袁雪梅 熊歡 周瑞杰 李雪銀 鄒愛標 王華林

[摘要]?近年來，代謝性疾病成為影響人類健康的重要因素，如肥胖、糖尿病、非酒精性肝炎、代謝性心血管疾病等。代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅人類健康。代謝性疾病的發(fā)生與基因表達的深刻改變有關。在遺傳和環(huán)境因素的影響下，表觀遺傳修飾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）甲基化通過調節(jié)基因表達，影響疾病的發(fā)生與發(fā)展。腸道菌群在調節(jié)宿主生理系統(tǒng)代謝反應中發(fā)揮著至關重要的作用，腸道菌群通過產生大量代謝物，促進宿主生理機能，維持腸道屏障功能，促進腸道激素和腸腦軸的分泌。腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸還可通過提供甲基供體等，誘導DNA甲基化；與腸道菌群和其他相關代謝通路有關的DNA甲基化與代謝性疾病的發(fā)展存在密切關系。本文旨在闡述代謝性疾病的發(fā)病機制，為尋找有效干預手段提供新的研究線索和思路。

[關鍵詞]?表觀遺傳修飾；DNA甲基化；代謝性疾??；腸道菌群

[中圖分類號]?R589??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.027

近年來，代謝性疾病發(fā)病率逐年上升，嚴重影響人類健康；代謝性疾病通常是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結果，隨著表觀遺傳學研究的不斷深入，對表觀遺傳學調控代謝性疾病的機制，研究者提出諸多假設并開展相關研究。本文從表觀遺傳修飾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）甲基化和腸道菌群的角度，探討代謝性疾病的發(fā)病機制，為代謝性疾病的防治提供思路。

1??表觀遺傳修飾DNA甲基化

表觀遺傳學是指在有絲分裂和減數(shù)分裂過程中，在DNA序列未改變的情況下發(fā)生的基因功能的可遺傳變化。表觀遺傳學研究的三大核心內容包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼核糖核酸（ribonucleic?acid，RNA）編輯，可調控細胞分化、細胞特異性基因表達、X染色體失活及基因組的穩(wěn)定性和結構[1]。在哺乳動物基因組中，研究最廣泛的表觀遺傳標記是DNA甲基化。

DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸為供體，將一個甲基基團共價添加到CpG島胞嘧啶的第五位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[2]。哺乳動物基因組中約有2800萬個CpG位點，其中60%～80%被甲基化?；蚪M中具有高CpG密度的區(qū)域被稱為CpG島，大部分位于基因啟動子區(qū)，還有一部分以分散的形式存在于DNA序列中[3]。與CpG位點相反，大多數(shù)啟動子區(qū)的CpG通常是未被甲基化的，以維持基因轉錄活性。DNA甲基化通過招募抑制基因表達的蛋白，或抑制轉錄因子與DNA的結合，調控基因表達。DNA甲基化調控基因的轉錄和表達是造成基因沉默的重要因素之一。DNA甲基化影響細胞分化，導致疾病發(fā)生[4]。

2??相關代謝性疾病

2.1??2型糖尿病

美國糖尿病協(xié)會定義糖尿病為一組以胰島素分泌缺陷或胰島素作用缺陷或兩者兼有導致的以高血糖為特征的代謝性疾病[5]。世界衛(wèi)生組織估算，全球約3.47億人患有糖尿病，其中90%為2型糖尿?。╠iabetes?mellitus?type?2，T2DM），T2DM的特點是胰島素抵抗增強和胰腺β細胞功能障礙。

2.2??肥胖

肥胖被定義為異?；蜻^度脂肪堆積，可導致許多疾病如T2DM、血脂異常、高血壓、肝臟脂肪變性等[6]。研究表明，肥胖不僅與遺傳、飲食及生活環(huán)境有關，也與腸道微生物密切相關[7]。

2.3??非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）是一種以持續(xù)性肝功能障礙為特征的進行性疾病，包括脂肪變性、肝臟炎癥和纖維化，肝臟的持續(xù)性損傷最終可導致肝硬化和肝細胞癌[8]。NAFLD和更晚期的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic?steatohepatitis，NASH）是常見的慢性肝臟疾病，其發(fā)生與肥胖、胰島素抵抗、高血壓和T2DM等代謝性疾病密切相關[9]。

3??DNA甲基化與代謝性疾病

3.1??DNA甲基化與T2DM

研究表明，表觀遺傳修飾DNA甲基化與糖尿病病程密切相關。對T2DM患者和非T2DM患者的胰島和骨骼肌候選基因或部分基因組進行分析，研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的甲基化方式發(fā)生變化，例如，在胰島β細胞及小鼠胚胎干細胞分化產生胰島素細胞時，胰島素基因的啟動子去甲基化[10]。胰島素啟動子的甲基化導致甲基-CpG結合蛋白2的結合，進一步說明胰島素基因的沉默機制。

DNA甲基化在調控葡萄糖穩(wěn)態(tài)關鍵基因中發(fā)揮重要作用。在脂肪組織和骨骼肌中，葡萄糖轉運蛋白4（glucose?transporter?4，GLUT4）通過響應胰島素，維持機體穩(wěn)態(tài)；GLUT4啟動子在脂肪細胞分化過程中高度去甲基化，而特定CpG位點的甲基化可抑制核因子與啟動子的結合[11]。T2DM患者脂肪組織中的GLUT4表達降低，同時來自患者供體的胰島也被發(fā)現(xiàn)DNA甲基化增加，INS、PPARGC1A和GLP-1R等基因的表達降低，這些均與胰島素分泌受損相關，進一步證明DNA甲基化與T2DM的發(fā)展有關[12]。

