蘇垠旭，吳丹，李婧，曲萌

寶雞市人民醫(yī)院中醫(yī)科，陜西 寶雞 721000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種不完全可逆的氣流受限性疾病，常呈進(jìn)行性發(fā)展，老年人多發(fā)，多與長期吸煙有關(guān)[1]。肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis，PIF)多由COPD 進(jìn)展逐漸演變而發(fā)，炎癥介質(zhì)刺激浸潤肺部細(xì)小支氣管和肺泡組織，導(dǎo)致支氣管壁增厚，肺組織纖維化增生[2]。COPD 和PIF 雖然是兩種不同且各自獨(dú)立的疾病，近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn)這兩種疾病常會伴隨發(fā)生，互相關(guān)聯(lián)，即慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化(chronic obstructive pulmonary disease combined with pulmonary interstitial fibrosis，COPD-PIF)，目前其具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，主要是炎癥細(xì)胞浸潤細(xì)支氣管和肺泡組織引起肺組織纖維化，表現(xiàn)為呼氣困難和彌散性功能障礙。目前多采用抗炎、止咳平喘、吸氧等對癥支持治療，這些常規(guī)西醫(yī)療法多使用糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑等藥物，長期使用容易引起免疫抵抗，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[5-6]。中醫(yī)認(rèn)為COPD-PIF屬“肺脹”范疇，其病理機(jī)制為肺腎氣虛，導(dǎo)致痰瘀阻肺，肺絡(luò)閉阻失養(yǎng)，患者表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、氣促等主要肺臟失司癥狀，本病屬本虛標(biāo)實(shí)證[7]，根據(jù)中醫(yī)治療原則應(yīng)補(bǔ)腎益肺，祛瘀化痰。補(bǔ)腎益肺消癥方由民間經(jīng)方演化而來，以熟地、陳皮、浙貝、半夏、當(dāng)歸等中藥為組成，具有補(bǔ)益肺腎氣虛，逐瘀消癥之功效[8]，本研究主要探討補(bǔ)腎益肺消癥方治療COPD-PIF的效果及其對患者血清炎性因子和肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年4 月至2022 年4 月在寶雞市人民醫(yī)院就診的102 例老年COPD-PIF 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COPD-PIF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，患者有通氣功能受限、胸部憋悶等特征性癥狀；(2)中醫(yī)辯證為氣陰兩虛，痰瘀阻絡(luò)證，癥見胸悶氣短、咳嗽，氣喘難續(xù)，伴有咳痰、心悸乏力等，舌淡暗脈細(xì)弱[10]；(3)影像學(xué)檢查可見肺部毛玻璃影、增粗的肺紋理[11]；(4)患者年齡為60～83 歲；(5)患者能夠溝通，清楚研究情況并確認(rèn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心肺等器官器質(zhì)性病變患者；(2)有肺癌或者其他肺部疾病的患者；(3)孕婦及哺乳期婦女；(4)對本研究中的藥物有不良反應(yīng)的患者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組51例。兩組患者的基線情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(例，±s)Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients(n,±s)

組別例數(shù)性別平均年齡(歲)67.18±7.28 67.79±6.63 0.443 0.659平均病程(年)9.13±2.15 9.49±2.58 0.766 0.446病情程度51 51男性33 29輕度16 14中度21 25重度14 12觀察組對照組t/χ2/U值P值女性18 22 0.658 0.417 0.050 0.991

