農(nóng)寶蘭 王穎穎 黃紅葉 梁瀟

545002 柳州,廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制劑已被證明可降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的心力衰竭惡化(通常導(dǎo)致住院)或心血管原因死亡的主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)復(fù)合結(jié)局[1]。既往研究也顯示,SGLT2抑制劑降低了慢性心力衰竭患者發(fā)生心力衰竭惡化或心血管死亡的綜合事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。但是,國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有前瞻性研究分析評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者預(yù)后的影響[3]。因此,本研究目的是前瞻性選取2021年1月至2022年6月在我院診治的AHF患者,探討恩格列凈對(duì)其心力衰竭再入院、生活質(zhì)量、心功能等的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選取2021年1月至2022年6月于廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科診治的AHF合并2型糖尿病患者253例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲,性別不限;(2)根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》確診2型糖尿病[4];(3)符合《急性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[5],確診為AHF;(4)存在呼吸困難表現(xiàn),有濕啰音或胸片提示肺淤血或頸靜脈壓升高等;(5)入院后給予靜脈利尿劑治療;(6)臨床資料完整;(7)同意治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并1型糖尿病;(2)肺栓塞、腦血管事件或心肌梗死等原因?qū)е碌腁HF;(3)入院前90 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)SGLT2抑制劑;(4)嚴(yán)重腎功能不全,估算腎小球?yàn)V過(guò)率<20 ml·min-1·1.73 m-2;(5)不同意治療和隨訪。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組,分為觀察組(126例)和對(duì)照組(127例)。2組患者均給予常規(guī)的抗心力衰竭和降糖治療,觀察組還給予每日一次10 mg恩格列凈,持續(xù)6個(gè)月。本研究符合赫爾辛基醫(yī)學(xué)倫理要求,所有患者均知情同意,也通過(guò)了我院的倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2020010)。

1.2 方法

1.2.1 基線臨床資料收集 通過(guò)應(yīng)用統(tǒng)一的問(wèn)卷,由我科經(jīng)過(guò)專項(xiàng)培訓(xùn)的護(hù)士采集并錄入基線臨床資料。問(wèn)卷內(nèi)容包括一般資料(性別、年齡、身高、體重)、危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒)和既往病史(高血壓、糖尿病病程、高血脂、陳舊心肌梗死、心房顫動(dòng)、外周動(dòng)脈硬化、腦血管疾病),并監(jiān)測(cè)記錄血流動(dòng)力學(xué)情況(收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查 入院當(dāng)天或第二天清晨,取靜脈血5 ml,離心后,應(yīng)用貝克曼全自動(dòng)生化儀,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血常規(guī)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、血鉀、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶;采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白等。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 由具有10年以上心臟超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的同一個(gè)醫(yī)師操作完成超聲心動(dòng)圖檢查。經(jīng)胸心臟超聲檢查采用飛利浦EPIQ7C彩色超聲診斷儀,探頭選擇S5-1;美國(guó)GE-VE9彩色多普勒超聲診斷儀,探頭選擇S5。心臟超聲的數(shù)據(jù)使用QLab 9.5軟件進(jìn)行分析。若患者為竇性心律,則觀察連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期;若患者為房顫,則觀察連續(xù)5個(gè)心動(dòng)周期。主要檢測(cè)指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)和E/A比值;

1.2.4 6 min步行試驗(yàn)(6-minute walk test,6MWT) 根據(jù)《老年患者6分鐘步行試驗(yàn)臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》分別于出院時(shí)及治療后6個(gè)月實(shí)施6MWT,記錄步行距離。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南(2018版)推薦6MWT用于心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)估及程度分級(jí)。

1.2.5 生活質(zhì)量評(píng)估 采用堪薩斯城心肌病問(wèn)卷(KCCQ)評(píng)估生活質(zhì)量[6]。KCCQ包括八個(gè)方面:軀體受限、自我評(píng)價(jià)、癥狀情況、社會(huì)功能、自我認(rèn)識(shí)、臨床情況、心理方面和總體情況。其中,臨床情況得分包括軀體受限和癥狀情況,總體情況包括臨床情況、社會(huì)功能和心理方面。計(jì)算各方面得分,得分越高,代表生活質(zhì)量越高。

