王亮 張虎林 汪小敏 楊超強(qiáng) 王宜燦 賴學(xué)倩

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞受損，自噬作為維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞新陳代謝的重要機(jī)制，對(duì)正常軟骨細(xì)胞的功能極其重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥及中藥制劑可通過調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)軟骨受損，發(fā)揮治療骨關(guān)節(jié)炎的作用。查閱近5年相關(guān)研究文獻(xiàn)，就中藥干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為后期骨關(guān)節(jié)炎的治療及研究提供新的思路和方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；自噬；軟骨細(xì)胞；中藥；調(diào)控；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨損傷為主要表現(xiàn)的慢性退行性疾病，常發(fā)生在機(jī)體負(fù)重關(guān)節(jié)，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫痛、僵硬、畸形，以及活動(dòng)受限的癥狀［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)約有2.5億人患有OA，且隨著世界人口進(jìn)入老齡化以及肥胖癥的增加，預(yù)計(jì)OA發(fā)病將出現(xiàn)增加態(tài)勢(shì)［2］。OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)節(jié)軟骨退變是OA發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而危險(xiǎn)因素如年齡、肥胖、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、生物力學(xué)改變均可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變［3］。目前，關(guān)于OA的治療相對(duì)保守，以控制疼痛為主，缺乏有效緩解或恢復(fù)受損關(guān)節(jié)軟骨的措施，OA患者迫切需要可靶向治療的藥物抑制病情的發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞自噬在OA中發(fā)揮著極其重要的作用，通過干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬可改善OA病情［4-5］。因此，探討參與調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬的靶向藥物對(duì)OA的治療非常有必要。OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇，中醫(yī)藥防治OA歷史悠久且療效客觀。近年來，中藥與OA軟骨細(xì)胞自噬關(guān)系的研究廣泛開展，結(jié)果也表明，中藥對(duì)細(xì)胞自噬的影響明顯［6］。本文通過查閱近5年中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中藥干預(yù)OA軟骨細(xì)胞自噬的相關(guān)研究文獻(xiàn)并就其進(jìn)展做一綜述，以期進(jìn)一步推動(dòng)中藥防治OA的研究，為OA的預(yù)防及治療提供參考和依據(jù)。

1 自噬及自噬調(diào)節(jié)

細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞內(nèi)分解代謝過程，細(xì)胞通過吞噬自身胞質(zhì)及內(nèi)容物進(jìn)而轉(zhuǎn)送到溶酶體進(jìn)行降解，以此更新受損的細(xì)胞器和滿足自身的代謝需要，是有機(jī)生物體維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)必不可少的機(jī)制［7］。自噬過程的核心環(huán)節(jié)是自噬體的形成，自噬相關(guān)基因（Atg）在自噬體的形成和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，Atg大約有35種，其中Atg1、Atg6、Atg8（在哺乳動(dòng)物中分別對(duì)應(yīng)為ULK1、Beclin-1和LC3）及Atg5是自噬的4個(gè)主要調(diào)節(jié)基因［8］。Atg1激酶結(jié)構(gòu)域具有重要的自噬誘導(dǎo)作用，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Atg13與ULK1、ULK2的相互作用可以介導(dǎo)ULK蛋白與FIP200D蛋白形成ULK-Atg13-FIP200復(fù)合物，ULK-Atg13-FIP200復(fù)合物是重要的自噬調(diào)節(jié)因子哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的直接靶點(diǎn)，在細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［9］。LC3作為自噬體的重要組成部分，由LC3前體通過蛋白質(zhì)水解裂解生成，LC3-Ⅰ在Atg7、Atg3和Atg12-Atg5-Atg16L作用下與高度親脂性磷脂酰乙醇胺（PE）共價(jià)結(jié)合生成LC3-Ⅱ，PE促進(jìn)LC3-Ⅱ整合到脂膜中，從而形成自噬體。LC3-Ⅱ是自噬體特異性標(biāo)記蛋白，在調(diào)節(jié)自噬體的大小方面發(fā)揮一定作用［10-11］。Beclin-1是與自噬和凋亡均相關(guān)的關(guān)鍵自噬基因，其突變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自噬基礎(chǔ)水平增加。有研究表明，Beclin-1與抗凋亡蛋白Bcl-2家族形成的復(fù)合物破壞是增加自噬的有效機(jī)制，當(dāng)Beclin-1與Bcl-2結(jié)合對(duì)自噬產(chǎn)生抑制作用，而當(dāng)其與Bcl-2解離時(shí)可與PI3K復(fù)合物作用激活自噬的發(fā)生［12-13］。此外，許多信號(hào)通路機(jī)制已被證明參與細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)，如PI3K信號(hào)通路中Ⅰ型PI3K是細(xì)胞自噬負(fù)調(diào)節(jié)分子，對(duì)自噬的發(fā)生有抑制作用。核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路可激活自噬相關(guān)基因Beclin-1啟動(dòng)自噬。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路中AMPK與沉默信息調(diào)節(jié)因子-1形成正反饋機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞自噬［14-16］。

