甄艷麗，張發(fā)星，王東凱

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

近年來(lái)，原位凝膠制劑得到了廣泛的應(yīng)用。凝膠制劑具有延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間以達(dá)到藥物的持續(xù)釋放，不含有機(jī)溶劑、較少的全身毒性、相比于其他制劑給藥頻率低等優(yōu)點(diǎn)。其主要是依靠一些高分子聚合物在機(jī)體生理?xiàng)l件下產(chǎn)生響應(yīng)而發(fā)揮作用，分為熱敏型、pH 響應(yīng)型和離子響應(yīng)型。溫度是環(huán)境敏感聚合物系統(tǒng)中使用最廣泛的刺激因素。熱敏水凝膠通過(guò)溫度變化表現(xiàn)出凝膠化，其在室溫下為液體，與體液接觸時(shí)發(fā)生凝膠化。泊洛沙姆是熱敏型原位凝膠最常用的聚合物。筆者主要介紹了近幾年泊洛沙姆在各種途徑給藥中的應(yīng)用進(jìn)展，旨在使研究人員在用此物質(zhì)進(jìn)行原位凝膠制劑的制備之前有一個(gè)更好的了解。

1 泊洛沙姆簡(jiǎn)介

1.1 泊洛沙姆的結(jié)構(gòu)

泊洛沙姆（Poloxamer,PEO-PPO-PEO）是由聚氧丙烯（PPO）與聚氧乙烯（PEO）聚合成的三嵌段共聚物，結(jié)構(gòu)式如圖 1 所示。商品名為普朗尼克（Pluronic），其中聚氧乙烯鏈具有相對(duì)親水性，聚氧丙烯鏈具有相對(duì)親油性。因此，是一種非離子型高分子表面活性劑。因 PPO 和 PEO所占的比例不同，而具有不同規(guī)格的型號(hào)，所表現(xiàn)出的性質(zhì)也有所不同。

Fig.1 The structure of poloxamer圖1 泊洛沙姆結(jié)構(gòu)式

1.2 泊洛沙姆的命名原則

泊洛沙姆的命名一般由三位數(shù)字組成，前兩位數(shù)字表示 PPO 嵌段的近似分子量（Mwt）除以100，而第三位數(shù)字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10。相比之下，普朗尼克由一個(gè)代表其物理狀態(tài)的字母和一個(gè)三位數(shù)指定，該數(shù)字取決于 PEO : PPO 的重量分?jǐn)?shù)。字母 L 表示液體，P表示糊狀物，F(xiàn) 表示薄片。前兩位數(shù)字表示 PPO 區(qū)塊的近似 Mwt 除以 300，而第三位數(shù)字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10[1]。

1.3 泊洛沙姆的性質(zhì)

1.3.1 自組裝

泊洛沙姆單體在較高的濃度和溫度下在水中聚集，這種聚集主要由疏水型相互作用[2]以協(xié)同方式發(fā)生。PPO 核由于疏水作用聚集到一起形成緊密排列膠束，從而實(shí)現(xiàn)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變。膠束可以是球形、棒狀或?qū)訝?，這由 PPO 和 PEO 嵌段的相對(duì)長(zhǎng)度、嵌段共聚物的濃度和溫度決定。泊洛沙姆的臨界膠束濃度（CMC）在藥物輸送中具有極其重要的意義，它決定了膠束在體液中稀釋時(shí)的穩(wěn)定性。

1.3.2 表面活性

泊洛沙姆的兩親性使得 PEO-PPO-PEO 三嵌段共聚物具有表面活性。較長(zhǎng)的 PPO 塊會(huì)更大程度上降低界面張力，這是因?yàn)?PPO 比 PEO 具有更高的表面活性[3]。這同樣說(shuō)明了為什么 PPO的含量相對(duì)于 PEO 增加時(shí)，分子表現(xiàn)的更疏水。此外，較長(zhǎng)的 PPO 鏈會(huì)導(dǎo)致 PEO 鏈之間的斥力增加，從而大幅度降低界面張力。

