常柳祎 秦麗靜 王衛(wèi)民

中國(guó)的HBV 感染率較高，目前中國(guó)HBV 感染者約7 000 萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者有2 000 萬(wàn)～3 000 萬(wàn) 例[1]。CHB 患 者 的 病 情 多 遷延不愈，并可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。近年來(lái)研究顯示，外周血細(xì)胞指標(biāo)中有些炎性反應(yīng)指標(biāo)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有相關(guān)性。本研究分析了外周血細(xì)胞指標(biāo)在HBV 相關(guān)肝臟疾病（包括CHB、肝硬化代償期、肝硬化失代償期和HCC）患者中的差異，以探討其對(duì)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年1 月至2020 年12 月在運(yùn)城市中心醫(yī)院首次就診的470 例HBV 相關(guān)肝病住院患者。將患者分為CHB 組（n＝119）、肝硬化代償期組（n＝116）、肝硬化失代償期組（n＝117）、HCC 組（n＝118）。前3 種疾病的診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》[2]。HCC 的診斷依據(jù)CT增強(qiáng)、MRI 增強(qiáng)或病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他病因引起的慢性肝病患者，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病等；（2）嚴(yán)重的心、肺、腎功能異?；颊?；（3）非肝病引起的腹水患者；（4）非門(mén)脈高壓相關(guān)消化道出血患者；（5）入院前1 個(gè)月內(nèi)曾使用免疫調(diào)節(jié)劑的患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 患者入院資料收集和外周血細(xì)胞指標(biāo)分析

本研究分析的指標(biāo)包括患者的性別、年齡、吸煙史、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）和系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）。收集所有患者入院24 h 內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查資料及入院首次影像學(xué)檢查資料。NLR、PLR、LMR、SII 通過(guò)血常規(guī)檢測(cè)中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等計(jì)算獲得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC 曲線評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組的基線資料及外周血細(xì)胞指標(biāo)比較

本研究共納入470 例患者，男性361 例（76.8%），女性109 例（23.2%），4 組的男女性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4 組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4 組的NLR、RDW、PLR、LMR、SII 的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 4 組的基線資料及外周血細(xì)胞指標(biāo)比較

2.2 影響HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的單因素logistic 回歸分析

本研究將年齡、NLR、RDW、PLR、LMR、SII進(jìn)行單因素logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)與CHB 組相比，年齡增加會(huì)使肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高（P均＜0.001）；NLR 升高與肝硬化代償期的發(fā)生無(wú)關(guān)（P＝0.105），但會(huì)使肝硬化失代償期和HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高（P均＜0.001）；RDW 升高也與肝硬化代償期的發(fā)生無(wú)關(guān)（P＝0.526），但會(huì)使肝硬化失代償期和HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高（P均＜0.001）；LMR 升高與肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生均無(wú)關(guān)（P＝0.736，P＝0.346，P＝0.907）；PLR 升高會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（P＝0.002），HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高（P＝0.026），但與肝硬化失代償期的發(fā)生無(wú)關(guān)（P＝0.390）。SII 升高也會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（P＝0.010），HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高（P＝0.001），但與肝硬化失代償期的發(fā)生無(wú)關(guān)（P＝0.409）。單因素logistic 回歸分析結(jié)果提示，LMR 與HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展無(wú)關(guān)，NLR 和RDW、SII 和PLR 對(duì)HBV相關(guān)肝病進(jìn)展的影響相似。見(jiàn)表2。

表2 影響HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的單因素logistic 回歸分析

2.3 影響HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的多因素logistic 回歸分析

本研究對(duì)年齡、NLR、RDW、PLR、SII 進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)與CHB 組相比，年齡增加會(huì)使肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高（P 均＜0.001）。NLR 升高會(huì)使肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高（P均＜0.001）。RDW 升高會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（P＝0.001），失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高（P＜0.001），但與HCC 的發(fā)生無(wú)關(guān)（P＝0.859）。PLR 升高可使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（P＝0.027），但與失代償期、HCC 的發(fā)生均無(wú)關(guān)（P＝0.802，P＝0.177）。SII 升高可使肝硬化代償期、失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均降低（P＝0.044，P＜0.001），但與HCC 的 發(fā) 生 無(wú) 關(guān)（P＝0.375）。PLR、SII 升 高 所引起的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變化均較小，臨床意義均不大。RDW 引起的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變化無(wú)臨床意義。見(jiàn)表3。

表3 影響HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的多因素logistic 回歸分析

2.4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)效能

將肝硬化失代償期組患者和HCC 組患者設(shè)為疾病進(jìn)展組，將CHB 組患者和肝硬化代償期組患者設(shè)為對(duì)照組，采用ROC 曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的預(yù)測(cè)效能。分析結(jié)果顯示，年齡、NLR、RDW、PLR、SII 預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的AUC 分別為0.751、0.768、0.750、0.540 和0.558（P均＜0.05），提示與RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的效能較好。見(jiàn)圖1、表4。