2 自噬與OA

軟骨細(xì)胞是機(jī)體正常軟骨的唯一細(xì)胞成分，軟骨細(xì)胞分化后不易再生，當(dāng)其受到危險(xiǎn)因素的損傷后可使關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生變性進(jìn)而導(dǎo)致OA的發(fā)生。自噬對(duì)于維持軟骨細(xì)胞的正常功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非常重要，大量研究表明，軟骨細(xì)胞自噬的減少增加了正常關(guān)節(jié)軟骨變性的風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。CARAM?S等［19］用綠色熒光蛋白標(biāo)記OA小鼠自噬基因LC3作為自噬激活的衡量標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)軟骨損傷時(shí)自噬水平的變化，發(fā)現(xiàn)隨著自噬水平的下降，軟骨損傷程度逐漸加重。KANG等［20］通過建立小鼠模型發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中Atg7消融會(huì)導(dǎo)致自噬缺陷，此時(shí)軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出增殖和分化減少而凋亡增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，自噬的缺乏可能會(huì)觸發(fā)生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并導(dǎo)致軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)遲緩，從而暗示自噬是軟骨形成過程中的重要調(diào)節(jié)劑，自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞退變。ZHOU等［21］探索自噬對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠關(guān)節(jié)軟骨使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）可加速大鼠軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)軟骨損傷，使用自噬激活劑雷帕霉素則可減少軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)軟骨損傷，由此可見，自噬對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷起負(fù)調(diào)控作用。CHENG等［22］在KOA患者雙膝關(guān)節(jié)中注射自噬激活劑Torin1，并通過透射電子顯微鏡觀察軟骨細(xì)胞變性和自噬體的變化，最終發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射Torin1顯著減少了OA關(guān)節(jié)軟骨的退化，自噬體和自噬基因Beclin-1及LC3在Torin1處理的軟骨細(xì)胞中表達(dá)增加。值得注意的是，并不是自噬水平下降就是OA的開始，CHENG等［23］發(fā)現(xiàn)，在膠原酶誘導(dǎo)的OA兔軟骨中，自噬基因Beclin-1和LC3B的表達(dá)先增加后減少；并通過透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞自噬體在OA早期明顯增多，而在后期則減少。CARAM?S等［24］通過比較軟骨退變不同階段自噬基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，自噬基因的表達(dá)水平在不同階段存在差異，在退變初期自噬基因仍存在較強(qiáng)表達(dá)，而隨著退變的加劇，軟骨細(xì)胞的自噬活性逐漸減弱。孫明帥等［25］認(rèn)為，軟骨退變?cè)缙谧允伤降脑鰪?qiáng)可能是一種機(jī)體保護(hù)性機(jī)制，以應(yīng)對(duì)各種環(huán)境變化；而后期軟骨退變加重?zé)o法維持自噬能力，最終導(dǎo)致OA的發(fā)生?？傊允膳cOA的關(guān)系十分密切，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬能力的減弱是OA發(fā)生的重要原因。