1.3.3 流變學(xué)特性

溫敏型原位凝膠的膠凝現(xiàn)象是可逆的。使用連續(xù)剪切方法可以評(píng)估泊洛沙姆載體的流變行為。在低溫度和低濃度情況下，泊洛沙姆處于溶膠狀態(tài)，在剪切速率和剪切應(yīng)力之間可以觀察到線性關(guān)系，樣品保持流動(dòng)狀態(tài)。隨著濃度或溫度的增加，系統(tǒng)經(jīng)歷了溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，它們的流變行為變得非牛頓，呈現(xiàn)半固體狀態(tài)。研究泊洛沙姆的流變學(xué)特性有利于確定膠凝時(shí)間，這對(duì)于研究制劑被稀釋的現(xiàn)象也是至關(guān)重要的。膠凝時(shí)間越短，被稀釋的可能性也就越小，說(shuō)明其可能具有較長(zhǎng)的作用時(shí)間[4]。

2 泊洛沙姆在原位凝膠制劑中的應(yīng)用

2.1 皮膚給藥

皮膚給藥是可以替代注射和口服給藥的一個(gè)遞藥系統(tǒng)，但皮膚固有的角質(zhì)層屏障會(huì)給藥物吸收帶來(lái)困難。凝膠被認(rèn)為是一種有活性、有吸引力的載體，與其他半固體和液體制劑相比，不那么油膩、容易清洗、比液體配方停留時(shí)間長(zhǎng)、更方便使用。有研究表明，合適的外用藥物載體對(duì)治療效果至關(guān)重要。泊洛沙姆作為一個(gè)良好的表面活性劑，同樣是一種皮膚吸收促進(jìn)劑，其能夠可逆的破壞角質(zhì)層脂質(zhì)，改變其滲透性。Froelich 等[5]將泊洛沙姆應(yīng)用于外用微乳凝膠的制備，以泊洛沙姆 182 為表面活性劑，用泊洛沙姆 407 替換去離子水作為水相。結(jié)果表明，泊洛沙姆 407有作為增稠劑的潛力。Khan S 等[6]將泊洛沙姆原位凝膠用于微針的研究，在皮膚組織的微孔內(nèi)形成熱響應(yīng)性泊洛沙姆藥庫(kù)，以維持透皮給藥。

同時(shí)泊洛沙姆也適用于皮膚局部的傷口治療，有利于傷口的愈合。Yang 等[7]設(shè)計(jì)了一個(gè)泊洛沙姆 407 水凝膠用于促進(jìn)慢性糖尿病創(chuàng)面愈合和完全皮膚再生的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)將臍帶中對(duì)皮膚有再生治療作用的外泌體（Hucmsc-exos）封裝到熱敏的泊洛沙姆 407 水凝膠中，用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠。與 Hucmsc-exos、單獨(dú)使用泊洛沙姆 407 治療相比，泊洛沙姆 407 凝膠中Hucmsc-exos 可加速傷口愈合和上皮細(xì)胞再生。這是因?yàn)椴绰迳衬?407 可以進(jìn)入創(chuàng)面的間隙，與靶部位作用力增強(qiáng)，而且因其具有多孔結(jié)構(gòu)，在一定溫度下可實(shí)現(xiàn)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，延長(zhǎng)治療蛋白的釋放時(shí)間。泊洛沙姆 407 還可以通過(guò)刺激血管上皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)來(lái)改善傷口愈合[8]。

燒傷產(chǎn)生的傷口是很容易產(chǎn)生細(xì)菌感染的。傳統(tǒng)的半固體制劑，由于直接用手指給傷口位置上藥，這有加重感染的風(fēng)險(xiǎn)。并且，如何減少藥物的滲透以保持藥物在燒傷部位的濃度也是一大難題。Joshi 等[9]研制磺胺嘧啶銀的β-環(huán)糊精包合物原位復(fù)合固態(tài)凝膠。實(shí)驗(yàn)表明，采用β-環(huán)糊精包合物克服了市面上的乳霜中藥物的水溶性低與細(xì)胞脂的親和力有限以及在創(chuàng)傷皮膚的滲透性高等問(wèn)題，延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間和降低了在傷口部位的滲透性。選用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆118 作為熱可逆凝膠聚合物，形成聚合物網(wǎng)絡(luò)，提供高含水量從而維持藥物有效擴(kuò)散所需的濃度梯度，易于吸收從濕傷口流出的過(guò)量分泌物。傷口燒傷滲出液?jiǎn)栴}一直是傷口給藥的難題，凝膠的出現(xiàn)給其治療帶來(lái)新的思路。

