李育棟?廖文建?羅雍航?陳秋宇?蘇勇

【摘要】腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。其發(fā)病機制繁雜，核心是促紅細胞生成素缺乏和鐵代謝障礙。多年來，該病的治療以紅細胞生成刺激劑和鐵劑為主，輸血作為補救治療措施，其他治療措施有改善營養(yǎng)不良、補充葉酸和維生素B12、充分透析及控制甲狀旁腺功能亢進等，然而療效并不理想。近年來，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑在臨床應(yīng)用，為腎性貧血治療帶來了又一次革新，還有研究報道了一些治療腎性貧血的潛在方法。該文總結(jié)了近年CKD患者腎性貧血治療的研究進展，為該病的臨床治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】腎性貧血；慢性腎臟??；紅細胞生成刺激劑；脯氨酰羥化酶抑制劑；治療

Research progress on treatment of renal anemia in patients with chronic kidney disease Li Yudong△， Liao Wenjian， Luo Yonghang， Chen Qiuyu， Su Yong. △Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China Corresponding author， Su Yong， E-mail： 13068550199@126.com

【Abstract】Renal anemia is a prevalent complication of chronic kidney disease （CKD）， which severely affects the prognosis of patients. The pathogenesis of renal anemia is complicated， and the core of which is erythropoietin deficiency and iron metabolism disorder. For years， renal anemia has been mainly treated based on erythropoiesis-stimulating and iron agents. Blood transfusion is used as a remedial treatment. Other therapeutic interventions include alleviating malnutrition， supplementing folic acid and vitamin B12， adequate dialysis and controlling hyperparathyroidism， etc.， which yield low efficacy. In recent years， clinical application of?hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors has brought another innovation in the treatment of renal anemia， and some potential approaches for the treatment of renal anemia have been reported. In this article， recent research progresses upon the treatment of renal anemia in CKD patients were reviewed， aiming provide new ideas for clinical treatment of this disease.

【Key words】Renal anemia； Chronic kidney disease； Erythropoiesis-stimulating agent； Prolyl hydroxylase inhibitor；?Treatment

腎性貧血在慢性腎臟病（CKD）患者中很常見，可加速CKD病情進展［1］。如何治療CKD腎性貧血，避免CKD患者病情進展，已成為臨床研究熱點。促紅細胞生成素（EPO）缺乏和鐵代謝紊亂是腎性貧血的核心發(fā)病機制，而近年多項研究表明腎性貧血的病理生理機制由各種信號通路共同調(diào)控，故需綜合管理才能更有效地預(yù)防或糾正貧血，使CKD腎性貧血患者得到全面的診治，獲得更好的預(yù)后。本文對CKD腎性貧血治療研究在近年所取得的進展做一綜述，以供臨床參考。

一、主要的治療策略

1.紅細胞生成刺激劑（ESA ）

EPO不足為腎性貧血首要病因，且血清EPO與CKD分期呈負相關(guān)，故補充EPO在CKD患者抗貧血治療中具有非常重要的作用［2-3］。ESA是EPO的類似物，目前ESA有短效ESA、長效ESA和持續(xù)性EPO受體激活劑（CERA）3種類型。新一代ESA隨著半衰期的延長，可提高患者治療的依從性，還可降低血紅蛋白變異度［4］。

關(guān)于不同類型ESA間的有效性和安全性差異，美國臨床腫瘤學(xué)會和美國血液學(xué)會（ASCO/ASH）臨床實踐指南認為，在接受ESA治療化學(xué)治療相關(guān)貧血的成年患者中，重組人促紅細胞生成素（rhEPO）、達貝泊汀原研藥和rhEPO生物仿制藥的有效性和安全性相當(dāng)［5］。近年一項多中心、隨機對照試驗證實了這一點［6］。我國腎性貧血診治臨床實踐指南建議，應(yīng)根據(jù)腎性貧血患者的血紅蛋白水平波動、耐受性、依從性及相關(guān)臨床情況而決定選用何種ESA［7］。實際上，盡管長效ESA和CERA延長藥物半衰期，使用藥次數(shù)減少，從而提高患者依從性，但高昂的用藥成本限制了其在國內(nèi)推廣使用，目前國內(nèi)臨床應(yīng)用仍以國產(chǎn)短效ESA占主導(dǎo)地位。