3 中藥干預(yù)OA軟骨細(xì)胞自噬

3.1 中藥及中藥提取物 隨著對(duì)中藥現(xiàn)代化研究廣泛開展，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，眾多中藥及中藥提取物可通過對(duì)自噬基因和自噬調(diào)控信號(hào)通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)控OA軟骨細(xì)胞的自噬。中藥姜黃中包含一種姜黃素，有研究應(yīng)用姜黃素治療OA動(dòng)物并探究其治療機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素增強(qiáng)了OA動(dòng)物中的軟骨細(xì)胞自噬，減少了細(xì)胞凋亡和軟骨損失［26］；并表明其機(jī)制為姜黃素通過調(diào)節(jié)AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)自噬，發(fā)揮抗OA的作用。芍藥苷是芍藥的有效成分，姚旭等［27］用芍藥苷處理白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的OA模型后發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)基因Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達(dá)增加，軟骨細(xì)胞的自噬能力也提高，表明芍藥苷有望成為治療OA的潛在藥物。XU等［28］研究當(dāng)歸的主要成分當(dāng)歸多糖對(duì)OA軟骨細(xì)胞的凋亡影響及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞的凋亡可被當(dāng)歸多糖顯著逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制為當(dāng)歸多糖依賴ERK1/2通路的激活提高OA軟骨細(xì)胞自噬水平。蟲草素來源于中藥蛹蟲草，TAO等［29］探討蟲草素在OA的作用及其與自噬的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，蟲草素可減輕和逆轉(zhuǎn)大鼠疼痛和軟骨損傷；進(jìn)一步研究表明，蟲草素通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β活性和誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自噬增加，減輕大鼠OA癥狀。TANG等［30］通過大鼠OA模型研究淫羊藿苷對(duì)OA的治療作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷治療OA大鼠能抑制OA軟骨細(xì)胞的凋亡率；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自噬基因Beclin-1、LC3表達(dá)上調(diào)，表明淫羊藿苷通過增加軟骨細(xì)胞的自噬減輕OA的發(fā)展。此外，菊花提取物BST106通過增加自噬體和自體溶酶體相關(guān)分子的蛋白質(zhì)表達(dá)和抑制促凋亡蛋白的表達(dá)起到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。貫葉連翹苷可增加自噬基因Beclin-1、LC3、ATG5的表達(dá)水平激活自噬，減輕關(guān)節(jié)軟骨的退化。柴胡提取物柴胡皂苷通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而緩解OA發(fā)展。黃芪甲苷通過上調(diào)LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的自噬活性防止關(guān)節(jié)軟骨退變［31-34］?？傊?，中藥在OA軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要的調(diào)控作用；但是，目前對(duì)中藥干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，且其具體的干預(yù)機(jī)制仍未完全闡明，因此，需要更加深入的研究。

3.2 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，集多味中藥于一體的混合治療藥物。近年來，多種中藥復(fù)方已應(yīng)用于治療OA，且發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與自噬密切相關(guān)。烏頭湯主要由川烏、麻黃、芍藥、黃芪等組成，是治療寒濕痹阻型OA的中藥方劑。YAN等［35］通過數(shù)據(jù)挖掘方法研究烏頭湯治療OA的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，烏頭湯的活性化合物可能對(duì)調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨自噬水平和代謝方面起關(guān)鍵作用的MAPK信號(hào)通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而起到延緩OA發(fā)展的作用。盧巖巖［36］建立OA動(dòng)物模型研究補(bǔ)腎活血方對(duì)OA的治療機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，應(yīng)用補(bǔ)腎活血方的治療組大鼠軟骨組織自噬基因ULK1、Beclin-1表達(dá)水平顯著升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方對(duì)OA起治療作用可能通過激活自噬AMPK/ULK1信號(hào)通路產(chǎn)生。沈金明等［37］應(yīng)用四妙散治療OA大鼠并檢測(cè)關(guān)節(jié)軟骨自噬和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，凋亡基因Fadd、Casp3的表達(dá)降低，自噬基因LC3的表達(dá)升高，表明四妙散可能通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬水平抑制軟骨細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療OA的作用。黃楊等［38］應(yīng)用右歸飲治療OA大鼠并檢測(cè)自噬和凋亡相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn)，其可減輕OA大鼠軟骨細(xì)胞的破壞；同時(shí)，發(fā)現(xiàn)自噬蛋白表達(dá)上調(diào)，凋亡蛋白表達(dá)下調(diào)。此外，一項(xiàng)研究通過觀察芍藥甘草附子湯治療OA臨床療效及軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)芍藥甘草附子湯對(duì)OA有良好的治療作用，且預(yù)計(jì)芍藥甘草附子湯是通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬抑制軟骨退變，延緩OA的病情進(jìn)展［39］。

