陳嘉華,王麗君,劉瑜,馬雪楓

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,廣東 廣州 510630)

妊娠期白血病很罕見,發(fā)病率為1/10萬～1/7.5萬,急性白血病占絕大多數(shù),其中,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)約占2/3,急性淋巴細(xì)胞白血病約占1/3[1]。妊娠合并AML是產(chǎn)科的危急重癥,如診療不及時(shí),可能導(dǎo)致不良的結(jié)局,及時(shí)診斷和有效治療對改善母嬰預(yù)后十分重要。暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院曾收治1例妊娠合并AML的患者,本文將討論患者的病史特點(diǎn)、治療及結(jié)果,并對相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行復(fù)習(xí),以促進(jìn)醫(yī)生對該疾病的早期診斷,改善該疾病患者的妊娠結(jié)局。

1 病例特點(diǎn)

患者,26歲,已婚未育女性。因“停經(jīng)30周,上腹痛2 d”于2022年3月10日入暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科?；颊呒韧w健,平素月經(jīng)規(guī)律,末次月經(jīng)2021年8月11日,預(yù)產(chǎn)期2022年5月19日?；颊?022年3月8日晚23時(shí)左右出現(xiàn)上腹痛,伴有惡心,無嘔吐,無異常陰道流血等不適;曾就診于外院,后因病情嚴(yán)重于3月10日轉(zhuǎn)入暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院,入院時(shí),患者的生命體征如下:體溫36.3 ℃,心率99次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓104/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。查體:神志清,精神可,查體配合。全身皮膚黏膜未見出血點(diǎn)、紫癜、瘀點(diǎn)及瘀斑,無皮疹。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。余查體未見明顯異常。自患者起病以來血液三系結(jié)果如圖1所示,肝功能除膽汁酸升高外其余都處于正常范圍內(nèi),彌散性血管內(nèi)凝血全套、淀粉酶、風(fēng)濕免疫等相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常,肝膽胰脾及雙腎彩超未見明顯異常,產(chǎn)科超聲提示胎兒各項(xiàng)指標(biāo)處于正常范圍內(nèi),住院期間給予抗感染等對癥治療后于3月13日再次發(fā)現(xiàn)血液三系明顯減少,請血液內(nèi)科會診后考慮妊娠合并急性白血病可能,于3月14日行骨髓穿刺MICM和骨髓活檢,提示骨髓增生極度活躍,粒系增生活躍,比率增高,其中原始粒細(xì)胞占71.5%。POX染色:原始細(xì)胞呈陽性(+),團(tuán)塊狀血片特征,外周血原始粒細(xì)胞占30%。符合急性髓系白血病-急性粒細(xì)胞白血病部分分化型(AML-M2)骨髓象特征。血液腫瘤免疫分型提示:急性髓系細(xì)胞白血病。融合基因陰性,髓系基因突變:EZH2、BCORL1、CEBPA單突變基因突變陽性。患者確診為急性髓系白血病。因患者病情特殊,考慮妊娠晚期合并AML,治療方案選擇困難,與血液科、麻醉科、新生兒科會診后統(tǒng)一意見為建議患者先終止妊娠,隨后再進(jìn)行白血病治療。遂行終止妊娠前圍生期監(jiān)測,給予監(jiān)測胎心胎動、地塞米松促胎肺成熟、硫酸鎂胎兒腦神經(jīng)保護(hù),于3月15日在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù),術(shù)中順利娩出一活女嬰,1、5、10 min Apgar評分9、10、10分,出生體重1 650 g,交臺下處理后轉(zhuǎn)新生兒科。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科治療,治療方案及過程如表1,且患者病情已穩(wěn)定。另外,患兒出生時(shí)因患新生兒呼吸窘迫綜合征轉(zhuǎn)入新生兒病房進(jìn)行氣管插管及持續(xù)正壓通氣、滴入肺表面活性物質(zhì)后病情穩(wěn)定,目前已出院。