表1 對(duì)凝膠制劑和傳統(tǒng)皮膚給藥制劑的區(qū)別做了總結(jié)。

Table 1 Differences between gels and traditional skin preparations表1 凝膠制劑和傳統(tǒng)皮膚給藥制劑的區(qū)別

2.2 眼部給藥

原位凝膠制劑用于眼部疾病的治療成為一大熱點(diǎn)，最常見(jiàn)的眼部給藥方式是局部滴注眼藥水，但由于淚液的清除作用實(shí)際起作用的藥物少之又少，角膜藥物攝取率較低，生物利用度差[10]，需要頻繁給藥以達(dá)到給藥效果，這不僅極大的降低了患者的順應(yīng)性，也使眼睛暴露于過(guò)量的防腐劑中，帶來(lái)眼部刺激，干燥等一系列問(wèn)題。原位凝膠制劑克服了這些缺點(diǎn)，成為眼部給藥新劑型。泊洛沙姆隨溫度改變而轉(zhuǎn)變的凝膠特性，增加了藥物與眼部組織的接觸時(shí)間和角膜滲透，同時(shí)由于泊洛沙姆的原位凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度、粘液粘附性可以微調(diào)，能夠作為輸送小分子和大分子藥物的載體，成為眼部局部用藥的常用原位凝膠材料。用于治療青光眼的拉坦前列素的泊洛沙姆原位凝膠制劑與傳統(tǒng)滴眼劑相比降低眼壓速率快且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)約 3 倍[11]。Roberto 等[12]用泊洛沙姆開(kāi)發(fā)了氟米諾酮的熱敏凝膠，載入聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NPs）中，允許在角膜溫度下凝膠化，避免給藥開(kāi)始在 NPs 中發(fā)生突釋導(dǎo)致藥物濃度的突然增加。對(duì)加入的泊洛沙姆 407 和甲基纖維素的濃度進(jìn)行優(yōu)化，得到較優(yōu)處方。根據(jù)釋放信息、抗炎功效和生物利用度，所得處方具有抗炎活性和緩慢且長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物的特征，這使其能夠到達(dá)深部眼組織泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 是眼部藥物輸送中最常用的泊洛沙姆型號(hào)，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫娜芙庑?、水溶液的透明度、濃度依?lài)性粘度、水溶液的剪切稀化行為以及對(duì)眼部組織的安全性。

2.3 粘膜給藥

2.3.1 鼻粘膜

與其他給藥途徑相比，鼻粘膜代表了一種非侵入性的替代途徑。鼻腔途徑具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、起效快、豐富的毛細(xì)血管等優(yōu)點(diǎn)，且粘膜比表面積大，可改善藥物吸收，避免肝臟藥物代謝，并有可能將藥物輸送到大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]。鼻腔局部用藥常用的劑型為噴霧劑，此類(lèi)制劑作用時(shí)間短，給藥次數(shù)多，順應(yīng)性差。局部鼻用皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療過(guò)敏性鼻炎（AR）最有效的一線療法。常用劑型為水性懸浮液，其藥物溶出速率緩慢導(dǎo)致起效延遲。制備了含有熱可逆聚合物泊洛沙姆 407 和粘膜粘附聚合物卡波姆 974P（CP 974P）的制劑，糠酸莫米松（MF）和泊洛沙姆 407的含量不變，改變 CP 974P 和聚乙二醇 400 的含量，得到具有合適凝膠溫度，粘附力及釋放速度的處方，以提高 MF 鼻內(nèi)遞送的治療效果[14]。

鼻粘膜給藥途徑也常作為繞過(guò)血腦屏障，增加藥物腦內(nèi)的運(yùn)輸，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用給藥途徑，尤其對(duì)于阿爾茨海默?。ˋD）具有良好的應(yīng)用前景。鹽酸多奈哌齊由于副作用小而作為 AD常用藥，除口服制劑外，一些脂質(zhì)體，納米混懸液等新劑型存在制劑工藝復(fù)雜和給藥時(shí)間短等問(wèn)題。Gu 等[15]以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 為熱可逆聚合物制備此藥物的原位鼻凝膠制劑。經(jīng)過(guò)藥動(dòng)學(xué)研究，該制劑比灌胃給藥的吸收速率快，無(wú)論是在血漿中還是腦組織中藥物的達(dá)峰時(shí)間和藥時(shí)曲線下面積（AUC）均明顯提高。這可能是因?yàn)闊崦粜驮荒z使藥物滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而增大了血漿和大腦之間的濃度梯度，同時(shí)泊洛沙姆 188 具有吸收促進(jìn)劑的作用，這都為腦部遞送提供了條件。