3.3 中成藥 補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊、透骨消痛膠囊及桃仁膝康丸是治療OA療效可觀的中藥制劑，研究者分別對(duì)其延緩OA病情的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)均與軟骨細(xì)胞自噬有關(guān)。彭莎等［40］建立OA動(dòng)物模型并給予補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊治療，6周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ、ULK-1及AMPK表達(dá)顯著提高，mTOR表達(dá)降低，最終研究表明，補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊可能通過AMPK/mTOR上調(diào)OA動(dòng)物的軟骨細(xì)胞自噬水平從而延緩病程。LI等［41］用透骨消痛膠囊治療經(jīng)誘導(dǎo)形成的OA軟骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中Beclin-1、Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)增加，經(jīng)治療后的軟骨細(xì)胞中有更多的自噬體形成，表明透骨消痛膠囊是減少OA軟骨降解的潛在治療劑。秦娜等［42］研究也發(fā)現(xiàn)，桃仁膝康丸治療OA可提高自噬基因ULK1、Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自噬，延緩或阻止OA的軟骨退變，但桃仁膝康丸激活軟骨細(xì)胞自噬的具體機(jī)制仍不完全清楚。

以上研究均表明，中藥及中藥制劑可通過提高軟骨細(xì)胞自噬水平抑制OA的發(fā)生、發(fā)展；但可以看出，目前中藥及中藥制劑干預(yù)細(xì)胞自噬的研究大多以自噬基因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，缺少其他干預(yù)途徑的研究。

4 小結(jié)與展望

隨著中藥現(xiàn)代化的快速發(fā)展，可對(duì)多靶點(diǎn)、多通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而發(fā)揮治療疾病的作用。軟骨細(xì)胞是正常軟骨的唯一細(xì)胞成分，受到損傷后將導(dǎo)致OA的發(fā)生。細(xì)胞自噬是維持胞內(nèi)穩(wěn)定及細(xì)胞新陳代謝的重要機(jī)制，對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨的正常功能非常重要。中藥與軟骨細(xì)胞自噬關(guān)系密切，通過綜述近年來眾多學(xué)者對(duì)中藥干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究成果，表明中藥單體、復(fù)方及中成藥均可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬，起到治療OA的作用。但問題也伴隨存在：①應(yīng)用中藥干預(yù)細(xì)胞自噬治療OA的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)；②中藥復(fù)方及中成藥成分較為復(fù)雜，關(guān)于其調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬的機(jī)制仍未完全闡明；③目前的研究大多以自噬基因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，缺少其他干預(yù)途徑的研究。因此，未來的研究應(yīng)利用中藥現(xiàn)代化的先進(jìn)手段，進(jìn)一步挖掘中藥的有效成分并闡明其具體的干預(yù)機(jī)制；同時(shí)，應(yīng)另辟研究路徑，探尋更多可能的干預(yù)方式。相信隨著中藥干預(yù)細(xì)胞自噬研究的不斷深入，應(yīng)用中藥治療OA的優(yōu)勢(shì)會(huì)更加凸顯。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組.骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）［J］.中華骨科雜志，2018，38（12）：705-715.

［2］ VALENTI MT，DALLE CARBONARE L，ZIPETO D，et al.Control of the autophagy pathway in osteoarthritis：key regulators，therapeutic targets and therapeutic strategies［J］.Int J Mol Sci，2021，22（5）：2700-2726.

［3］ 張榮，張向東，趙明宇.膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（5）：68-72.

［4］ HUNTER DJ，BIERMA-ZEINSTRA S.Osteoarthritis［J］.Lancet，2019，393（10182）：1745-1759.

［5］ PEAT G，THOMAS MJ.Osteoarthritis year in review 2020：epidemiology therapy［J］.Osteoarthritis Cartilage，2021，29（2）：180-189.

［6］ 潘丹虹，李路，王文義，等.榮筋拈痛方對(duì)白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的體外大鼠軟骨細(xì)胞自噬相關(guān)基因表達(dá)的影響［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2022，11（2）：1-5，15.