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的預(yù)測(cè)效能

表4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的預(yù)測(cè)效能比較

3 討論

HBV 感染機(jī)體后，通過(guò)異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎性反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生肝纖維化、肝硬化，甚至發(fā)生HCC。近年來(lái)外周血細(xì)胞分析中的許多炎性反應(yīng)指標(biāo)對(duì)于多種疾病具有預(yù)測(cè)價(jià)值。RDW 升高與多種肝臟疾病的發(fā)生相關(guān)。在HBV 相關(guān)肝病方面，RDW 與CHB 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)CHB、肝硬化患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[3-5]。然而，本研究中單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，RDW 升高與肝硬化代償期的發(fā)生無(wú)關(guān)，但會(huì)使肝硬化失代償期和HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高。多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，RDW 升高會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，肝硬化失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，但與HCC 的發(fā)生無(wú)關(guān)，但該結(jié)果并無(wú)臨床意義。

NLR 是與機(jī)體炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)相關(guān)的外周血細(xì)胞指標(biāo)。在非酒精性脂肪性肝病患者中，NLR 與進(jìn)展期炎性反應(yīng)活動(dòng)度和纖維化分級(jí)均呈獨(dú)立正相關(guān)[6]。而NLR 與CHB 患者的肝臟組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）呈顯著負(fù)相關(guān)[7]。一項(xiàng)針對(duì)肝纖維化分期的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，在NAFLD 患者中，NLR 與肝纖維化分期顯著相關(guān)；在CHB 患者中，NLR 與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)；而在慢性丙型肝炎（CHC）患者中，NLR 可能與肝纖維化分期無(wú)相關(guān)性[8]。此外，研究表明NLR 是肝硬化終末期患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9-11]，也是接受抗病毒治療的HBV 相關(guān)肝硬化患者發(fā)生HCC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。本研究的單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，NLR 升高與肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但會(huì)使肝硬化失代償期和HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高；多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，NLR 升高會(huì)使肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高；與RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的效能較好。

研究發(fā)現(xiàn)LMR 升高與HCC 患者無(wú)病生存期延長(zhǎng)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期延長(zhǎng)均有關(guān)[13]。術(shù)前LMR 升高與根治性切除術(shù)后HCC 患者的總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期均獨(dú)立相關(guān)，并且其預(yù)測(cè)效能均略優(yōu)于NLR 和PLR[14]。在索拉非尼治療前檢測(cè)的LMR 可預(yù)測(cè)晚期HCC 患者的總生存期[15]。LMR 與肝硬化患者住院期間的終末期肝病預(yù)后模型（MELD）評(píng)分和肝功能Child-Pugh 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，低LMR組患者的生存率低于高LMR 組患者[16]。研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化合并感染的患者中，相較于NLR、AST、ALT、CRP、CTP 和MELD 評(píng)分，LMR 的AUC 較大，OR值較高[17]。此外，LMR 對(duì)于肝硬化合并感染性休克患者病死率的預(yù)測(cè)效能較好[18]。本研究結(jié)果顯示，與CHB 組相比，LMR 升高與肝硬化代償期、失代償期、HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)，故在進(jìn)行多因素logistic 回歸分析時(shí)剔除了LMR，未對(duì)其進(jìn)行預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的評(píng)價(jià)。

研究表明PLR 是預(yù)測(cè)HCC 患者總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]，PLR 升高提示HCC 患者的預(yù)后不良[20-22]。而非腫瘤性肝病研究表 明，PLR 降 低 是CHB 的 特 征[23]，PLR 與HBV DNA 和HBV e 抗原（HBeAg）水平有顯著相關(guān)性[24]。SII 和PLR 對(duì)HBV 感染者的肝纖維化程度均有診斷價(jià)值[25]。然而，另有研究結(jié)果顯示CHB 患者的肝纖維化嚴(yán)重程度與PLR 無(wú)相關(guān)性[26]。本研究中單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，PLR 升高會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，其與肝硬化失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。本研究中多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，PLR 升高可使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，但與肝硬化失代償期、HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)。這些風(fēng)險(xiǎn)變化并無(wú)臨床實(shí)際意義。在接受肝切除術(shù)的HCC 患者中，低SII 組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期均顯著高于高SII 組，SII 升高與血管侵犯、較大腫瘤和早期復(fù)發(fā)均顯著相關(guān)[27]。在接受索拉非尼和瑞戈非尼序貫治療的HCC 患者中，SII 升高與較短的總生存期相關(guān)，SII與AFP 聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)測(cè)HCC 患者的預(yù)后[28]。本研究結(jié)果顯示，與CHB 組相比，SII 與肝硬化失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但SII 升高會(huì)使肝硬化代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究中多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與CHB 組相比，SII 升高可使肝硬化代償期、失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均降低，但與HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果表明，PLR 和SII 升高的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值均不高。

本研究采用ROC 曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)HBV相關(guān)肝病進(jìn)展的效能，結(jié)果顯示，與RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的效能較好。本研究存在不足之處，未對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行臨床結(jié)局的隨訪，今后的研究應(yīng)設(shè)置臨床終點(diǎn)觀察，進(jìn)一步探究各指標(biāo)對(duì)于HBV 相關(guān)肝病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，在外周血細(xì)胞指標(biāo)中，與RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 對(duì)HBV 相關(guān)肝病進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。