李純莎,黃嬌嬌,羅南都,何志旭,黃 佩,陳 艷

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,貴州省兒童醫(yī)院 小兒內(nèi)科,貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)科大學(xué) 組織損傷修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,貴州 遵義 563099)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HLH)是由于CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能缺陷,巨噬細(xì)胞受刺激過度活化增殖,產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子,誘發(fā)細(xì)胞風(fēng)暴因子形成,最終導(dǎo)致多器官功能衰竭的一組臨床綜合征［1-2]。該病好發(fā)于兒童,具有起病急、進(jìn)展快,預(yù)后差,病死率高等特點(diǎn)［3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)是HLH 較易受累的部位,在不同的研究中,HLH涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例從18%到73%不等,是疾病預(yù)后不佳的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［2,4-5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也是HLH患兒早期死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［6]。但中樞神經(jīng)受累與各種臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性目前少有報(bào)道。明確中樞神經(jīng)受累在兒童HLH預(yù)后中的作用對臨床評(píng)估有重要指導(dǎo)作用。因此,本研究回顧性分析了2015年1月—2022年4月于我院診治的共119例HLH患兒臨床資料,旨在研究中樞神經(jīng)受累與HLH患兒臨床資料的相關(guān)性,為明晰臨床特征及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)在中樞神經(jīng)受累組的臨床意義提供數(shù)據(jù)資料,為臨床提供指導(dǎo)意義。

1 對象與方法

1.1 病例資料選取 2015年1月—2022年4月于我院就診的共119例明確為HLH的患兒作為研究對象,對其臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析。以患兒入院后是否發(fā)生CNS受累為參考,將患兒分為CNS受累組(30例),非CNS受累組(89例)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂方案公布的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)［7];發(fā)病年齡≤14歲;受檢者監(jiān)護(hù)人充分知情同意,并簽署知情同意書;中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的標(biāo)準(zhǔn)遵照中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的最新指南［8]。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡大于14歲;合并其他腫瘤疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并備案(KLL-2022-761)。

1.2 資料收集和隨訪 收集患兒臨床資料,包括年齡、性別、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(WBC、Hb、PLT等)、器官和系統(tǒng)受累情況等。主要采用門診和電話方式隨訪,隨訪開始時(shí)間定為患兒出院時(shí)間,終止時(shí)間定為2022年4月或失訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(率)［(%)]表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn):采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)各組的計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布,不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))［M(Q1,Q3)]表示,非正態(tài)分布資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。由于本組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布,相關(guān)性分析中,采用Spearman相關(guān)性分析,采用r表示,生存分析采用K-M法,危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistics回歸分析,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究共納入119例HLH患兒。其中CNS受累組及非CNS受累組分別為30例(25,21%)、89例(74.79%)。CNS受累組男性16例、女性14例,非CNS受累組男性46例、女性43例,2組患兒性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CNS組中位年齡為18(2～204)個(gè)月,非CNS受累組中位年齡為45(3～168)個(gè)月, CNS受累組的年齡較非CNS受累組的更小(P= 0.015,表1)。

表1 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的一般臨床資料比較

2.2 生存分析 與非CNS受累組比較CNS受累組死亡率更高(P< 0.001),兩組間生存率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.001),CNS受累組中位生存時(shí)間(20 d)明顯低于非CNS受累組(852 d,圖1)。

圖1 中樞神經(jīng)受累組與非中樞神經(jīng)受累組間生存分析

2.3 危險(xiǎn)因素分析 經(jīng)Logistics危險(xiǎn)因素回歸分析,結(jié)果顯示呼吸系統(tǒng)受累、心血管系統(tǒng)受累、合并消化道出血、肌酸激酶是HLH患兒發(fā)生CNS受累的危險(xiǎn)因素(P< 0.05),將單因素回歸分析中P<0.1的指標(biāo)納入Logistics多因素回歸分析結(jié)果顯示,肌酸激酶是影響患兒預(yù)后危險(xiǎn)因素(P< 0.05)

2.4 臨床特征分析 2組患兒發(fā)熱率均為100%,與非CNS受累組比較,CNS受累組更易發(fā)生腎臟受累(P=0.012)、呼吸系統(tǒng)受累(P=0.002)、DIC(P=0.002)、脾大(P= 0.001)合并肺出血(P=0.001)、合并消化道出血(P=0.001),而淋巴結(jié)腫大(P=0.002)發(fā)生率更低。2組患兒血液系統(tǒng)受累、肝臟受累、肝大、胃腸道及泌尿道感染發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的臨床特征比較

2.5 中樞神經(jīng)受累與臨床特征的相關(guān)性 將上述具有差異性的指標(biāo)進(jìn)行Spearman 相關(guān)系數(shù)分析,結(jié)果顯示:腎臟受累(r=0.231)、呼吸系統(tǒng)受累(r=0.282)、DIC(r=0.287)、脾大(r=0.218)、合并肺出血(r=0.382)、合并消化道出血(r= 0.395)與具有中樞神經(jīng)受累呈正相關(guān)(P<0.05);淋巴結(jié)腫大(r=-0.288)與具有中樞神經(jīng)受累呈負(fù)相關(guān)(P< 0.05,表3)。