［7］ YU Y，ZHAO J.Modulated autophagy by micrornas in osteoarthritis chondrocytes［J］.Biomed Res Int，2019，8（1）：1-26.

［8］ LUO P，GAO F，NIU D，et al.The role of autophagy in chondrocyte metabolism and osteoarthritis：a comprehensive research review［J］.Biomed Res Int，2019，14（1）：5171602-5171618.

［9］ JUNG CH，JUN CB，RO SH，et al.ULK-Atg13-FIP200 complexes mediate mTOR signaling to the autophagy machinery［J］.Mol Biol Cell，2009，20（7）：1992-2003.

［10］ JIANG S，CHANG H，DENG S，et al.Icariin enhances the chemosensitivity of cisplatin-resistant ovarian cancer cells by suppressing autophagy via activation of the AKT/mTOR/ATG5 pathway［J］.Int J Oncol，2019，54（6）：1933-1942.

［11］ VALENTI MT，DALLE CARBONARE L，ZIPETO D，et al.Control of the autophagy pathway in osteoarthritis：key regulators，therapeutic targets and therapeutic strategies［J］.Int J Mol Sci，2021，22（5）：2700-2726.

［12］ FERN?NDEZ ?F，SEBTI S，WEI Y，et al.Disruption of the beclin 1-BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice［J］.Nature，2018，558（7708）：136-140.

［13］ 王浩，陳群超，殷麗麗.自噬在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞退變中表達(dá)的研究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（4）：1-4，31.

［14］ XU K，HE Y，MOQBEL SAA，et al.SIRT3 ameliorates osteoarthritis via regulating chondrocyte autophagy and apoptosis through the PI3K/AKT/mTOR pathway［J］.Int J Biol Macromol，2021，6（1）：351-360.

［15］ YI H，ZHANG W，CUI ZM，et al.Resveratrol alleviates the interleukin-1β-induced chondrocytes injury through the NF-κB signaling pathway［J］.J Orthop Surg Res，2020，15（1）：424-439.

［16］ LIN Z，MIAO J，ZHANG T，et al.d-Mannose suppresses osteoarthritis development in vivo and delays IL-1β-induced degeneration in vitro by enhancing autophagy activated via the AMPK pathway［J］.Biomed Pharmacother，2021，135（2）：111199-111210.

［17］ 孫明帥，范重山，李凱杰，等.骨關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞自噬的作用及其靶向治療［J］.中國(guó)組織工程研究，2021，25（35）：5688-5693.

［18］ DUAN R，XIE H，LIU ZZ.The role of autophagy in osteoarthritis［J］.Front Cell Dev Biol，2020，25（8）：608388-608411.

［19］ CARAM?S B，OLMER M，KIOSSES WB，et al.The relationship of autophagy defects to cartilage damage during joint aging in a mouse model［J］.Arthritis Rheumatol，2015，67（6）：1568-1576.

［20］ KANG X，YANG W，F(xiàn)ENG D，et al.Cartilage-specific autophagy deficiency promotes ER stress and impairs chondrogenesis in PERK-ATF4-CHOP-Dependent manner［J］.J Bone Miner Res，2017，32（10）：2128-2141.

［21］ ZHOU R，ZHU F，WU X，et al.Effects of autophagy on apoptosis of articular chondrocytes in adjuvant arthritis rats［J］.J Cell Mol Med，2019，23（11）：7879-7884.

［22］ CHENG NT，GUO A，CUI YP.Intra-articular injection of Torin 1 reduces degeneration of articular cartilage in a rabbit osteoarthritis model［J］.Bone Joint Res，2016，5（6）：218-224.

［23］ CHENG NT，MENG H，MA LF，et al.Role of autophagy in the progression of osteoarthritis：the autophagy inhibitor，3-methyladenine，aggravates the severity of experimental osteoarthritis［J］.Int J Mol Med，2017，39（5）：1224-1232.

［24］ CARAM?S B，TANIGUCHI N，OTSUKI S，et al.Autophagy is a protective mechanism in normal cartilage，and its aging-related loss is linked with cell death and osteoarthritis［J］.Arthritis Rheum，2010，62（3）：791-801.