與其他劑型相比，溫敏型原位凝膠在與鼻粘膜接觸之前呈流體狀，容易滴劑給藥，劑量準(zhǔn)確，延長(zhǎng)接觸時(shí)間從而增加藥物的釋放，是一種有前途的方法。

2.3.2 口腔粘膜

口腔粘膜經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)發(fā)炎和潰瘍等問(wèn)題。最常用的是液體口腔粘膜沖洗液，但這種給藥方式存在作用時(shí)間短，不能針對(duì)病變位置給藥，擴(kuò)散至整個(gè)口腔，使健康的口腔粘膜麻木等問(wèn)題。Li等[16]用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 形成凝膠，卡波姆作為粘附劑制備布比卡因γ-亞油酸酯噴膜劑。在此研究中，由于泊洛沙姆 188 的 PPO 與 PEO 的比率較低，用做凝膠行為改進(jìn)劑。又因?yàn)樵谒z中疏水藥物的載藥量低，加入二甲基亞砜使藥物含量增加，延長(zhǎng)止痛的作用時(shí)間。口腔粘膜炎會(huì)導(dǎo)致膜炎癥和潰瘍，并伴有劇烈疼痛和出血，這大大降低了生活質(zhì)量[17]。有學(xué)者基于泊洛沙姆 407 設(shè)計(jì)了可噴霧熱敏系統(tǒng)，局部輸送血小板裂解物（PL），在 8 ℃ 時(shí)具有低粘度，這對(duì)于臨時(shí) PL 加載和噴灑是有用的，并且能夠在 34～35 分鐘迅速變成凝膠，提高治療效果[18]。

口腔內(nèi)原位凝膠系統(tǒng)的應(yīng)用主要用于口腔粘膜炎的局部治療，是控制疼痛、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)傷口愈合過(guò)程和預(yù)防細(xì)菌和真菌感染的一種有價(jià)值的策略。

2.3.3 陰道粘膜

陰道給藥的制劑在生活中并不常見(jiàn)，但卻是治療陰道疾病的有效途徑。陰道感染普遍存在，是一種常見(jiàn)的婦科疾病。許多抗真菌藥物口服時(shí)具有嚴(yán)重的肝毒性，藥物相互作用，且水溶性差，具有較低的生物利用度。Sanjeevani 等[19]制備了一種基于羥基丙基β-環(huán)糊精包合物（HP-β-CD）的伏立康唑（VZ）熱敏原位凝膠，以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 的混合物為熱敏聚合物，凝膠較大的粘附性延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，克服了普通乳劑的缺點(diǎn)，同時(shí)將 VZ 制備為包合物，規(guī)避了藥物的難溶性和水不穩(wěn)定性，使生物利用度升高。在以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188的混合物為熱敏聚合物時(shí)，加入泊洛沙姆 188 的濃度對(duì)原位凝膠在水環(huán)境中的侵蝕有很大的影響。Liu 等[20]比較了在 18 % 的泊洛沙姆 407 中分別加入 1 % 的泊洛沙姆 188（GEL1）和 6 %的泊洛沙姆 188（GEL2）兩種制劑在大鼠動(dòng)物模型陰道中的滯留能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn) GEL1 在最初的 5 h 緩慢消除，5～9 h 加速消除直到 10 h 結(jié)束，而 GEL2 在 2 h 時(shí)加速，到 7 h 時(shí)完成。這可能是因?yàn)椴绰迳衬?188 具有較高的親水性導(dǎo)致在陰道水環(huán)境中快速侵蝕，從而加快藥物釋放。Ci 及其同事[21]打算開(kāi)發(fā)一種高效的泊洛沙姆 407 水凝膠，作為陰道應(yīng)用的藥物輸送系統(tǒng)。在這項(xiàng)工作中，他們將泊洛沙姆水凝膠功能化，以提高水凝膠的特異性和粘液粘附性，從而促進(jìn)更有效的藥物遞送和藥物釋放。

基于功能化泊洛沙姆 407 的水凝膠具有合適的粘液粘附性能，可促進(jìn)藥物在陰道的滯留，使藥物持續(xù)的釋放，是陰道給藥的有價(jià)值的藥物遞送系統(tǒng)。