1.3 觀察指標(biāo)和隨訪

隨訪6個(gè)月,由我科的2名接受過(guò)培訓(xùn)的主治醫(yī)師,通過(guò)門診或電話進(jìn)行隨訪。主要觀察治療后6個(gè)月內(nèi)心力衰竭再入院率。此外,入院后24 h內(nèi)及治療6個(gè)月后心功能(LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平)和生活質(zhì)量(KCCQ評(píng)分)、出院時(shí)及治療6個(gè)月后6MWT。安全性指標(biāo)是腎功能和血鉀水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前臨床資料比較

如表1所示,共納入253例患者,其中女性103例(40.7%),男性150例(59.3%)。兩組患者治療前臨床資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表1 兩組治療前臨床資料比較

2.2 兩組治療6個(gè)月后心力衰竭再入院率比較

平均隨訪(6.2±2.5)個(gè)月,共有37例心力衰竭再入院,其中觀察組和對(duì)照組分別有15例(11.9%)和22例(17.3%),觀察組的心力衰竭再入院率顯著低于對(duì)照組(log-rankχ2=2.678,P=0.014)。

2.3 兩組患者治療前后心功能和6MWT比較

如表2所示,與基線比較,兩組患者治療6個(gè)月后 LVEF和6MWT顯著大于本組干預(yù)前(均為P<0.05),LVEDD、LVESD、NT-proBNP和E/A均顯著小于本組干預(yù)前(均為P<0.05)。隨訪6個(gè)月后,觀察組患者治療后LVEF和6MWT距離顯著大于對(duì)照組(均為P<0.05),LVESD、NT-proBNP均顯著小于對(duì)照組(均為P<0.05)。此外,隨訪時(shí),兩組的腎功能和血鉀水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表2 兩組治療6個(gè)月后心功能比較

2.4 兩組治療前后KCCQ評(píng)分比較

如表3所示,與基線比較,兩組患者治療6個(gè)月后軀體受限、自我評(píng)價(jià)、癥狀情況、社會(huì)功能、自我認(rèn)識(shí)、臨床情況、心理方面和總體情況評(píng)分均高于本組治療前期(均為P<0.05)。隨訪6個(gè)月后,兩組患者治療后軀體受限、自我評(píng)價(jià)、癥狀情況、社會(huì)功能、臨床情況、心理方面和總體情況評(píng)分均高于對(duì)照組(均為P<0.05)。

表3 兩組治療后6個(gè)月KCCQ得分比較

2.5 心力衰竭再入院相關(guān)因素的Cox回歸分析

如表4所示,多元Cox線性回歸可見(jiàn),年齡、糖尿病病程、陳舊心肌梗死、平均動(dòng)脈壓、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A水平、KCCQ臨床得分、KCCQ總體得分和6MWT都與心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)明顯正相關(guān)(均為P<0.05),恩格列凈與心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表4 心力衰竭再入院相關(guān)因素分析

2.6 恩格列凈與心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性因素不同模型分析結(jié)果

未校正任何因素時(shí)(模型1),恩格列凈可降低患者的心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.687,95%CI:0.523～0.903);在校正了年齡、糖尿病病程、陳舊心肌梗死、平均動(dòng)脈壓(模型2)或者年齡、糖尿病病程、陳舊心肌梗死、平均動(dòng)脈壓、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A(模型3)或年齡、糖尿病病程、陳舊心肌梗死、平均動(dòng)脈壓、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、E/A、KCCQ臨床方面得分、KCCQ總體得分和6MWT(模型4)后,恩格列凈仍顯著降低心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)(均為P<0.05)。

