張書琛

創(chuàng)新藥研發(fā)遇冷

資本市場沉寂近兩年的創(chuàng)新藥再度因交易熱情回到市場關(guān)注中心。

今年第一季度，中國創(chuàng)新藥企以ADC腫瘤藥物（antibody-drugconjugate，抗體偶聯(lián)）為代表的海外授權(quán)（license-out）交易事件及交易總額屢創(chuàng)歷史新高，創(chuàng)新藥國內(nèi)銷售同時(shí)加速。種種因素作用下，經(jīng)歷了兩年多的周期性低谷后的創(chuàng)新藥板塊止跌回升，再度引發(fā)關(guān)注。

加之正被熱捧的AI技術(shù)快速迭代，并已經(jīng)應(yīng)用于制藥環(huán)節(jié)，二級(jí)市場投資者對(duì)于創(chuàng)新藥的期待也有增無減。那么這是否意味著，中國創(chuàng)新藥在經(jīng)歷了8年的鼓勵(lì)性生長期后已經(jīng)來到收獲期？

很不幸，從新藥研發(fā)投資回報(bào)率（IRR）大幅度下降的數(shù)據(jù)來看，現(xiàn)在談收獲期為時(shí)尚早：據(jù)申萬宏源數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)創(chuàng)新藥的IRR已經(jīng)從2018年的10%，降到近年來的不足2%，作為對(duì)比，歐美一線藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)IRR則在4%左右。

據(jù)藥物管線市場人士透露，當(dāng)前創(chuàng)新藥企的IRR水平過低，如果把研發(fā)失敗率考慮進(jìn)去，很多時(shí)候甚至為負(fù)，“現(xiàn)在資本市場跟2020年比還是相當(dāng)?shù)兔?，大量已?jīng)投在生物醫(yī)藥企業(yè)的資金都逃離了，有的藥企研發(fā)完全就是在燒IPO的錢”。

這種“在國內(nèi)做創(chuàng)新藥無法收回成本”的感受其實(shí)已經(jīng)縈繞行業(yè)多年，只不過在資本幾乎斷炊的時(shí)候才現(xiàn)出原身。2021年開始，A股創(chuàng)新藥指數(shù)、恒生香港上市生物科技指數(shù)一路走跌，盡管近期稍有回升，但一直未能有效反彈突破，創(chuàng)新藥企IPO也出現(xiàn)了“破發(fā)潮”，一級(jí)市場的投融資活動(dòng)同樣明顯降溫。

從外部看，除了資本流入減少帶來的流動(dòng)性資金壓力外，醫(yī)保降價(jià)和監(jiān)管趨嚴(yán)的勢頭，也讓業(yè)內(nèi)對(duì)于創(chuàng)新藥價(jià)格有了超預(yù)期的擔(dān)憂。而從創(chuàng)新藥業(yè)內(nèi)來看，真正的頑疾還在于源頭創(chuàng)新能力不足，以至于藥品屢屢陷入“內(nèi)卷”困境中，競爭力薄弱。

源頭創(chuàng)新力不足

其實(shí)在資本寒流來臨之前，國內(nèi)創(chuàng)新藥市場就已經(jīng)顯示出“扎堆”靶點(diǎn)并形成產(chǎn)品“內(nèi)卷”的趨勢。

創(chuàng)新藥也稱原研藥，是藥企基于最新疾病學(xué)研究成果找到一些候選靶點(diǎn)，再從無到有逐步合成候選化合物，通過反復(fù)試驗(yàn)篩選，最終發(fā)現(xiàn)既滿足治療效果又滿足人體安全性要求的藥物。靶點(diǎn)指的是藥物在人體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，確定有效靶點(diǎn)也是新藥研發(fā)的首要任務(wù)。

長期以來，中國制藥行業(yè)一直被指源頭創(chuàng)新能力不足，對(duì)新靶點(diǎn)、新成藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)幾為空白，且成果轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)阻滯頗多。

創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)成都先導(dǎo)的董事長兼首席執(zhí)行官李進(jìn)博士向記者解釋，創(chuàng)新藥研發(fā)之路本就漫長且艱巨，業(yè)內(nèi)一直有“每個(gè)新藥研發(fā)平均成本約10億美元，平均需要約10年時(shí)間，平均成功率僅為10%左右”的說法，完全“First-in-class”（全球首創(chuàng)）的新藥所需成本不是普通藥企能承擔(dān)的。

因此成功率更高、研發(fā)成本低的“Fast-follow”（快速跟進(jìn)）“Me-too”（派生藥）等研發(fā)模式引發(fā)國內(nèi)廠家大量跟進(jìn)，這也是腫瘤治療藥物PD-1、ADC產(chǎn)品內(nèi)卷的主因。

不做全球首創(chuàng)藥品壓力自然會(huì)小得多，回報(bào)率也十分可觀，有醫(yī)藥行業(yè)投資人曾算過一筆賬，“因?yàn)檠邪l(fā)成本低，市場都已經(jīng)被打開，哪怕只賣幾億到十億美元一年，企業(yè)也會(huì)有比較好的業(yè)績回收。”但這也決定了藥企沒有明顯的護(hù)城河，很容易出現(xiàn)多家藥企“死磕”同一靶點(diǎn)的現(xiàn)象，利潤也會(huì)被攤薄。

AI作用幾何？

如何通過對(duì)新技術(shù)、新研發(fā)流程、新研發(fā)模式的探索，使創(chuàng)新藥研發(fā)過程變得更快，藥效更好、副作用更少，同時(shí)降低研發(fā)成本，已經(jīng)是如今行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。超級(jí)AI的快速迭代給了業(yè)內(nèi)新的希望。

新冠疫情肆虐之時(shí)，AI就已經(jīng)顯露出超凡的效率。2020年，英國公司BenevolentAI通過在自家AI平臺(tái)上進(jìn)行海量論文檢索，意外發(fā)現(xiàn)了一款治療中度和重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物巴瑞替尼竟然具有阻斷新冠病毒感染和抗炎癥功能。

AI除了能應(yīng)用于檢索科學(xué)文獻(xiàn)，尋找被忽視的化合物—靶點(diǎn)關(guān)系用于新的適應(yīng)證，還能針對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物的篩選，大大縮短研發(fā)時(shí)間。

傳統(tǒng)新藥發(fā)現(xiàn)流程都是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，需要研究人員從大量可能成藥的苗頭化合物中進(jìn)行試驗(yàn)篩選，再進(jìn)一步優(yōu)化并篩選少數(shù)先導(dǎo)化合物，之后才是動(dòng)物臨床、臨床I期試驗(yàn)等等，費(fèi)時(shí)費(fèi)力；而AI模型所擅長的深度學(xué)習(xí)，可以通過模仿人類神經(jīng)元的工作模式，“學(xué)習(xí)”已有數(shù)據(jù)中的統(tǒng)計(jì)規(guī)律，且整個(gè)藥物篩選過程都是在虛擬環(huán)境中發(fā)生，可以節(jié)省實(shí)驗(yàn)消耗的資源。

隨著AI技術(shù)壁壘日益降低，標(biāo)榜“AI制藥”的藥企也越來越多，在這一背景下，AI如何應(yīng)用于創(chuàng)新藥具體研發(fā)環(huán)節(jié)？AI制藥公司能否通過技術(shù)優(yōu)勢開發(fā)屬于自己的新藥？這些問題的答案，年輕的中國制藥企業(yè)都還在摸索。另一方面，短期內(nèi)國內(nèi)創(chuàng)新藥細(xì)分賽道擁擠的問題依然存在，該如何扭轉(zhuǎn)？藥企專家對(duì)此也有自己的看法。