岳潤芝,高聰聰,張純祎,王倩倩,姚孟輝,代萌萌,鄭朝暉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,河南 鄭州 450000)

狼瘡腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)常見的嚴(yán)重器官損害之一,臨床可表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征、伴腎功能損害的急進(jìn)性腎小球腎炎等。LN具有血液高凝狀態(tài)和組織炎癥反應(yīng)的特征[1],這導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)增加。VTE包括下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)等,既往報(bào)道SLE患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的3.04～4.46倍[2-3],合并 LN的SLE患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是未合并LN者的6倍,其他危險(xiǎn)因素有吸煙史、疾病活動(dòng)、合并感染、低蛋白血癥、抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,aPLs)陽性及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)的代謝異常等[4]。VTE臨床癥狀不典型,易被原發(fā)疾病掩蓋,既往報(bào)道惡性VTE事件確診后3個(gè)月內(nèi)死亡率可達(dá)15%[5]。一項(xiàng)10 a期的生存隨訪分析顯示,血栓事件是SLE患者最常見的死亡原因之一,占比26.5%[6]。此外,VTE還與SLE患者的住院死亡率、出院致殘率和住院費(fèi)用顯著升高相關(guān)[7]。因此,預(yù)防VTE對(duì)提高LN患者的生存率及改善長期預(yù)后具有重要意義。本研究通過對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年4月至2022年3月收治的LN患者進(jìn)行回顧性分析,探討LN患者合并VTE的臨床特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)因素,以提高對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí),早期識(shí)別高?；颊?及時(shí)采取干預(yù)措施,減少VTE致死性事件的發(fā)生,進(jìn)而提高LN患者的生活質(zhì)量,改善預(yù)后。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年4月至2022年3月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的LN合并VTE患者為研究對(duì)象,收集臨床資料進(jìn)行整理分析,隨機(jī)抽取2倍數(shù)量的同期就診的未合并VTE的LN患者作為對(duì)照。LN患者納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)符合LN臨床診斷,即24 h尿蛋白定量>0.5 g或尿常規(guī)示尿蛋白3+及以上,或出現(xiàn)管型尿;或經(jīng)腎臟穿刺活檢病理證實(shí)為LN。VTE納入標(biāo)準(zhǔn):具備肺動(dòng)脈CT造影檢查(computed tomography angiography,CTA)、超聲或血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等影像學(xué)證據(jù)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他彌漫性結(jié)締組織病者;(2)合并妊娠、手術(shù)、骨折、靜脈置管、腫瘤等顯著靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素者。

1.2 觀察指標(biāo)對(duì)研究對(duì)象入組時(shí)的一般資料、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000,SLEDAI-2K)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腎臟病理、藥物應(yīng)用等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)、24 h尿蛋白定量、炎癥指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)等。腎功能不全定義為腎小球?yàn)V過率<60 mL·min-1·1.73-1·m-2。高脂血癥定義為總膽固醇>5.7 mmol·L-1和(或)甘油三酯>1.7 mmol·L-1。aPLs陽性定義為狼瘡抗凝物、抗β2-糖蛋白抗體、抗心磷脂抗體中1種及以上為陽性。腎臟病理依據(jù)2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)分型標(biāo)準(zhǔn)[10]共6型:Ⅰ型(輕微系膜病變LN)、Ⅱ型(系膜增生性 LN)、Ⅲ型(局灶增生性 LN)、Ⅳ型(彌漫增生性LN)、Ⅴ型(膜性 LN)、Ⅵ型(晚期硬化性LN)。藥物應(yīng)用包括潑尼松(若為其他糖皮質(zhì)激素則換算為等效劑量的潑尼松)、羥氯喹和免疫抑制劑(包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、來氟米特)。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計(jì)描述