ESA治療腎性貧血取得一定的療效。然而，ESA潛在的不良反應(yīng)也引起不少關(guān)注和重視。一項薈萃分析表明，CKD腎性貧血患者使用ESA的劑量越高，其全因死亡率與心血管病死率、心血管事件、卒中及血栓事件的發(fā)生率越高，而與達到的血紅蛋白水平無關(guān)［8］。然而，臨床上有一部分CKD患者存在EPO低反應(yīng)性，目前其確切原因尚不清楚，可能與鐵缺乏或過量、炎癥反應(yīng)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）、新生紅細胞破壞、營養(yǎng)不良、透析不充分、同時服用的藥物等因素有關(guān)［9-10］。為了提高血紅蛋白水平，往往需要使用更高劑量的ESA。因此，需要尋找更佳的腎性貧血治療方式。

2. 鐵 劑

對于腎性貧血而言，鐵代謝也是非常重要的。CKD患者往往存在著絕對或相對的鐵缺乏，尤其是透析的患者，幾乎所有透析患者都存在缺鐵，所以在接受ESA治療的同時，作為造血原料的鐵劑補充尤為重要。鐵劑的給藥途徑分為口服和靜脈給藥，口服給藥的安全性較高，但對于血液透析患者，往往存在胃腸道功能紊亂的情況，導(dǎo)致鐵吸收障礙，耐受性差，對該類患者應(yīng)優(yōu)先選擇靜脈鐵劑。補鐵一方面可以為機體補充造血的原料；另一方面有研究表明，補充鐵劑可以減少ESA的劑量，從而減少由高劑量ESA帶來的潛在不良反應(yīng)。但靜脈注射鐵劑可能會引起過敏反應(yīng)，目前對引起過敏反應(yīng)的病理生理機制知之甚少，補體激活相關(guān)假性過敏反應(yīng)可能占主要因素［11］。

鐵是幾乎所有微生物的基本營養(yǎng)物質(zhì)，可能是病原體的直接生長因子［12］。一方面，鐵可促進病原微生物生長；另一方面，有研究表明鐵過載會使中性粒細胞的吞噬功能受損，降低其存活率，破壞機體的免疫反應(yīng)，從而增加CKD患者的感染風(fēng)險［13］。目前鐵劑與CKD患者感染、心血管疾病發(fā)病率及病死率風(fēng)險之間的相關(guān)性仍有待進一步的研究。

3. 低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）

EPO生成不足是腎性貧血的主要發(fā)生機制，其具體病理生理機制尚不清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)可能由于腎臟細胞對低組織氧合的敏感性受損，導(dǎo)致EPO生成不足［14］。HIF-PHI可模擬機體低氧狀態(tài)誘導(dǎo)內(nèi)源性EPO和EPO受體的表達。目前，全球共有6種HIF-PHI被批準(zhǔn)用于CKD腎性貧血的治療，羅沙司他于2018年12月在我國被批準(zhǔn)用于CKD腎性貧血，是目前唯一在國內(nèi)上市的HIF-PHI，于2021年被我國腎性貧血診治臨床實踐指南推薦為一線治療用藥［7］。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗均證明，羅沙司他通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生內(nèi)源性EPO，減少鐵調(diào)素，改善鐵代謝，促進紅細胞生成，從而改善透析依賴的CKD和非透析依賴的CKD相關(guān)貧血［15-18］。HIF-PHI口服給藥途徑也使患者有更好的依從性。HIF-PHI為腎性貧血治療帶來了一場革新。然而，由于HIF-PHI的長期有效性和安全性仍未明確，美國尚未批準(zhǔn)HIF-PHI上市。盡管HIF-PHI的研究數(shù)據(jù)少于ESA，有待進行更進一步的臨床試驗，但就目前臨床使用及已發(fā)表的研究來看，HIF-PHI具有良好的有效性和耐受性，且較少出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

