張美萃， 杜世拔， 范良

（?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南海口 570000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種發(fā)病率高、治療難度大的呼吸系統(tǒng)疾病，COPD 患者多有慢性支氣管炎病史。近年來，COPD發(fā)病率逐漸升高，至2020年其死亡人數(shù)僅次于惡性腫瘤及心腦血管疾病[1]。COPD 反復(fù)急性發(fā)作可使肺功能持續(xù)惡化，緩解期患者病情較平穩(wěn)，是治療的關(guān)鍵時(shí)期。本病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與長期吸煙、環(huán)境污染等因素相關(guān)，血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥因子失衡、纖維化、凋亡細(xì)胞清除異常、氧化應(yīng)激失衡等因素均參與發(fā)病，其中控制炎癥反應(yīng)被視為臨床治療的關(guān)鍵[2]。氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)存在可促使纖維化形成，引起氣道重塑，進(jìn)一步加重病情[3]。吸入性糖皮質(zhì)激素與β2 激動(dòng)劑對于控制病情具有重要意義，但遠(yuǎn)期療效并不理想[4]。中醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)病基礎(chǔ)為宿痰阻肺，患者病程長，累及臟腑以肺、腎為主，疾病日久不愈，正氣日漸虧虛，形成肺腎兩虛證[5]。補(bǔ)肺益腎平喘湯是我院治療肺腎氣虛型COPD 緩解期的常用方，本研究旨在探究該藥的臨床應(yīng)用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年6月至2020年5 月于?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院就診的肺腎氣虛型COPD 緩解期患者，共112例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組各56 例。本研究獲得?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]中有關(guān)COPD 緩解期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①呼吸急促，反復(fù)咳嗽，咳痰；②支氣管舒張劑吸入后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中肺腎氣虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為：胸悶氣喘、咳嗽，氣短、乏力明顯，舌淡苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述COPD 緩解期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肺腎氣虛型；③年齡大于18周歲；④首次參與研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有肺部感染、肺部惡性腫瘤等肺部疾病的患者；②患有精神性疾病，或存在意識障礙，不能配合研究的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本研究的中藥成分過敏的患者；⑤參與研究意愿較低，或依從性較差的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，予噻托溴銨粉吸入劑（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 140933；批號：20170502、20 180602；規(guī)格：18 μg/吸）吸入，每日1次，每次1吸。療程為12周。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)肺益腎平喘湯治療。方藥組成：熟地黃20 g，炙黃芪15 g，炒白術(shù)15 g，黨參15 g，茯苓15 g，山茱萸15 g，淮山藥30 g，法半夏10 g，陳皮10 g，肉桂10 g，蛤蚧6 g，鹿角膠6 g，炙甘草3 g。隨癥加減：五心煩熱者加地骨皮15 g；乏力明顯者加人參10 g；痰多者加桔梗10 g；食欲降低者加砂仁6 g。由?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供中藥并進(jìn)行煎煮。每日1 劑，煎取200 mL 并分裝為2 袋，分2 次服用，每次1 袋，分別于早晚飯后溫服。療程為12 周。