1.2 治療方法 對照組患者入組后均給予吸氧、糖皮質(zhì)激素、常規(guī)抗炎藥等支氣管擴(kuò)張劑及止咳平喘藥物治療，并囑患者保持健康的生活飲食習(xí)慣。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上服用補(bǔ)腎益肺消癥方治療，方劑組成為熟地15 g，當(dāng)歸12 g，陳皮9 g，浙貝母12 g，半夏9 g，水蛭6 g，炙甘草6 g，每日一劑，加500 mL水煎至200 mL，分早晚兩次服用，共治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)臨床療效[12]：分別于治療前后評價兩組患者的療效。顯效：氣促、憋悶、心悸等氣道受限典型癥狀出現(xiàn)的次數(shù)減少，肺通氣功能基本恢復(fù)正常；有效：氣促、憋悶、心悸等癥狀有所減輕，肺通氣功能明顯恢復(fù)；無效：氣促、憋悶、心悸等癥狀前后無減輕，肺通氣功能檢測無明顯變化。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100.0%。(2)中醫(yī)癥狀積分[13]：對治療前后患者的中醫(yī)癥候(喘促、咳嗽、胸悶)以積分形式進(jìn)行記錄評估，每一癥候以1～5 分的范圍進(jìn)行測評，分?jǐn)?shù)越高表示癥候越嚴(yán)重。(3)血清炎性因子水平：分別于治療前后空腹抽取兩組患者靜脈血5 mL，酶聯(lián)免疫法(試劑盒購自上海鑫樂生物有限公司)檢測血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、纖溶酶原激活物抑制物1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、血管細(xì)胞黏附因子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)的含量。(4)肺功能：分別于治療前后采用肺功能檢測儀(四川思科達(dá)科技有限公司，川械注準(zhǔn)20212070081)檢測兩組患者的用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力呼氣量占用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為90.20%，明顯高于對照組的72.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.239，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical therapeutic effects between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較 兩組患者治療前的喘促、咳嗽及胸悶評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的喘促、咳嗽、胸悶積分明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)Table 3 Comparison of TCM symptoms scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

表3 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)Table 3 Comparison of TCM symptoms scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)喘促 咳嗽 胸悶觀察組對照組t值P值51 51治療前4.15±0.56 4.18±0.63 0.254 0.799治療后1.77±0.51a 2.67±0.83a 6.598 0.001治療前3.65±1.12 3.68±0.98 0.144 0.886治療后1.88±0.59a 2.55±0.76a 4.973 0.001治療前3.89±0.95 3.97±0.89 0.439 0.662治療后1.57±0.45a 2.17±0.63a 5.534 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血清炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的VEGF、PAI-1、VCAM-1水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子水平比較(±s)Table 4 Comparison of levels of serum inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子水平比較(±s)Table 4 Comparison of levels of serum inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)VEGF(ng/L) PAI-1(pg/mL) VCAM-1(μg/L)觀察組對照組t值P值51 51治療前183.95±21.34 182.69±23.75 0.282 0.779治療后160.97±20.17a 171.17±21.53a 2.469 0.055治療前67.15±16.53 65.28±17.79 0.550 0.584治療后49.98±12.58a 57.65±13.36a 2.985 0.004治療前518.49±156.15 520.97±165.89 0.078 0.938治療后359.17±103.05a 413.17±124.13a 5.984 0.059

2.4 兩組患者治療前后的肺功能比較 治療前，兩組患者的肺通氣功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治 療 后，兩 組 患 者 的FEV1、FVC、FEV1/FVC%值明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的肺功能比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary function between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的肺功能比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary function between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC%(%)觀察組對照組t值P值51 51治療前1.35±0.21 1.38±0.13 0.867 0.388治療后3.07±0.87a 1.97±0.43a 8.095 0.001治療前2.15±0.57 2.28±0.69 1.037 0.302治療后3.58±1.09a 2.95±0.86a 3.240 0.002治療前62.79±6.25 61.27±5.79 1.274 0.206治療后80.19±8.05a 66.26±7.19a 9.217 0.001

3 討論

COPD-PIF 是COPD 進(jìn)展性加重導(dǎo)致的病理變化，肺部及支氣管炎癥刺激釋放大量炎性介質(zhì)，造成肺泡結(jié)構(gòu)破壞、肺間質(zhì)及細(xì)支氣管壁纖維化增生，導(dǎo)致氣道持續(xù)性狹窄、氣流受限進(jìn)行性加重，最終使患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、氣喘等癥狀[14]。中醫(yī)認(rèn)為COPD-PIF 屬“肺脹”范疇，患者病位在肺，久病體虛，耗傷人體正氣，腎為人體之根本，體虛腎氣不足，導(dǎo)致腎不納氣，癥見呼吸困難，喘息憋悶；腎氣不足也會影響人體水液輸布代謝，導(dǎo)致腎的氣化功能失司，肺氣不足，不能通調(diào)水道，影響體內(nèi)津液運(yùn)行，使痰濁內(nèi)生，癥見咳痰、咳嗽；氣虛不能推動血行，血液滯留于脈絡(luò)，日久痰瘀互結(jié)，阻于肺中絡(luò)脈，進(jìn)一步阻礙氣血津液輸布，久病傷陰最終導(dǎo)致氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)于肺，本病屬于虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)的病理表現(xiàn)，治療宜補(bǔ)肺益腎，祛瘀化痰[15]。

