付孫靜 姚玉龍 許夢(mèng)婷 劉明明

微循環(huán)是由微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成的血管系統(tǒng)，可為人體器官和組織新陳代謝提供物質(zhì)交換和能量傳遞場(chǎng)所，參與維持器官和組織正常生理功能。腸道微循環(huán)功能紊亂可影響腸道的消化吸收和屏障功能，引起機(jī)體代謝紊亂。近年來的研究表明，腸道微循環(huán)功能障礙參與了腸道炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文就腸道微循環(huán)功能障礙的共性病理機(jī)制、腸道微循環(huán)功能障礙與腸道相關(guān)疾病的關(guān)系，以及靶向腸道微循環(huán)的治療策略作一綜述，為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 腸道微循環(huán)概述

腸道是一個(gè)高度血管化器官，腸壁自內(nèi)向外依次為黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜。生理狀態(tài)下，腸道接收20%～25%心輸出量的血流供應(yīng)；靜息狀態(tài)下，約75%血流分布在黏膜層，為腸絨毛、腸上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)[1]。腸系膜上動(dòng)脈分支穿過肌層至黏膜下層，依次形成一至三級(jí)微動(dòng)脈進(jìn)入黏膜直至絨毛頂端，形成網(wǎng)狀毛細(xì)血管，經(jīng)毛細(xì)血管后靜脈進(jìn)入黏膜下層集合靜脈，匯入腸系膜上靜脈。腸道微循環(huán)負(fù)責(zé)氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的輸送，對(duì)腸道的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、分泌和免疫調(diào)節(jié)功能的維持至關(guān)重要[2]。

2 腸道微循環(huán)功能障礙的共性病理機(jī)制

腸道微循環(huán)功能障礙的特點(diǎn)是微血管收縮、舒張異常導(dǎo)致血流灌注不足，涉及腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、微循環(huán)血流灌注調(diào)節(jié)障礙、免疫炎性反應(yīng)失衡等共性病理機(jī)制。

2.1 微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

微血管內(nèi)皮細(xì)胞是腸道微血管的主要組成細(xì)胞，其功能障礙可先于結(jié)腸炎等腸道疾病病理特征出現(xiàn)[3]。腸道慢性炎性反應(yīng)區(qū)域內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與過度氧化應(yīng)激有關(guān)，包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接被破壞、完整性喪失伴腸黏膜水腫、紅細(xì)胞外滲、局灶性微動(dòng)脈及微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞壞死等病理特征。腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶（VEGF-PI3K/Akt-eNOS）信號(hào)通路異常會(huì)抑制一氧化氮（NO）合成，導(dǎo)致腸黏膜微循環(huán)血流灌注減少[4]。1-磷酸鞘氨醇受體2/Ras 同源基因家族成員A/Rho 相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶1（S1PR2/RhoA/ROCK1）信號(hào)通路可通過誘導(dǎo)腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障損傷和M1 巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)炎癥性腸病（IBD）等腸道疾病的發(fā)生[5]。此外，腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時(shí)，可通過Toll 樣受體和NOD 樣受體依賴方式促進(jìn)腸道微血管生成[6]，增大黏膜微血管網(wǎng)絡(luò)面積使其更適合募集免疫細(xì)胞，從而介導(dǎo)腸道持續(xù)性炎性反應(yīng)。

2.2 微循環(huán)血流灌注調(diào)節(jié)障礙

除腸道神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸激素、腸肽，以及旁分泌和自分泌的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制外，腸道微循環(huán)血流灌注還受舒張和收縮血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)。代謝、氧分壓、pH 等均可影響血管擴(kuò)張因子NO 和前列環(huán)素，以及血管收縮因子內(nèi)皮素-1（ET-1）的分泌。血管收縮因子和血管擴(kuò)張因子之間存在動(dòng)態(tài)平衡，腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙推動(dòng)收縮因子和舒張因子之間的動(dòng)態(tài)平衡向收縮因子傾斜，導(dǎo)致腸黏膜缺血及腸組織損傷。多種病理因素導(dǎo)致機(jī)體灌注壓降低時(shí)，腸道微循環(huán)血流灌注速度下降，微血管床開放，微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量微血管活性調(diào)控因子。上述腸道微循環(huán)低灌注狀態(tài)在平均動(dòng)脈壓等大循環(huán)指標(biāo)恢復(fù)正常后仍然存在，從側(cè)面證實(shí)了腸道微循環(huán)病理機(jī)制的重要性[7]。