1.6 觀察指標(biāo)（1）比較2組患者治療前后血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白1（recombinant secreted frizzledrelated protein 1，SFRP1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α， TNF- α）、 白 細(xì) 胞 介 素33（interleukin 33，IL-33）的改善情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定。（2）比較2 組患者治療前后血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1， TGF- β1）、 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的改善情況，均采用ELISA 法測定。（3）比較2 組患者治療前后肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 的改善情況，統(tǒng)一采用AS-507 型肺功能儀（日本美能公司生產(chǎn)）進(jìn)行檢測。（4）比較2組患者治療前后中醫(yī)證候評分[7]、慢阻肺評估測試量表（COPD assessment test，CAT）評分[8]的改善情況。中醫(yī)證候評分方面：主癥為咳嗽、胸悶氣喘，次癥為腰膝酸軟、氣短等，根據(jù)嚴(yán)重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計(jì)為0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分。分值越高，表示癥狀越嚴(yán)重。CAT 評分為綜合癥狀評分，依據(jù)嚴(yán)重程度分3 級評分，每項(xiàng)滿分為5 分，分值范圍為0～40分。分值越高，表示癥狀影響患者越嚴(yán)重。其中，0～10 分：輕微影響；11～20分：中等影響；21～30 分：嚴(yán)重影響；31～40 分：非常嚴(yán)重的影響。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]。顯效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候積分降幅≥70%；有效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀改善，肺部聽診哮鳴音有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分降幅＜70%；無效：治療后胸悶氣喘、咳嗽咳痰等癥狀未見改善，中醫(yī)證候積分降幅＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較對照組56 例患者中，男34 例，女22 例；年齡45～74 歲，平均（54.61±6.83）歲；體質(zhì)量53～85 kg，平均（68.07±5.61）kg；病程1～13 年，平均（5.07±0.86）年。觀察組56 例患者中，男36 例，女20 例；年齡44～75 歲，平均（54.27 ± 6.45）歲；體質(zhì)量51～86 kg，平均（67.49±5.82）kg；病程1～15 年，平均（5.11±0.84）年。2組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33水平比較表1 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表1 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后血清TNF-α、SFRP1、IL-33 水平比較Table 1 Comparison of serum levels of TNF-α，SFRP1 and IL-33 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.3 2 組患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清TGF-β1、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，2 組 患 者 血 清TGF-β1、MMP-9 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TGF-β1、MMP-9水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

表2 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者治療前后血清TGF-β1、MMP-9水平比較Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β and MMP-9 between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對各項(xiàng)肺功能指標(biāo)的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

表3 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.5 2 組患者治療前后中醫(yī)證候評分和CAT評分比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候評分和CAT 評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候評分和CAT 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫(yī)證候評分和CAT 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后中醫(yī)證候評分和慢阻肺評估測試量表（CAT）評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

表4 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者治療前后中醫(yī)證候評分和慢阻肺評估測試量表（CAT）評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores and CAT scores between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.6 2組患者臨床療效比較表5結(jié)果顯示：治療12 周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為76.79%（43/56），組間比較（χ2檢驗(yàn)），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾?。–OPD）緩解期患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in the remission period[例（%）]

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，近年來發(fā)病率居高不下。資料[9]表明，我國40 歲以上人群中本病發(fā)病率高達(dá)8.2%，已成為影響民眾生命健康的常見疾病。COPD 治療難度大，機(jī)體長期處于缺氧狀態(tài)可引起肺血管收縮，從而引起肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致右心室負(fù)荷增加，最終引起肺心病[10]。COPD 患者可因感染導(dǎo)致病情反復(fù)急性發(fā)作，緩解期積極有效的治療可降低急性發(fā)作幾率，延緩病情發(fā)展。目前認(rèn)為，吸入性糖皮質(zhì)激素、β2 激動(dòng)劑、抗膽堿能藥的應(yīng)用對于改善病情有積極意義。噻托溴銨粉吸入劑應(yīng)用具有重要意義，有助于起到減輕炎癥反應(yīng)、預(yù)防氣道重塑的作用，而中藥輔助治療有助于提高臨床療效，延緩病情進(jìn)展[11]。

COPD 患者存在氣道炎癥及高反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體抗炎-促炎機(jī)制平衡對于病情改善具有重要意義[12]。TNF-α是機(jī)體內(nèi)關(guān)鍵的促炎性細(xì)胞因子，可刺激IL-6 等炎性細(xì)胞因子大量分泌，活化T 細(xì)胞功能，促使中性粒細(xì)胞聚集于氣道，進(jìn)而誘導(dǎo)氣道黏液分泌[13]。隨著TNF-α 水平升高，機(jī)體內(nèi)其他促炎性因子水平亦可進(jìn)一步升高，而這又可使TNF-α 表達(dá)強(qiáng)化，最終使炎癥反應(yīng)逐級放大[14]。IL-33 也是臨床上重要的促炎性細(xì)胞因子，它由Th2 細(xì)胞分泌，COPD 患者血液中IL-33 水平明顯升高[15-16]。SFRP1 與炎癥反應(yīng)的關(guān)系已得到證實(shí)，張輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者血液中SFRP1 水平升高以促進(jìn)炎癥改善。炎癥反應(yīng)的存在有賴于Wnt信號通路激活，β-catenin 蛋白增強(qiáng)，而SFRP1 水平代償性提高有助于炎癥反應(yīng)改善。纖維化持續(xù)存在是氣道重塑形成的基礎(chǔ)，SFRP1還可影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝，導(dǎo)致其降解受限而引起纖維化[18-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清SFRP1、TNF-α、IL-33 水平低于對照組，表明補(bǔ)肺益腎平喘湯有助于降低TNF-α、IL-33 水平，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