4. 輸 血

盡管rhEPO在腎性貧血治療的應(yīng)用后，極大地改善了腎性貧血，但仍然有少部分患者如合并惡性腫瘤的CKD貧血患者需要接受輸血治療。根據(jù)ASCO/ASH臨床實踐指南的意見，ESA可用于治療化學(xué)治療相關(guān)的惡性腫瘤患者，但對該類患者應(yīng)用輸血治療的效果更好，且針對大多數(shù)非化學(xué)治療相關(guān)性貧血患者，或預(yù)計骨髓抑制化學(xué)治療可根治的患者，不建議采用ESA［5］。所以，針對合并惡性腫瘤的CKD貧血患者更多的依然是采取輸血治療。

二、其他治療策略

眾所周知，腎臟合成EPO不足，機體鐵代謝紊亂，是腎性貧血的主要發(fā)病機制。然而腎性貧血的發(fā)病機制是非常復(fù)雜的，受多種其他因素影響，所以需要從腎性貧血的其他發(fā)病機制入手，如改善營養(yǎng)不良、控制SHPT、糾正微炎癥狀態(tài)、提高透析充分性、減少血液透析失血、管理其他慢性合并癥等。

1.糾正微炎癥狀態(tài)

微炎癥狀態(tài)在CKD患者中很常見，特別在血液透析患者中更為常見。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在腎性貧血發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。所以在腎性貧血的治療管理中，對伴有炎癥的CKD患者處理與不伴有炎癥的CKD患者應(yīng)有所不同，需重視炎癥狀態(tài)的處理，如最大限度減少微炎癥狀態(tài)。目前尚需要進一步的研究來確定炎癥對腎性貧血的鐵蛋白、鐵調(diào)素和治療策略的影響［19］。

2.改善營養(yǎng)不良，補充造血原料

眾所周知，在血紅蛋白的合成中，鐵和蛋白質(zhì)是基本原料，葉酸和維生素B12參與DNA合成的酶催化反應(yīng)，這些必需物質(zhì)共同促進紅細胞的生成和成熟。因此，治療腎性貧血時不能僅考慮補充鐵劑，而是要同時關(guān)注患者的營養(yǎng)狀況，監(jiān)測其體內(nèi)葉酸和維生素B12水平，確保充足的營養(yǎng)，及時補充葉酸和維生素B12同樣重要。

3.優(yōu)化透析方法

透析不充分也被認為是參與腎性貧血的發(fā)病機制之一。常規(guī)血液透析模式下，腎性貧血發(fā)生率依然相對高。研究顯示，維生素E涂層聚砜膜透析器可能通過減少氧化應(yīng)激和炎癥，改善ESA低反應(yīng)性，有助于改善血液透析患者的貧血管理［20-21］。在線血液透析濾過可提高中大分子毒素清除率，改善營養(yǎng)，減輕炎癥，更好地改善EPO抵抗指數(shù)，減少患者對rhEPO的需求，也有助于糾正腎性貧血，降低貧血的發(fā)生率［22］?？傊?，過去十年來，有關(guān)通過調(diào)整透析方法來改善CKD患者貧血的管理出現(xiàn)了新的創(chuàng)新，如通過對流血液透析、應(yīng)用維生素E涂層透析膜和其他提高膜通透性的方法等［23］。當(dāng)然，鑒于既往研究存在一定的局限性，相關(guān)透析儀器以及透析方法能否有效直接或間接改善腎性貧血還存在著爭議，其具體機制也尚未清楚，需要更加嚴(yán)謹?shù)母哔|(zhì)量研究來充分證明這一點。

4.延緩腎功能下降

腎性貧血的高患病率也與CKD的分期有關(guān)，據(jù)有關(guān)CKD患者貧血的隊列研究顯示，低血紅蛋白的患病率隨著CKD患者eGFR水平的下降而增加，即貧血患病率隨CKD分期的進展而增加［24］。對于尚未接受透析治療的CKD1～4期的患者，積極采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對危險因素進行干預(yù)，延緩腎功能下降，可降低腎性貧血的患病率。