圖1 血液三系結(jié)果

表1 患者術(shù)后治療方案

2 討論

對于妊娠與AML關(guān)系目前仍存在爭議,但可確定妊娠不影響AML的病程、類型和完全緩解率[2-4],另外有結(jié)果表明懷孕對AML具有很強(qiáng)的短期保護(hù)作用[5]。但是,AML對造血系統(tǒng)造成的損害及對外周血組織的浸潤則會對妊娠造成不良的結(jié)局,所以國內(nèi)外研究認(rèn)為AML對孕婦和胎兒都具有一定的影響,如母體會發(fā)生嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥以至于發(fā)生嚴(yán)重的出血和感染等相關(guān)癥狀,流產(chǎn)率、圍生兒死亡率、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和早產(chǎn)的概率都會高于正常孕婦[6]。因此,診斷妊娠合并AML及治療顯得尤為重要。

2.1 妊娠合并急性髓系白血病的診斷在妊娠期間,女性的身體會發(fā)生一定的生理變化,這將導(dǎo)致AML的診斷更具挑戰(zhàn)性。這是由于AML的非特異性癥狀和體征(如虛弱、面色蒼白和呼吸困難等)有時(shí)可歸因于妊娠。此外,妊娠也可發(fā)生血常規(guī)的異常(如紅細(xì)胞的減少、白細(xì)胞的減少或增加等),與AML的實(shí)驗(yàn)室檢查多有重疊。這些變化都使得AML孕婦的診斷出現(xiàn)延遲或誤診[2,5]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織骨髓腫瘤分類中定義,AML孕婦的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠女性相同,但妊娠婦女需排除其他疾病或骨髓活檢后才能診斷AML。目前研究表明,在妊娠期間行骨髓活檢并對樣本進(jìn)行相關(guān)檢查對于女性和胎兒來說是安全的[7]。本病例患者在排除闌尾炎、感染等疾病后,且在多次復(fù)查血常規(guī)提示血液三系下降后考慮為白血病可能,遂在血液科的會診下給予骨髓穿刺確診為妊娠合并AML。且患者行骨髓穿刺后未發(fā)生先兆早產(chǎn)、胎心率下降等不適。另外,國內(nèi)研究認(rèn)為在妊娠期間發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)目異常既白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109L-1或<4×109L-1,無論是否存在貧血及血小板計(jì)數(shù)異常,均建議血液內(nèi)科門診就診排除血液系統(tǒng)疾病[8]。

2.2 妊娠合并急性髓系白血病的治療AML是一種快速分裂的血液腫瘤,具有高度的侵襲性,若不及時(shí)治療會導(dǎo)致不良的孕產(chǎn)婦結(jié)局。但是,妊娠合并AML是妊娠期的一種特殊情況,治療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作,要權(quán)衡治療對胎兒及疾病進(jìn)展的影響,要考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。對于妊娠合并AML的患者,治療應(yīng)盡可能接近非妊娠患者,妊娠本身不會對患者的治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響,完全緩解率、誘導(dǎo)失敗率和誘導(dǎo)死亡率均與未孕患者無顯著差異[2-4]。但治療應(yīng)考慮胎齡、疾病分期和患者對繼續(xù)妊娠的選擇。對于AML常見的治療方式是化學(xué)治療,而化學(xué)治療在前3個(gè)月對孕產(chǎn)婦的傷害最大,而在妊娠中晚期對孕產(chǎn)婦傷害較小[9-10]。因此,患者的治療策略通常取決于診斷AML時(shí)的孕期:妊娠早期(≤12周)、妊娠中期(13～27+6周)、 妊娠晚期(≥28周)[11]。但不論處于妊娠何階段,AML都應(yīng)立即進(jìn)行全面治療,因?yàn)橹委煹难舆t或調(diào)整將會導(dǎo)致母體預(yù)后較差或出現(xiàn)不良母胎結(jié)局。