補(bǔ)腎益肺消癥方(熟地、半夏、浙貝母、甘草、陳皮、水蛭、當(dāng)歸)是由“金水六君煎“加減化裁而來[16]，方中熟地入肝、腎經(jīng)，填精生髓、養(yǎng)陰補(bǔ)血，為補(bǔ)腎要藥，當(dāng)歸入肝、脾、心經(jīng)，具備養(yǎng)血補(bǔ)血、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛之功，半夏、陳皮入脾、肺經(jīng)，兩者有理氣健脾、燥濕化痰之功，水蛭用于治療瘀血停聚病癥，能夠破瘀消癥，浙貝母主化痰散結(jié)之功，為化痰要藥，諸藥合用共同達(dá)到補(bǔ)益肺腎氣虛、化痰逐瘀、散結(jié)消癥的功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的有效率明顯優(yōu)于對照組，且治療后觀察組的喘促、咳嗽、胸悶積分均低于對照組，表明補(bǔ)腎益肺消癥方能改善PIF患者胸悶、呼吸困難、咳嗽等中醫(yī)癥候，改善患者肺功能，與吳甜甜[17]研究結(jié)果相符。其原因在于，補(bǔ)腎益肺消癥方中熟地補(bǔ)腎填精、腎氣足，有助于納氣功能及水液氣化功能提升，使呼吸加深、喘促癥狀減輕；當(dāng)歸、水蛭、浙貝母活血化瘀、散結(jié)消癥，使脈絡(luò)瘀血得以清除，胸悶癥狀得以緩解；半夏、陳皮引藥入肺，補(bǔ)益肺氣、化痰止咳、氣機(jī)暢達(dá)，痰、瘀病理產(chǎn)物得以清除，則呼吸順暢、肺通氣功能恢復(fù)。VEGF能夠激活相應(yīng)受體促進(jìn)血管內(nèi)皮生長，對維持血管的正常生理功能有重要意義[18-19]，VEGF的表達(dá)水平能夠間接反映肺組織血管內(nèi)皮增生情況。體外研究證實(shí)VEGF 介導(dǎo)炎癥損傷，在肺纖維化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。PAI-1 在肺纖維化過程中起重要作用，PAI-1 的抗纖溶作用可促使肺間質(zhì)纖維化。研究顯示PAI-1水平與COPD患者肺功能改變密切相關(guān)[21-22]。VCAM-1 具有促進(jìn)血管內(nèi)皮粘附、促進(jìn)凝血作用、介導(dǎo)支氣管內(nèi)的炎癥反應(yīng)，對評估COPD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有指導(dǎo)意義[23]。本研究結(jié)果治療后血清中的VEGF、PAI-1、VCAM-1 含量均較治療前明顯降低，且觀察組的因子水平明顯低于對照組，說明補(bǔ)腎益肺消癥方能夠通過降低血清VEGF、PAI-1、VCAM-1 表達(dá)水平，促進(jìn)纖溶、減少凝血和內(nèi)皮血管生成，從而抑制肺間質(zhì)纖維化，這主要是因?yàn)榉街挟?dāng)歸發(fā)揮活血化瘀之功，加之水蛭能夠破瘀消癥，使瘀血癥結(jié)得以散去，以達(dá)瘀血去而絡(luò)脈通的目的。治療后觀察組中的FEV1、FVC、FEV/FVC%與對照組比較有明顯增加，說明補(bǔ)腎益肺消癥方對改善肺臟通氣功能具備優(yōu)勢，這與尹學(xué)鳳等[24]研究結(jié)果相似。其原因在于，方中半夏、陳皮引藥入肺經(jīng)，補(bǔ)益肺氣直達(dá)病所，化痰止咳，通過補(bǔ)益肺氣之虛損，肺氣足則推動血液、津液運(yùn)行通暢，加之浙貝母化痰散結(jié)，水蛭破瘀消癥，共祛痰、瘀之實(shí)，使肺絡(luò)舒暢，氣機(jī)條達(dá)，則呼吸困難、喘促、憋悶等癥狀減輕，肺功能恢復(fù)。

綜上所述，補(bǔ)腎益肺消癥方治療老年COPD-PIF療效顯著，能夠降低血清VEGF、PAI-1、VCAM-1表達(dá)水平，改善肺臟通氣功能。