以下表 2 對(duì)泊洛沙姆在粘膜給藥中的優(yōu)越性進(jìn)行了總結(jié)。

Table 2 Advantages of poloxamer in mucosal administration表2 泊洛沙姆在粘膜給藥中的優(yōu)越性

2.4 口服給藥

傳統(tǒng)的口服制劑，如片劑，液體制劑等在胃腸道的滯留時(shí)間短，生物利用度差，降低了在胃部起作用的藥物的療效。原位凝膠的胃漂浮制劑可以達(dá)到增加療效和持續(xù)釋放的結(jié)果[22]，既可用于局部給藥，也可用于全身用藥。Rayane 等[23]以泊洛沙姆 407 為熱可逆聚合物，制備用于局部治療胃腸道炎癥的布地奈德（BUD）的熱可逆粘著聚合物藥物分散體。使用腸道粘膜炎動(dòng)物模型評(píng)價(jià)該制劑對(duì)胃腸道炎癥的治療效果，從結(jié)果可以看出，含 BUD 的凝膠治療的動(dòng)物可以防止或減少腸道損傷和體重減輕，治療效果更好，這是由于含泊洛沙姆 407 的制劑能夠有效粘附粘膜，起保護(hù)作用并延長(zhǎng)局部作用時(shí)間以減緩局部炎癥損傷。

目前對(duì)于原位凝膠胃腸道給藥的研究較少，很少有關(guān)于口服藥物原位凝膠制劑的研究發(fā)表。這也證明了口服原位凝膠值得人們?nèi)リP(guān)注。

2.5 注射給藥

注射給藥因藥物在體內(nèi)完全吸收，起效速度快而成為常用的給藥途徑之一。但一些藥物具有全身毒性作用。甲氨蝶呤（MTX）用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，口服給藥和肌肉注射會(huì)引起胃潰瘍，肺毒性及全身毒性等副作用。Das 等[24]使用泊洛沙姆 407 作為熱敏型聚合物，黃原膠作為粘合物制備 MTX 原位注射凝膠，對(duì)泊洛沙姆 407 和黃原膠的濃度進(jìn)行考察得到最佳處方。水溶膠在關(guān)節(jié)腔內(nèi)由于泊洛沙姆 407 的熱敏性轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，延緩藥物 MTX 的代謝和從關(guān)節(jié)腔內(nèi)的排出，以受控的方式釋放藥物，并通過(guò)最小化暴露于身體組織來(lái)降低藥物的相關(guān)毒性。

注射水凝膠是藥物，生長(zhǎng)因子以及生物分子的載體，可用于微創(chuàng)方法的使用，避免重新開(kāi)放手術(shù)部位進(jìn)行藥物輸送。泊洛沙姆由于其無(wú)毒，無(wú)刺激性和生物相容性在注射水凝膠中有廣泛的應(yīng)用。Jitti 等[25]以慶大霉素溶液為對(duì)照，研究其泊洛沙姆凝膠制劑對(duì)細(xì)菌的抗菌性能，結(jié)果表明凝膠制劑在第一小時(shí)就起了抑菌作用且抑制區(qū)大于溶液制劑。

原位凝膠給藥也用于治療牙周疾病。以莫西沙星為模型藥物，泊洛沙姆 407 和 188 作為熱敏聚合物和殼聚糖作為粘膜粘附聚合物，將此凝膠制劑注射到牙周袋中，可以到達(dá)牙周袋的各個(gè)角度，減少給藥頻率并提高患者的依從性，并且此凝膠的 pH 值對(duì)空腔粘膜沒(méi)有任何刺激。

3 結(jié)語(yǔ)

泊洛沙姆是一類(lèi)熱敏型聚合物，市面上有多種泊洛沙姆，它們表現(xiàn)出不同的性質(zhì)和行為方式，由于可生物降解性和無(wú)毒性，在藥物遞送系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用。其主要是在適宜的溫度條件下實(shí)現(xiàn)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變，自組裝形成聚合物膠束，從而延長(zhǎng)滯留時(shí)間使藥物的生物利用度提高，還可以與其他聚合物聯(lián)合使用，配制合適相轉(zhuǎn)變溫度的凝膠。隨著脂質(zhì)體、微囊、微球等納米粒子在原位凝膠制劑中的應(yīng)用，泊洛沙姆有很好的發(fā)展前景。