2.2.1妊娠早期的治療 妊娠早期是胎兒器官形成和發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,在此期間組織迅速分化,一些動物實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞毒劑對于此期具有高度致畸性,而且損傷通常是不可逆的,包括眼睛、生殖器以及造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的器官[12]。另外,國內(nèi)外文獻(xiàn)大多數(shù)表明在妊娠早期使用細(xì)胞毒性化療藥物與胎兒結(jié)局相關(guān),包括自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡和10%～20%的胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重畸形[5,7,12-13]。根據(jù)目前已發(fā)表的數(shù)據(jù),早期妊娠長期、反復(fù)暴露于細(xì)胞毒性化療藥物下,流產(chǎn)、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率升高,因此在妊娠早期發(fā)生AML的情況下,推薦的方法是終止妊娠并立即采用完全常規(guī)治療[7,12-13]。

2.2.2妊娠中晚期的治療 國內(nèi)外研究表明,在妊娠中晚期進(jìn)行化療是較安全的且是必須的,是最有可能分娩出一個(gè)無畸形、健康的嬰兒的時(shí)期[1]。因此,須跟患者解釋在妊娠中晚期進(jìn)行化療對胎兒的畸形率增加無關(guān),但會增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重、胎兒或新生兒死亡等風(fēng)險(xiǎn)[10],還應(yīng)告知孕婦延遲治療對母兒的嚴(yán)重危害性,強(qiáng)烈建議孕婦盡早開始化療。

妊娠中晚期合并AML的化療跟未孕患者的治療方案是一致的,應(yīng)按照血液病指南給予標(biāo)準(zhǔn)的急性髓系白血病治療誘導(dǎo)方案:阿糖胞苷+蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療[1-3, 5, 7, 12, 14-16]。但化療劑量應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重和治療期間的體重變化進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整。這是因?yàn)榭紤]到妊娠后血容量的增加、腎臟藥物清除率的增加、肝氧化和第三間隔(羊水的增多)可能會影響藥物分布、代謝、降低藥物生物利用度曲線下的面積[2]。鞏固方案可能包括較低劑量的阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物或不同的藥物,例如依托泊苷。

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料,延遲化療開始的時(shí)間與不良母胎結(jié)局相關(guān),但對于妊娠晚期(>30周)確診的患者在化療前擇期引產(chǎn)可能是改善母胎結(jié)局的良好選擇。首先在妊娠晚期接受化療的嬰兒中未觀察到重大畸形,但卻會增加生長受限、造血抑制等風(fēng)險(xiǎn)。此外,化療藥物有可能會抑制母體骨髓造血,增加感染和出血的發(fā)生率。據(jù)相關(guān)報(bào)道,妊娠28周或之后優(yōu)先分娩的新生兒存活率高達(dá)90%,妊娠32周或之后的新生兒存活率更高(>95%)[1]。因此,2015年英國血液病標(biāo)準(zhǔn)委員會推薦在妊娠30～32周后診斷為AML的患者在開始化療前分娩以獲得更好的母嬰結(jié)局,更是為了避免出現(xiàn)一過性新生兒骨髓抑制這種罕見的并發(fā)癥[6]。本病例患者確診為妊娠合并AML的孕周大于30周,經(jīng)過相關(guān)科室病例討論后建議先終止妊娠再行白血病的常規(guī)化療是符合指南推薦的。

妊娠期間的急性髓系白血病是一種罕見的致命疾病,母胎均存在極大風(fēng)險(xiǎn),是產(chǎn)科的危急重癥,對患者及其家屬和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)都構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)。無論孕婦處于何階段,都應(yīng)及時(shí)給予全面的醫(yī)療干預(yù),在適當(dāng)?shù)墓芾砑爸委熛履軌虮苊饣蛘邷p少不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)生。在妊娠早期診斷為急性髓系白血病的女性,終止妊娠后給予常規(guī)治療并在治愈后再次妊娠是優(yōu)選的方法。而在妊娠中晚期的孕婦,則應(yīng)與母親及其家人一起做出臨床決定,兼顧母體、胎兒等多方面因素,聯(lián)合多學(xué)科,制定個(gè)體化的管理方案和最佳的治療方案,以實(shí)現(xiàn)治愈產(chǎn)婦并盡可能保持妊娠的可能。