3.2??DNA甲基化與肥胖

在一項關于肥胖的表觀遺傳學關聯(lián)研究中，利用Infinium人甲基化450k芯片，發(fā)現(xiàn)幾個與肥胖相關的CpG位點，肥胖患者的DNA甲基化方差大于對照組[13]。Dick等[14]利用Illumina?450k陣列研究全血中DNA甲基化與體質量指數(shù)（body?mass?index，BMI）的關系，確定5個CpG位點，同時在脂肪組織中證實BMI增加及甲基化增加。

3.3??DNA甲基化與NAFLD

異?；蚪MDNA甲基化是導致NAFLD基因表達異常的主要表觀遺傳學變化之一。Walle等[15]研究表明，肝臟脂肪酸去飽和酶2基因變異可能通過改變DNA甲基化參與NAFLD的發(fā)病。某些氨基酸在代謝過程中可生成含一個碳原子的基團，參與DNA的生物合成和基因組的表觀遺傳修飾。早期動物研究表明，一碳代謝紊亂，尤其是S?-腺苷蛋氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的細胞失衡，可改變肝臟脂質代謝，形成脂肪肝。一碳代謝紊亂與甲基供體營養(yǎng)缺乏、肝臟DNA甲基化降低有關[16]。

4??腸道菌群在DNA甲基化與代謝性疾病中的作用

4.1??腸道菌群與甲基化的關系

腸道菌群產生膳食依賴性產物，如短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）、氨基酸、維生素；同時，產生非膳食依賴性產物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、神經遞質和激素，這些代謝物對宿主的生理、代謝調節(jié)、炎癥和免疫影響已逐漸被文獻證實[17]。除此之外，腸道菌群能合成重要的化合物，如甲基或乙?；鶊F、維生素及各種酶等。這些化合物在DNA甲基化和組蛋白修飾中發(fā)揮作用，從而影響所有以表觀遺傳修飾變化為基礎的生理和病理過程[18]。

“微生物-營養(yǎng)代謝-宿主表觀遺傳學軸”表明，表觀遺傳修飾是營養(yǎng)結構和相應的腸道菌群結構在生理和病理條件下影響宿主的手段。Cortese等[19]強調，寄主的表觀遺傳學變化可能是由微生物群通過以下方式產生：①改變DNA甲基化化學供體的可用性，取決于營養(yǎng)和微生物群的代謝活動；②外源遺傳物質并入基因組；③與負責DNA甲基化的酶直接相互作用。

4.2??腸道菌群相關基因甲基化與代謝性疾病

在肥胖和T2DM患者中，微生物SCFAs的產生與表觀遺傳調控可能存在關系。肥胖和T2DM患者腸道菌群多樣性顯著降低，產丁酸菌的多樣性和游離脂肪酸受體3（free?fatty?acid?receptor?3，F(xiàn)FAR3）基因啟動子甲基化水平顯著低于對照組患者，表明較高的BMI與較低的FFAR3甲基化水平相關[20]。腸道菌群相關基因甲基化會通過影響機體糖代謝、脂代謝和胰島素抵抗等主要通路，介導代謝性疾病的發(fā)展。更有益的細菌種群和潛在能量穩(wěn)態(tài)的表觀遺傳變化的飲食方法可能對預防代謝性疾病有效。

4.3??影響腸道菌群平衡的營養(yǎng)因素與DNA?甲基化的關系

甲基化的兩個關鍵因素是甲基轉移酶的催化及甲基供體的參與。許多參與DNA甲基化的必需微量營養(yǎng)素均與腸道菌群有關。腸道微生物群及其代謝產物的紊亂將影響DNA甲基化供體的正常提供。腸道菌群在營養(yǎng)因素干預下，通過調節(jié)與DNA甲基化相關的酶，影響DNA甲基化。已有相關報道發(fā)現(xiàn)，一系列來自不同來源的膳食生物活性化合物被腸道菌群代謝，這些化合物以參與表觀遺傳基因調控的酶為靶點。以表沒食子兒茶素-3-沒食子酸為主要成分的兒茶素，通過O雜環(huán)的裂解和雙羥基化產生酚酸，抑制DNA甲基轉移酶活性的60%～80%[21]。營養(yǎng)因素能影響腸道菌群的平衡，而腸道菌群的平衡與多種代謝性疾病相關基因的甲基化密切相關，可為了解代謝性疾病致病因素及其干預手段提供線索。

綜上所述，隨著表觀遺傳學研究的不斷深入，代謝性疾病的發(fā)病機制、腸道菌群與DNA甲基化之間的關聯(lián)已被多項研究證實。腸道菌群在調節(jié)宿主生理系統(tǒng)代謝反應中發(fā)揮關鍵作用，目前被認為是重要的“代謝器官”。腸道菌群不僅通過產生大量代謝物，促進宿主生理機能，影響相關化合物的合成，介導甲基化的進程，還可通過調節(jié)相關基因甲基化干預代謝性疾病。大量研究表明，腸道菌群在驅動T2DM、肥胖等的發(fā)生、發(fā)展和改善中發(fā)揮重要作用。

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（收稿日期：2022–09–23）

（修回日期：2022–10–16）