預(yù)防纖維化是COPD治療的重要措施，MMP-9是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的蛋白水解酶，可降解基質(zhì)成分，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，最終引起組織結(jié)構(gòu)改變而形成氣道重塑，引起氣道狹窄[21-22]。研究表明，MMP-9 還可加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，損傷肺泡基質(zhì)成分，降低肺組織彈性回縮力，使肺泡腔擴(kuò)大，引起氣體滯留[23]。同時(shí)，MMP-9 在加強(qiáng)炎癥反應(yīng)時(shí)可促使中性粒細(xì)胞聚集，導(dǎo)致氣道內(nèi)大量炎性細(xì)胞聚集[24]。TGF-β1 參與纖維化進(jìn)程，可通過TGF-β1 Smad3/AP 通路而影響纖維化進(jìn)程，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增多，引起小氣道壁增厚，導(dǎo)致氣道管腔擴(kuò)張受限，最終引發(fā)氣道重塑[25]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清中TGF-β1、MMP-9 水平低于對照組，表明補(bǔ)肺益腎平喘湯可抗纖維化，防止病情加重。

COPD 病位在肺，但發(fā)病與肺、脾、腎等臟腑關(guān)系密切。肺主皮毛，司呼吸，參與宗氣形成，主宣發(fā)、肅降，久咳傷氣，導(dǎo)致肺氣虛；腎主骨，為先天之本，主納氣，腎氣虧虛則納氣不及；肺為腎之母，金水相生，肺病日久又可累及腎臟，最終形成肺腎兩虛證；肺氣不足則宗氣不足，不能溫煦血脈而致呼吸失調(diào)，腎氣虧虛則納氣不及，肺腎功能失于協(xié)同而發(fā)為本病。補(bǔ)肺益腎平喘湯中，熟地黃滋補(bǔ)肝腎，填精，為君藥。肝腎同源，熟地黃肝腎同調(diào)，促進(jìn)肝腎修復(fù)；淮山藥補(bǔ)益脾腎，止瀉，脾氣充足則氣血生化有源，促進(jìn)腎氣恢復(fù)，腎氣充足則元?dú)獾靡孕迯?fù)；鹿角膠溫腎助陽，養(yǎng)精血；山茱萸滋補(bǔ)肝腎，固精，加強(qiáng)熟地黃益腎功效；肉桂溫腎助陽，回陽，與山茱萸合用則陰陽同調(diào)；炙黃芪補(bǔ)宗氣；炒白術(shù)、黨參均入脾經(jīng)，合用具有益氣健脾、養(yǎng)血功效；茯苓健脾滲濕，加強(qiáng)全方健脾功效，上述藥物合為臣藥。法半夏燥濕化痰，散結(jié)，濕邪去則脾運(yùn)得以修復(fù)；陳皮燥濕化痰，行氣消脹；蛤蚧溫腎助陽，納氣平喘，與黃芪等藥物合用則肺腎同補(bǔ)，上述藥物合為佐藥。炙甘草益氣健脾，調(diào)和諸藥，為使藥。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合補(bǔ)肺益腎平喘湯治療后，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對中醫(yī)證候評分、慢阻肺評估測試量表（CAT）評分、肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC 的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

綜上所述，對于肺腎氣虛型COPD 緩解期而言，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)肺益腎平喘湯治療，可有效提高治療效果，減輕炎癥反應(yīng)，改善氣道反應(yīng)，提高患者肺功能。