解麗菲，徐金龍，張翼雯，姜麗娟

（1.云南省婦幼保健院中醫(yī)科，云南 昆明 650021；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院婦科，云南 昆明 650021）

當(dāng)前，我國的生育面臨著嚴(yán)峻的形勢，2022 年我國人口出現(xiàn)負(fù)增長，2023 年我國的出生人口跌破800萬，低生育率將影響我國人口的均衡發(fā)展。而根據(jù)全國生殖健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國不孕不育發(fā)生率也在逐年上升，2007 年到2020 年這十余年間，由12%上升至18%[1-2]，盡管隨著輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，不孕癥患者的臨床妊娠率明顯提高，但仍有部分患者經(jīng)過多次優(yōu)質(zhì)胚胎移植后始終不能成功妊娠，臨床稱為反復(fù)胚胎種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF），其發(fā)生率高達(dá)10%～15%[3-4]，是體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）中比較棘手的問題之一，也是阻礙妊娠率提高的主要原因之一。

近年來，大量研究證實(shí)子宮內(nèi)膜血流異常是導(dǎo)致RIF 的關(guān)鍵問題，胚胎的著床和發(fā)育必須依靠良好的子宮內(nèi)膜血流供給[5]，因此研究子宮內(nèi)膜血流異常的發(fā)生機(jī)制及改善措施，通過改善微循環(huán)及內(nèi)膜血流灌注，降低子宮動脈血流，對提高RIF 患者的臨床妊娠率和助孕結(jié)局意義重大。

絡(luò)病研究已經(jīng)成為當(dāng)前中醫(yī)臨床與理論研究的熱點(diǎn)內(nèi)容之一，絡(luò)脈從主干發(fā)出后，將運(yùn)行于主干的氣血不斷地滲透灌注于全身，其在結(jié)構(gòu)上是氣血運(yùn)行的通道，在功能上與氣血的運(yùn)行密切相關(guān)，絡(luò)脈通過環(huán)流氣血津液、疏通身體上下內(nèi)外來溝通各個臟腑組織，女子的孕育功能與具有“血?！薄拔迮K六腑之?！敝Q的沖脈密切相關(guān)，胞脈瘀阻是RIF 的主要病機(jī)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子以血為本”“血以養(yǎng)胎”。瘀血內(nèi)阻，氣機(jī)不暢，沖任不調(diào)，阻滯胞宮，導(dǎo)致胚胎著床失敗[6]。

中醫(yī)中藥成為輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）中重要的輔助方案，研究顯示[7]中醫(yī)藥可以改善子宮內(nèi)膜血供及容受性，從而促進(jìn)胚胎的移植。因此，基于絡(luò)脈瘀阻理論探討反復(fù)種植失敗患者的子宮內(nèi)膜血流，通過改善RIF 患者血瘀狀態(tài)，從而降低患者子宮血流阻力，促進(jìn)子宮血液循環(huán)，改善內(nèi)膜血流灌注，營造適宜胚胎著床的微環(huán)境，可以提高IVF-ET 妊娠率。

1 RIF 概述

1.1 西醫(yī)對RIF 的認(rèn)識 關(guān)于RIF 至今沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍認(rèn)為年齡<40 歲，且新鮮或凍融胚胎移植≥3 次、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)≥4 枚而無法獲得臨床妊娠[8]。該病的發(fā)生與高齡、治療方案、胚胎質(zhì)量、移植技術(shù)、精子質(zhì)量、卵巢功能低下、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、子宮內(nèi)膜容受性低、子宮內(nèi)膜炎、血栓形成傾向（血液高凝狀態(tài)）、自身免疫、染色體異常等密切相關(guān)。目前，RIF 常用的治療方法有:胚胎植入前遺傳學(xué)篩查、激光輔助孵化技術(shù)、藥物及宮腔灌注、子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)改善血液高凝狀態(tài)、調(diào)整內(nèi)膜厚度和改善局部血液供應(yīng)及免疫治療等。上述方法在一定程度上可提高臨床妊娠率，但仍存在一定的局限性[9-10]。RIF 的難治性給不孕癥夫婦帶來重大的經(jīng)濟(jì)與心理負(fù)擔(dān)。