表3 中樞神經(jīng)受累與臨床特征相關(guān)性分析

2.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組患兒比較,CNS受累組患兒中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(P= 0.001)、AST(P= 0.01)、尿素(P=0.004)、尿酸(P= 0.005)、肌酸激酶(P= 0.01)、CK-MB(P= 0.01)、凝血酶原時(shí)間(P= 0.001)、活化部分凝血活酶時(shí)間(P= 0.025)明顯高于對照(無CNS受累)組。而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(P= 0.017)、白蛋白(P= 0.02)、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(P= 0.001)明顯低于非CNS受累組。2組患兒白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、ALT、肌酐、甘油三酯、LDH、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間、鐵蛋白無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.7 與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性 將上述具有差異性的指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)系數(shù)分析,結(jié)果顯示:中性粒細(xì)胞(r=0.301)、AST(r=0.237)、尿素(r=0.264)、尿酸(r=0.273)、肌酸激酶(r=0.241)、CK-MB(r=0.241)、凝血酶原時(shí)間(r=0.304)、活化部分凝血酶時(shí)間(r=0.206)與具有中樞神經(jīng)受累呈正相關(guān)(P<0.05);紅細(xì)胞(r=-0.221)、白蛋白(r=-0.215)與具有中樞神經(jīng)受累呈負(fù)相關(guān)(P<0.05,圖2)。

A:與中樞神經(jīng)受累呈正相關(guān)性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo);B:與中樞神經(jīng)受累呈負(fù)相關(guān)性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3 討論

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH),是一組遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征［9]。HLH中的炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致相關(guān)組織或器官如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累,其中CNS癥狀是HLH患者常見的臨床表現(xiàn)之一,且有可能是部分HLH患兒首發(fā)癥狀［10-11]。此前韓國學(xué)者報(bào)道HLH兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累與預(yù)后不良有關(guān)［9]。我國也有文獻(xiàn)報(bào)道HLH并發(fā)中樞系統(tǒng)病變的患兒預(yù)后差,死亡率高［12-13]。HLH臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙及血清鐵蛋白(SF)升高等［13]。目前研究臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的相關(guān)性鮮有報(bào)道［14]。因此,本研究旨在發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累與患兒生存關(guān)系和其與臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)HLH患兒伴多器官功能障礙(MODS),且中樞神經(jīng)功能障礙組死亡率高于非中樞神經(jīng)功能障礙組［3]。本研究結(jié)果顯示,具有中樞神經(jīng)功能障礙組死亡率更高,生存率更低,中位生存時(shí)間更短,與本課題組前期研究結(jié)果相同。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累HLH患兒預(yù)后差,所以我們應(yīng)當(dāng)警惕HLH患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累,早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

研究發(fā)現(xiàn)成人HLH患者中CNS-HLH的發(fā)生率為20.7%,低于大多數(shù)報(bào)道中兒童患者的發(fā)生率［15]。本研究結(jié)果顯示,年齡小的兒童更易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累;可能與年齡越小,血腦屏障的發(fā)育越弱,病毒更易透過血腦屏障［16],導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。已有研究報(bào)告103名HLH患者中17%出現(xiàn)出血并發(fā)癥,3例為顱內(nèi)出血,出現(xiàn)出血并發(fā)癥的患者中有一半以上死亡［17]。本研究發(fā)現(xiàn)CNS受累組發(fā)生肺出血、消化道出血率更高,且成正相關(guān)。因此,HLH CNS受累患兒易出現(xiàn)出血并發(fā)癥,累及全身各個(gè)系統(tǒng),導(dǎo)致其預(yù)后不良。

中性粒細(xì)胞高是成人HLH死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［18]。本研究結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞在CNS受累組更高,且具有正相關(guān)性。有研究認(rèn)為,HLH是由炎性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子風(fēng)暴誘導(dǎo)的,這些細(xì)胞還可以通過跨越血腦屏障引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［19],因此,中性粒細(xì)胞增高可能提示中樞受累風(fēng)險(xiǎn)增加,且影響HLH患兒的預(yù)后。一項(xiàng)117名HLH患者研究表明,其中79例(68%)患者出現(xiàn)凝血功能障礙(51例PT延長)［20]。且也有報(bào)道稱確診時(shí)APTT延長(>44.35 s)是HLH兒童死亡率高的強(qiáng)烈預(yù)測因素［21]。本研究中,PT、APTT在CNS受累組更高,且PT升高與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累具有正相關(guān)性。PT、APTT升高均可反映HLH患兒出現(xiàn)凝血功能障礙,凝血功能損害與HLH患者的預(yù)后密切相關(guān),凝血功能障礙帶來了較高的出血風(fēng)險(xiǎn)［20]。當(dāng)HLH患者合并出凝血功能障礙時(shí)更易發(fā)生休克及器官功能衰竭［22]。提示HLH中樞受累者更易發(fā)生凝血功能異常,并導(dǎo)致易發(fā)生出血癥狀,這可能是該組患兒死亡率高的因素之一。此前已有報(bào)道中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶比沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者高［5],與文獻(xiàn)報(bào)道一致,本研究中谷草轉(zhuǎn)氨酶在CNS受累組更高,但其相關(guān)性較弱。兒童HLH患者可出現(xiàn)肝炎、凝血功能障礙、肝衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、多器官衰竭等表現(xiàn)［13],是其預(yù)后不良的表現(xiàn),本研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腎臟受累、呼吸系統(tǒng)受累、DIC、脾大、AST、尿素、尿酸、肌酸激酶、CK-MB等在CNS受累組更高,淋巴結(jié)腫大、紅細(xì)胞、白蛋白在CNS受累組更低,所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累與HLH患兒預(yù)后密切相關(guān)。呼吸系統(tǒng)受累、心血管系統(tǒng)受累、合并消化道出血、肌酸激酶是影響患兒中樞神經(jīng)受累的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

綜上所述,在兒童HLH中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒死亡率高,預(yù)后差。當(dāng)患兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞增高等癥狀時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受累,且HLH中樞受累者更易發(fā)生凝血功能異常,并導(dǎo)致易發(fā)生出血癥狀。因此,在臨床工作中,對于出現(xiàn)上述癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目變化的HLH患兒,需更加警惕其易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,為HLH患兒臨床提早預(yù)防及治療提供重要證據(jù)。