5.補充微量元素

微量元素與機體酶學(xué)密切相關(guān)，是包括紅細胞生成在內(nèi)的許多細胞進程中的重要輔助因子。Salehi等［25］進行的一項雙盲、隨機對照試驗表明，血液透析患者補充硒可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥水平，進而也改善了患者營養(yǎng)不良狀況。據(jù)此推測，補充硒可能有助于改善腎性貧血。最近，Yasukawa等［26］在一項橫斷面研究中，觀察到血清硒水平與EPO抵抗指數(shù)呈負相關(guān)。另有研究報道，鋅、銅、錳、鈷等微量元素可能直接或間接通過減少紅細胞生成的炎癥調(diào)節(jié)劑來提高鐵的生物利用度，改變珠蛋白基因的合成、紅細胞的產(chǎn)生和（或）代謝重編程細胞分化途徑，給予血液透析患者補充這些微量元素可能有助于改善腎性貧血，但需要更多的臨床研究來證實［27］。

6.控制SHPT，補充維生素D

SHPT是影響腎性貧血的重要因素，有效控制甲狀旁腺素有助于腎性貧血的改善。眾所周知，維生素D是SHPT的治療藥物之一。研究表明，維生素D可通過抑制甲狀旁腺素分泌來改善甲狀旁腺功能，從而間接改善腎性貧血。適量補充維生素D，一方面，可以直接刺激紅系前體細胞生成；另一方面，可以通過改善SHPT、炎癥狀態(tài)及EPO抵抗，增加EPO受體的表達，間接地促進骨髓造血功能，提高血紅蛋白水平［28-29］。故維生素D及其類似物的應(yīng)用，有助于糾正腎性貧血。

三、尚未應(yīng)用于臨床的治療策略

1. 鐵調(diào)素抑制劑和拮抗劑

鐵調(diào)素是參與CKD患者體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激素，在CKD腎性貧血的發(fā)生中起著重要作用。CKD患者往往因體內(nèi)鐵過載或炎癥狀態(tài)使鐵調(diào)素水平升高，降低細胞膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白的活性，破壞腸道膳食鐵的吸收，減少儲存鐵的動員，影響血紅蛋白的合成，從而導(dǎo)致貧血［14， 30］。在細胞和動物模型的研究中，已證實鐵調(diào)素抑制劑和拮抗劑的非抗凝肝素可抑制鐵調(diào)素的表達和活性，提高鐵的生物利用度［31］。目前，鐵調(diào)素抑制劑和拮抗劑主要局限于臨床前研究，盡管其在改善鐵代謝紊亂患者的鐵穩(wěn)態(tài)方面有很大潛力，鐵相關(guān)制劑的有效性和安全性依然是首要關(guān)注的問題，需行進一步的臨床試驗予以驗證［32］。

2. 其 他

正如前面所述，改善ESA低反應(yīng)性有助于糾正貧血，故針對ESA低反應(yīng)性的影響因素來進行相應(yīng)的干預(yù)治療，有望成為新的治療方法。除上述一些因素影響ESA的反應(yīng)性外，有學(xué)者推測腸道微生物群可能通過甲狀旁腺功能亢進、造血原料和炎癥影響EPO反應(yīng)性，導(dǎo)致貧血的發(fā)生發(fā)展［33-34］。所以，調(diào)節(jié)腸道菌群有可能改善EPO的反應(yīng)性，促進造血，也是改善貧血的治療措施之一。

成纖維細胞生長因子23（FGF23）在CKD患者礦物質(zhì)代謝中，參與維生素D和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。有研究表明，F(xiàn)GF23可直接和間接地導(dǎo)致腎性貧血，通過抑制FGF23也可改善腎性貧血，有望成為臨床治療腎性貧血的新靶點［35-36］。

四、小結(jié)與展望

盡管治療腎性貧血的藥物及其策略有所更新，腎性貧血的發(fā)生機制復(fù)雜，涉及多種因素共同參與，仍然是全球公共衛(wèi)生的重要難題之一，其治療措施不應(yīng)僅僅局限于或依賴于ESA、HIF-PHI和鐵劑的使用，應(yīng)該進行個體化、多管齊下的管理，除了促進造血本身，還要管理好引起腎性貧血的各種因素或合并癥，從而使腎性貧血患者得到全面的診治，取得更好的預(yù)后。希望將來針對CKD腎性貧血的治療研究有更多的突破。

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（收稿日期：2022-11-13）

（本文編輯：林燕薇）