2.3 免疫炎性反應(yīng)失衡

細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）等因素導(dǎo)致的腸道微循環(huán)炎性反應(yīng)可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，分泌多種炎性介質(zhì)和活性氧，引起瀑布式炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等表達(dá)上調(diào)，招募大量免疫炎性細(xì)胞聚集并黏附于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)血小板活化，導(dǎo)致腸道微血管中大量微血栓形成，進(jìn)而損傷腸上皮細(xì)胞。此外，免疫炎性反應(yīng)失衡可促使微血管內(nèi)皮細(xì)胞肌球蛋白輕鏈磷酸化，細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白微絲收縮，微血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，從而使腸道微血管通透性增高。腸道微血管內(nèi)外滲透壓差可使微血管受到壓迫，從而加劇微血管管腔狹窄，加重腸黏膜缺血、缺氧程度。

3 腸道微循環(huán)功能障礙與腸道相關(guān)疾病

3.1 IBD

IBD 包括克羅恩病 （CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），其臨床特征為難治性炎性潰瘍和腸道損傷，典型微循環(huán)病理特征為過度炎性反應(yīng)刺激引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致微血栓形成[8]。腸黏膜缺氧、缺血使IBD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步復(fù)雜化，炎性反應(yīng)與腸道微血管內(nèi)微血栓大量形成的惡性循環(huán)促使IBD 進(jìn)展。此外，IBD 患者結(jié)腸微血管功能障礙和微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障損傷導(dǎo)致結(jié)腸組織血流灌注不足，腸黏膜潰瘍愈合不良。炎性組織中微血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間的黏附顯著增多，初始免疫細(xì)胞群募集至腸道微血管，形成富含抗原的環(huán)境，促進(jìn)腸道發(fā)生免疫炎性反應(yīng)。IBD 患者微動(dòng)脈擴(kuò)張能力減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致腸黏膜血流灌注不足[9]。腸道炎性反應(yīng)上調(diào)VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等血管生長(zhǎng)因子和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）信號(hào)通路表達(dá)，促進(jìn)微血管新生和重塑，招募更多的免疫炎性細(xì)胞，導(dǎo)致IBD 患者腸黏膜潰瘍和損傷遷延不愈。

3.2 壞死性小腸結(jié)腸炎

壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種以腸道缺血、炎性反應(yīng)和腸道微循環(huán)功能紊亂導(dǎo)致嚴(yán)重腸壞死為特征的新生兒腸道炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，與早產(chǎn)兒出生后腸道血流灌注迅速增多、腸道微循環(huán)調(diào)節(jié)系統(tǒng)尚未成熟導(dǎo)致ET-1/NO 介導(dǎo)的微血管收縮-舒張失衡有關(guān)[10]。產(chǎn)后應(yīng)激和配方奶喂養(yǎng)易破壞腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，表現(xiàn)為微動(dòng)脈血管收縮、毛細(xì)血管灌注不足、腸黏膜內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能破壞，以及毛細(xì)血管后微靜脈炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和激活等。此外，胎盤血管阻塞性病變或嚴(yán)重先天性心血管畸形等導(dǎo)致的缺血、缺氧也可通過損傷腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致腸道微循環(huán)功能障礙，誘發(fā)NEC[11-12]。遠(yuǎn)程缺血調(diào)理通過NO 和硫化氫介導(dǎo)的微血管舒張使腸道微循環(huán)血流灌注增多，在NEC早期可減輕腸道損傷并延長(zhǎng)患者生存期，這提示腸道微循環(huán)參與了NEC 的發(fā)病機(jī)制[13]。

4 靶向腸道微循環(huán)的治療策略

目前應(yīng)用于IBD 等疾病的臨床治療藥物仍然存在局限性，如需持久用藥、緩解率不佳等。以腸道微血管通透性、微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、微循環(huán)免疫炎性反應(yīng)等腸道微循環(huán)層面為切入點(diǎn)的干預(yù)手段有望為臨床治療腸道相關(guān)疾病提供新的候選策略。

4.1 干細(xì)胞與免疫抑制劑

骨髓干細(xì)胞移植分化的腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖、分化和黏膜保護(hù)，以及促進(jìn)傷口愈合、協(xié)助水和電解質(zhì)運(yùn)輸、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)代謝和基底膜生長(zhǎng)的過程，并可通過修復(fù)IBD 模型小鼠受損的腸道微循環(huán)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞再生[14]。納塔利珠單抗和維多利珠單抗可結(jié)合整合素α4 以抑制白細(xì)胞黏附和遷移，對(duì)常規(guī)治療失敗的中重度CD 活躍期患者有一定的療效[15-16]。英夫利昔單抗通過破壞TNF-α依賴性VEGF-A 介導(dǎo)的、由炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的血管生成，從而抑制黏膜炎性反應(yīng)[17]。研究表明，接受英夫利昔單抗治療的CD 患者的腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-1 和CD40 的表達(dá)下調(diào)。抑制高遷移率族蛋白B1 表達(dá)可上調(diào)eNOS 表達(dá)，從而升高NO水平，減少氧自由基生成，增加腸道微循環(huán)血流灌注，最終減輕NEC 患者的腸道損傷[18]。

