復相關。SPEM 腺體在形態(tài)學上類似于分泌黏液的胃竇部腺體，當由于胃液腐蝕使胃黏膜損傷加重時，損傷部位的黏液分泌增多可能是黏膜應對局部損傷的保護性生理反應[14-15]。Engevik等[16]的研究發(fā)現(xiàn)在小鼠的潰瘍愈合區(qū)域內出現(xiàn)SPEM 腺體，且SPEM 細胞直接參與了黏膜對損傷的應答反應，在胃潰瘍的損傷修復中起著重要作用，但SPEM 細胞并不是胃竇部腺體直接擴張、增生產生的正常細胞，而是以表達TFF2 為特征的化生細胞。目前SPEM 與胃黏膜損傷修復的相關文獻較少，今后需要進一步開展實驗研究進行驗證。

3.2 SPEM 與腸化生

研究表明，在Hp持續(xù)感染的蒙古沙鼠的SPEM 腺體中出現(xiàn)了杯狀細胞，這提示SPEM 腺體發(fā)生了局部腸化生；化生的動態(tài)過程可能是在壁細胞丟失的基礎上產生SPEM，在慢性炎癥反應的持續(xù)作用下進一步演變?yōu)槟c化生[17]。一項免疫組織化學分析實驗發(fā)現(xiàn)，腸化生相關生物標志物——TFF3可在SPEM 細胞中表達，而SPEM 相關生物標志物TFF2 也可能在腸化生細胞中表達[18]。一項研究對胃底組織中SPEM 和腸化生的形態(tài)學特征進行觀察，結果發(fā)現(xiàn)在SPEM 細胞與腸化生細胞同時出現(xiàn)的腺體中，SPEM 細胞常分布在腺體底部，而腸化生細胞常分布在腺體的管腔部位；在緊鄰SPEM的腸化生區(qū)域或SPEM 與腸化生的交界區(qū)域，腸化生細胞中Ki-67 染色結果呈強陽性并表現(xiàn)為過度增殖狀態(tài)，這提示腸化生細胞可能是由增殖性更強的SPEM 細胞進展而來的[3]。SPEM 可能是發(fā)生腸化生的病理基礎，慢性炎癥反應和持續(xù)性損傷促使SPEM 進展為腸化生，但當損傷修復后，SPEM會隨著炎癥反應減弱而消退[19]。

3.3 SPEM 與胃癌進展

一項2020 年的研究評估了SPEM 的基因組圖譜，結果發(fā)現(xiàn)其與腸型胃癌具有相似的促癌基因，兩者樣本均存在MUC5AC、KRAS、BRAF和EZH2基因的點（錯義）突變，這些基因突變通常與胃癌的發(fā)生有關[20]。SPEM 的基因組圖譜中MUC5AC（Rs35783651）和MYC（Rs750664148）基因發(fā)生點突變，而在已報道的食道癌及其他實體器官腫瘤的基因組圖譜中存在相似的點突變[21]。SPEM 基因組與腫瘤基因組存在相似性，這提示SPEM 可能是一種癌前病變；而SPEM 的基因組變異數(shù)量顯著少于幽門腺腺瘤、胃癌等病變，這表明SPEM 可能需要累積足夠數(shù)量的基因突變和（或）改變才能進展為胃癌[20]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）可反映基因的不穩(wěn)定性。與正常胃腺細胞相比，SPEM 細胞的MSI 增強，且SPEM 腺體內其他TFF2 陰性細胞也表現(xiàn)出類似SPEM 細胞的遺傳不穩(wěn)定性。SPEM腺體內細胞的遺傳不穩(wěn)定性反映了干細胞的基因組狀態(tài)，這些干細胞可在腫瘤發(fā)生前累積足夠數(shù)量的基因突變，從而促使胃癌發(fā)生[22]。在SPEM的進展過程中，腺體中的細胞處于過度增殖狀態(tài)，且持續(xù)的炎癥反應更容易使SPEM 細胞和腸化生細胞累積基因突變，從而進一步發(fā)生癌變。因此，SPEM 和腸化生可能均是胃癌的癌前病變。

4 小結與展望

SPEM 與腸化生、胃腺癌的發(fā)生密切相關。早期診斷SPEM 對于防治胃癌具有重要意義，但目前SPEM 細胞的起源仍存在爭議。盡管已有多種SPEM 相關生物標志物被發(fā)現(xiàn)，但仍缺乏有效的臨床診斷方法。SPEM 是一種胃損傷的修復反應，也是胃癌的癌前病變，由SPEM 向腸化生進展的過程可能是對胃腺癌Correa 級聯(lián)反應的補充或修改，但其臨床意義尚無定論，需要更多的研究證據(jù)以進一步明確。隨著對SPEM 細胞的來源、相關生物標志物、進展和轉歸等方面研究的深入，將對胃癌的早期防治提供幫助，可能有助于降低腸型胃癌的發(fā)病率及病死率。