2.1.1一般資料 2019年4月至2022年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院合并VTE且符合納排標(biāo)準(zhǔn)的LN患者共46例(下文稱LN-VTE組),隨機(jī)抽取同期未合并VTE的LN患者92例作為對(duì)照組(下文稱LN組)。LN-VTE組男8例,女38例,年齡分布于15～68歲;LN組男12例,女80例,年齡分布于16～71歲。46例LN-VTE患者中有PE 8例,其中4例合并DVT,1例合并下腔靜脈及左腎栓子形成;DVT 36例,其中單純的肌間靜脈血栓有27例,占比75.0%;2例為頸內(nèi)靜脈血栓(已排除置管因素)。LN-VTE組的病程較LN組更短(P<0.05),中位病程為9個(gè)月。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、SLEDAI-2K的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 LN組與LN-VTE組的一般資料、疾病活動(dòng)度比較

2.1.2檢驗(yàn)、檢查、治療 相比于LN組,LN-VTE組中D-二聚體的水平、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)>10 mg·L-1的比率、aPLs陽性的比率更高(P<0.05);兩組患者的貧血、腎功能不全、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、24 h尿蛋白水平、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)>20 mm·h-1的比率、低補(bǔ)體血癥及抗雙鏈DNA(double-stranded,ds-DNA)抗體陽性(>100 IU·mL-1,酶聯(lián)免疫吸附法)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

研究對(duì)象中接受腎臟病理活檢的患者共125例,病理類型以Ⅳ型、Ⅴ型(或合并Ⅴ型)LN為主,未見Ⅰ型、Ⅵ型LN。LN-VTE組共41例,其中Ⅳ型LN患者20例,占比48.8%;Ⅴ型或合并Ⅴ型LN患者17例,占比41.5%。LN組共84例,其中Ⅳ型LN患者29例,占比34.5%;Ⅴ型或合并Ⅴ型LN患者44例,占比52.4%。兩組患者的各型腎臟病理占比分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

在治療方面,LN-VTE組的潑尼松日用量較LN組更高(P<0.05),兩組患者羥氯喹、免疫抑制劑應(yīng)用比率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 LN組與LN-VTE組的檢驗(yàn)、檢查、治療比較

表2(續(xù))

2.2 危險(xiǎn)因素分析取上述表2分析中P<0.05者納入多因素logistic回歸分析。LN患者發(fā)生VTE賦值為1,未發(fā)生VTE賦值為0。最終進(jìn)入回歸方程的自變量有病程(單位:月)、D-二聚體(單位:mg·L-1)、合并高脂血癥(賦值“是=1,否=0”)、CRP>10 mg·L-1(賦值“是=1,否=0”)、aPLs陽性(賦值“是=1,否=0”)、潑尼松日用量(單位:mg)。結(jié)果顯示合并高脂血癥(OR=3.831,P=0.019)、CRP>10 mg·L-1(OR=3.865,P=0.013)、aPLs陽性(OR=4.968,P=0.003)在多因素回歸中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且回歸系數(shù)均為正值,提示其與疾病發(fā)生呈正相關(guān),是LN患者合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 LN合并VTE的多因素logistic回歸分析

3 討論

血栓形成的三要素,即血管內(nèi)皮損傷、血流瘀滯和血液高凝狀態(tài),LN患者發(fā)生VTE的機(jī)制可涉及上述各個(gè)方面。除了疾病活動(dòng)和aPLs抗體所致的血管內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞分泌的促凝因子以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,LN患者存在血小板功能亢進(jìn)、血容量不足、低蛋白血癥、繼發(fā)的高脂血癥和高血壓等均可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究回顧性分析了LN患者合并VTE的臨床特點(diǎn)和影響因素,發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥、CRP>10 mg·L-1、aPLs陽性是LN患者合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥可使LN患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。高脂血癥作為傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素,其與動(dòng)脈血栓事件的相關(guān)性已被廣泛認(rèn)可。甘油三酯、膽固醇水平的升高能加快血細(xì)胞沉降、提高血液黏稠度并減慢血流速度,低密度脂蛋白水平的升高可損害血管內(nèi)皮,參與血栓的形成。也有研究報(bào)道了高脂血癥與狼瘡患者發(fā)生VTE的相關(guān)性,SLE合并VTE患者可出現(xiàn)包括總膽固醇(OR=1.420,P<0.001)、甘油三酯(OR=1.411,P=0.003)、低密度脂蛋白(OR=1.519,P=0.001)在內(nèi)的血脂異常升高[12]。