3 討論

恩格列凈對(duì)AHF合并2型糖尿病患者起到了保護(hù)作用。恩格列凈可降低AHF患者的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近期有研究納入530例AHF住院患者,并隨機(jī)分配至恩格列凈組或安慰劑組,持續(xù)治療90 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,接受恩格列凈治療的患者在所有時(shí)間點(diǎn)上都表現(xiàn)出更為顯著的改善水腫,第15天、第30天和第90天體重減輕分別為-1.97 kg(95%CI:-2.86～-1.08 kg)、-1.74 kg(95%CI:-2.73～-0.74 kg)、-1.53 kg(95%CI:-2.75～-0.31 kg)[7]。回歸分析結(jié)果提示,第15天體重減輕越大,則隨訪90 d的臨床獲益也就更大,MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越低(HR=1.75,95%CI:1.37～2.23)。因此,在AHF住院患者中使用恩格列凈,不僅可早期、有效和持續(xù)地消除水腫,而且也可降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外,本研究納入的多數(shù)AHF患者的病因是急性心肌梗死。對(duì)急性心肌梗死患者,近期一項(xiàng)研究納入了476例患者,在介入治療后72 h內(nèi)隨機(jī)分為恩格列凈組或安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn),恩格列凈治療患者的NT-proBNP降低程度顯著多于安慰劑組(MD=-15%,95%CI:-4.4%～-23.6%)。此外,與安慰劑組相比,恩格列凈組的LVEF的增加程更顯著(MD=1.5%,95%CI:0.2%～2.9%),平均E/E’降低6.8%(95%CI:1.3%～11.3%),左室收縮末期和舒張末期容積分別降低7.5 ml(95%CI:3.4～11.5 ml)和9.7 ml(95%CI:3.7～15.7 ml)。因此,對(duì)急性心肌梗死的患者,恩格列凈不僅可顯著降低NT-proBNP水平,而且明顯改善超聲心動(dòng)圖顯示的心臟功能和結(jié)構(gòu)[8]。同EMPULSE等既往研究類似[9-10],我們也發(fā)現(xiàn),恩格列凈可降低AHF患者的再入院風(fēng)險(xiǎn)。在校正了相關(guān)因素后,恩格列凈治療相關(guān)的臨床獲益仍存在。

恩格列凈可通過(guò)多種機(jī)制改善AHF患者的預(yù)后,具體包括[11]:(1)利尿作用:通過(guò)抑制SGLT促進(jìn)尿糖排泄,同時(shí)也促進(jìn)尿液中鈉的排泄;(2)降糖降壓作用:通過(guò)抑制尿糖重吸收起到降糖作用,同時(shí)通過(guò)排鈉使血漿容量減少及改善動(dòng)脈僵硬度,一定程度起到降壓作用;(3)促進(jìn)酮體生成,改善能量代謝,使心肌收縮力和心率增加;(4)增加血紅蛋白濃度,改善血氧量。

本研究有局限性。單中心研究,樣本量較小。同時(shí),我們沒(méi)有分析AHF原因?qū)︻A(yù)后的影響,雖然多數(shù)患者的病因是急性心肌梗死。此外,我們納入的均為2型糖尿病患者,也沒(méi)有分析恩格列凈對(duì)非糖尿病患者中的影響,盡管DELIVER等既往研究已經(jīng)證實(shí)了其在不同血糖狀態(tài)患者中均具有有效的臨床獲益[12]。而且,沒(méi)有動(dòng)態(tài)多次監(jiān)測(cè)心功能、KCCQ評(píng)分、6MWT和NT-proBNP等的變化情況[13],沒(méi)有評(píng)估上述指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化可能對(duì)結(jié)局的影響。最后,隨訪時(shí)間也比較短,盡管既往多數(shù)慢性心力衰竭中恩格列凈的長(zhǎng)期心臟保護(hù)作用已經(jīng)被證實(shí)[14-18]。因此,還需要更多高質(zhì)量大規(guī)模研究證實(shí)恩格列凈對(duì)AHF的臨床獲益。

總之,應(yīng)用恩格列凈治療AHF可降低患者的心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn),改善心功能,增加6MWD,提高生活質(zhì)量,但還需要更多研究證實(shí)。

利益沖突：無(wú)