［25］ 孫明帥，范重山，李凱杰，等.骨關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞自噬的作用及其靶向治療［J］.中國(guó)組織工程研究，2021，25（35）：5688-5693.

［26］ ZHANG G，CAO J，YANG E，et al.Curcumin improves age-related and surgically induced osteoarthritis by promoting autophagy in mice［J］.Biosci Rep，2018，38（4）：1-23.

［27］ 姚旭，王清華，茹藝，等.芍藥苷抑制PI3K/AKT信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞自噬治療骨關(guān)節(jié)炎［J］.吉林中藥，2020，40（8）：1076-1079.

［28］ XU C，NI S，ZHUANG C，et al.Polysaccharide from Angelica sinensis attenuates SNP-induced apoptosis in osteoarthritis chondrocytes by inducing autophagy via the ERK1/2 pathway［J］.Arthritis Res Ther，2021，23（1）：47-67.

［29］ TAO XM，LIU PF，GU HY，et al.Cordycepin alleviates anterior cruciate ligament transection（ACLT）-induced knee osteoarthritis through regulating TGF-β activity and autophagy［J］.Drug Des Devel Ther，2020，14（1）：2809-2817.

［30］ TANG Y，LI Y，XIN D，et al.Icariin alleviates osteoarthritis by regulating autophagy of chondrocytes by mediating PI3K/AKT/mTOR signaling［J］.Bioengineered，2021，12（1）：2984-2999.

［31］ ZHANG J，WANG S，RONG G，et al.Tetrahydrohyperforin prevents articular cartilage degeneration and affects autophagy in rats with osteoarthritis［J］.Exp Ther Med，2018，15（6）：5261-5268.

［32］ ZHANG J，WANG S，RONG G，et al.Tetrahydrohyperforin prevents articular cartilage degeneration and affects autophagy in rats with osteoarthritis［J］.Exp Ther Med，2018，15（6）：5261-5268.

［33］ HONG JM，SHIN JK，KIM JY，et al.BST106 protects against cartilage damage by inhibition of apoptosis and enhancement of autophagy in osteoarthritic rats［J］.Biol Pharm Bull，2018，41（8）：1257-1268.

［34］ LIU J，MENG Q，JING H，et al.Astragaloside Ⅳ protects against apoptosis in human degenerative chondrocytes through autophagy activation［J］.Mol Med Rep，2017，16（3）：3269-3275

［35］ YAN BZ，LUO D，LI JC，et al.Molecular mechanism of Wutou Decoction in the treatment of osteoarthritis：a bioinformatics and molecular docking study［J］.Ann Palliat Med，2021，10（7）：7706-7720.

［36］ 盧巖巖.補(bǔ)腎活血方對(duì)大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨自噬和炎癥的影響及臨床療效觀察［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

［37］ 沈金明，封蕾，陳杰，等.四妙散調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡與自噬治療膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠的實(shí)驗(yàn)研究［J］.新中醫(yī)，2017，49（9）：12-15.

［38］ 黃楊，江浪清，孔勁松，等.右歸飲對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎模型大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞自噬和凋亡相關(guān)蛋白及血清炎癥因子的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（9）：739-742.

［39］ 暴丁溯，郭曉光，覃波，等.芍藥甘草附子湯調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡與自噬治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.河南中醫(yī)，2021，41（10）：1495-1499.

［40］ 彭莎，姚楠，盧巖巖，等.補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的治療作用及分子機(jī)制研究［J］.中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2021，29（4）：13-19.

［41］ LI X，LIU F，LIANG W，et al.Tougu Xiaotong capsule promotes chondrocyte autophagy by regulating the Atg12/LC3 conjugation systems［J］.Int J Mol Med，2014，34（2）：545-552.

［42］ 秦娜，郭艷幸，魏立偉，等.桃仁膝康丸激活軟骨細(xì)胞自噬延緩骨性關(guān)節(jié)炎軟骨退變的研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2018，29（5）：575-580.

收稿日期：2022-11-05；修回日期：2022-12-23

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（18JR3RA077）；蘭州市衛(wèi)生健康科技發(fā)展項(xiàng)目（2019-050）；蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（2020-RC-67）；甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院青年項(xiàng)目（gzfy-2019-18）

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

通信作者：張虎林