CRP作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,其升高多見于機(jī)體感染或組織損傷時(shí)。CRP可通過激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能起到調(diào)理作用,從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞。已有多項(xiàng)研究表明靜脈血栓形成直接受到CRP升高的影響,CRP還是預(yù)測(cè)中斷抗凝后VTE復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物[13]。本研究的組間差異分析顯示合并VTE的LN患者血液中CRP水平較高,這與既往基于SLE患者的研究結(jié)果[11,14]一致。這證實(shí)了在LN患者中CRP與VTE仍具有獨(dú)立相關(guān)性,或可在LN發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中發(fā)揮一定作用。

既往研究報(bào)道了aPLs陽性是SLE患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,風(fēng)險(xiǎn)為3～10倍不等[15-16],與本研究結(jié)果相近。aPLs是一組結(jié)合負(fù)電荷磷脂的自身抗體,可與細(xì)胞表面的β2糖蛋白結(jié)合激活內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板,并通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞、活化血小板及中性粒細(xì)胞影響炎癥通路、造成凝血系統(tǒng)紊亂、激活補(bǔ)體系統(tǒng)等多種機(jī)制參與靜脈血栓的形成[17-18]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血栓形成的關(guān)鍵步驟之一,aPLs可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的膜聯(lián)蛋白A5結(jié)合,激活NF-κB信號(hào)通路,促進(jìn)組織因子TF表達(dá),從而激活凝血系統(tǒng)。aPLs抗體陽性的SLE患者血清激活異源血小板的能力更強(qiáng),這可能是含有aPLs的免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合后,隨后通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)所致,Lood等[19]研究證實(shí)SLE合并VTE的患者血小板上沉積的C1q、C3d和C4d水平升高。

本研究中LN-VTE組的病程相較LN組更短,與既往報(bào)道的數(shù)據(jù)一致[3,16],這可能是疾病早期炎癥活動(dòng)水平較高所致。臨床上Ⅴ型LN多表現(xiàn)出大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥的特點(diǎn),這些通常被認(rèn)為是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但從本研究收集到的資料來看,兩組患者的LN病理類型分布未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。這支持了LN與VTE的相關(guān)性不局限于Ⅴ型狼瘡的觀點(diǎn),一項(xiàng)對(duì)534例多種族LN患者的回顧性研究顯示,Ⅲ/Ⅳ型和Ⅴ型LN患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.82,95% CI: 0.45～1.48)[20]。

在治療方面,組間差異分析顯示LN-VTE組患者的日潑尼松用量比LN組高,但多因素logistic分析中并未顯示出風(fēng)險(xiǎn)性(OR=1.004,P=0.208),這可能是受LN-VTE組病程較短的影響。未來需增加隨訪或?qū)颊卟〕踢M(jìn)行分層以驗(yàn)證結(jié)論的真實(shí)可靠性。本研究中兩組患者羥氯喹、免疫抑制劑應(yīng)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羥氯喹已被證實(shí)為VTE發(fā)生的保護(hù)因素[4,16],而免疫抑制劑在LN中對(duì)VTE的影響存在爭議。免疫抑制劑通過抑制炎癥反應(yīng)來治療自身免疫性疾病,這可以預(yù)防血栓事件的發(fā)生。但免疫抑制劑也可引起血管內(nèi)皮損傷,促進(jìn)血小板聚集和血栓形成,提高VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究為單中心回顧性研究,容易存在信息偏倚,且LN患者用藥情況復(fù)雜,難以量化,未來需進(jìn)行大規(guī)模、多中心及前瞻性研究以獲取更準(zhǔn)確的結(jié)果。

總而言之,對(duì)于合并高脂血癥、CRP>10 mg·L-1、aPLs陽性的LN患者應(yīng)警惕VTE的發(fā)生,加強(qiáng)監(jiān)測(cè),及時(shí)行相關(guān)影像學(xué)檢查,尤其是在疾病的早期。