4.2 小分子藥物和生物醫(yī)學(xué)工程

褪黑素通過抗氧化及清除活性氧等機(jī)制，調(diào)控免疫細(xì)胞募集，減少腸道微血管中微血栓的形成[19]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）前體煙酰胺核苷可通過NAD+/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）/eNOS 信號(hào)通路促進(jìn)eNOS 活化和NO 生成，使腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷，從而改善NEC應(yīng)激后腸道微循環(huán)血流灌注[20]。L-精氨酸是NO的合成底物，可通過促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞生成NO并糾正NO/ET-1 失衡，改善小腸絨毛微血管的血流動(dòng)力學(xué)，增加腸道微循環(huán)血流灌注[21]。谷氨酰胺除通過合成谷胱甘肽發(fā)揮腸道微循環(huán)抗炎、抗氧化等作用外，還可通過熱休克蛋白抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腸道微血管擴(kuò)張。此外，腸腔注射外源性胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）可上調(diào)腸組織中VEGF 蛋白表達(dá)，促進(jìn)腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和微血管生成，減輕NEC 模型小鼠的腸道損傷[22]。新型HIF 脯氨酰羥化酶抑制劑CG-598能穩(wěn)定腸組織中的HIF-1α，并增強(qiáng)腸道屏障功能，從而調(diào)控IBD 患者的腸道炎性反應(yīng)[23]。肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子可通過抑制微動(dòng)脈收縮、微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及微血管炎性反應(yīng)與中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞異常相互作用，降低微血管阻力，改善微循環(huán)血流灌注，降低腸道損傷嚴(yán)重程度。通過銀離子介導(dǎo)的、金屬配體與巰基功能化血清白蛋白和肝素交聯(lián)合成的、具有抗微血栓和抗炎作用的蛋白水凝膠，可有效抑制IBD 患者腸道炎性微血栓形成，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。另有研究表明，通過AAV8-TBG搭載核心元件對(duì)UC 的多個(gè)靶基因（TNF-α、B7-1和整合素α4）同時(shí)干預(yù)，其治療效果優(yōu)于單獨(dú)靶向TNF-α基因的英夫利昔單抗[25]。

4.3 中藥制劑

木犀草素（3, 4, 5, 7-四羥基黃酮）是一種具有微血管保護(hù)作用的類黃酮[26]，可抑制細(xì)菌LPS 誘導(dǎo)的白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，使腸道微循環(huán)血流灌注增多[27]。小檗堿、白頭翁素等可引起腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO 增多，促進(jìn)腸道微血管舒張。益氣活血解毒法 （益氣復(fù)脈注射液等）可通過減少血小板、中性粒細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位聚集，抑制黏附分子表達(dá)，減少白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，從而減輕黏膜局部炎性浸潤(rùn)，改善腸道微循環(huán)高凝狀態(tài)，緩解黏膜和黏膜下水腫，促進(jìn)UC 患者潰瘍愈合[28]。三七、附子、干姜等中藥可通過促進(jìn)微血管生成，改善UC 患者腸黏膜微循環(huán)功能障礙，緩解結(jié)腸組織缺氧，抑制氧化應(yīng)激和免疫炎性反應(yīng)。

5 小結(jié)與展望

腸道微循環(huán)對(duì)維持腸道正常生理功能至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)和功能障礙是NEC、IBD 等腸道疾病的共性病理機(jī)制之一。腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、微血管收縮-舒張失衡及免疫炎性反應(yīng)失衡促進(jìn)了腸道疾病的發(fā)生和發(fā)展。靶向腸道微循環(huán)的小分子藥物、中藥制劑、免疫抑制劑和干細(xì)胞等可通過改善腸道微血管通透性，調(diào)節(jié)微血管收縮-舒張平衡，保護(hù)腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制腸道微循環(huán)局部炎性反應(yīng)等，為腸道疾病的治療提供新的候選策略。值得注意的是，上述基于微循環(huán)的治療策略證據(jù)多來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或小樣本臨床觀察性研究，今后仍需開展臨床多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究，以探索其在上述腸道疾病的臨床治療和預(yù)防中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。