1.2 中醫(yī)對RIF 的認(rèn)識 中醫(yī)典籍中沒有關(guān)于 “胚胎反復(fù)種植失敗”病名的記載，根據(jù)其臨床特征，可將其歸屬“不孕”“滑胎”范疇。該病病因較復(fù)雜，究其成因可主要?dú)w于胎元及母體兩個方面。胞宮是女性孕育生命的器官，胚胎著床所需的精微物質(zhì)必須依賴胞宮內(nèi)充足的氣血化生濡養(yǎng)，若氣血失和，運(yùn)行不暢，瘀滯胞宮，則胚胎著床和發(fā)育受影響[11]。另外，多次種植失敗患者因急于求子，情志不舒，心緒不寧，日久氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，肝郁血瘀而屢不受孕，加重RIF；再者，血瘀在女性生殖中也有重要體現(xiàn)，女子以血為本，血足則子宮易于容物，子宮內(nèi)膜作為養(yǎng)育胚胎的土壤，需要充足的氣血及暢通的道路為其輸送營養(yǎng)物質(zhì)來支持內(nèi)膜的長養(yǎng)，土壤質(zhì)地肥沃方能正常攝胎、納胎、載胎、養(yǎng)胎，從而保障妊娠中胚胎的正常發(fā)育[12]。又古人云“久病傷腎，久病致瘀”，RIF 患者久病多致氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，氣血運(yùn)行不暢致氣滯血瘀，瘀血阻滯胞宮絡(luò)脈，影響氣血運(yùn)達(dá)胞宮濡養(yǎng)內(nèi)膜。由此可見，腎中精氣是否充盛、氣血運(yùn)行是否暢通是影響子宮發(fā)育及內(nèi)膜容受的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，故腎虛血瘀為RIF 的基本病機(jī)。綜上，腎虛則五臟六腑皆虛，氣血生成乏源、運(yùn)行乏力，瘀血內(nèi)停；加之反復(fù)不孕，情緒抑郁不暢，氣血瘀滯，致沖任、胞宮、脈絡(luò)不暢，腎精無以通過子宮絡(luò)脈下達(dá)胞宮濡養(yǎng)內(nèi)膜，導(dǎo)致行多次胚胎移植仍難以受孕。

2 絡(luò)脈瘀阻與子宮內(nèi)膜血流的關(guān)系

2.1 絡(luò)脈與微循環(huán)

2.1.1 絡(luò)脈的分布與微循環(huán)的結(jié)構(gòu)具有相似性 祖國醫(yī)學(xué)將絡(luò)脈視為布于人體各處的脈絡(luò)系統(tǒng)，其分布范圍極廣，遍布于人體五臟六腑、四肢百骸。而微循環(huán)本身也沒有特定的走行規(guī)律，而是由微動脈、微靜脈、毛細(xì)血管組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，縱橫交錯，遍布全身?？梢?，微循環(huán)與絡(luò)脈在分布、走行、吻合等特點(diǎn)上有其相似之處[13]。

2.1.2 絡(luò)脈的流向與微循環(huán)的循行具有相似性 氣血可游離絡(luò)脈而布散于臟腑組織、四肢百??；而臟腑組織、四肢百骸的血?dú)庖部苫貪B至絡(luò)脈，起到全身循環(huán)的作用。微循環(huán)是血液循環(huán)的通路，在整個人體循環(huán)中，幾乎所有血液都在微血管中流動以灌注組織細(xì)胞。而毛細(xì)血管內(nèi)外液雙向流動是細(xì)胞組織、血液、淋巴液間物質(zhì)交換的重要途徑。因此，絡(luò)脈內(nèi)氣血雙向流動的特征與微循環(huán)毛細(xì)血管內(nèi)外液雙向流動具有高度相似性[14]。

2.1.3 絡(luò)脈的生理作用與微循環(huán)的生理功能具有相似性 絡(luò)脈的生理作用，不僅協(xié)同經(jīng)脈流通氣血溝通表里，抗御外邪，還具有滲灌氣血和互滲津血的特殊作用。人體的精微物質(zhì)（營、血、津液）通過絡(luò)脈實(shí)現(xiàn)相互滲透、相互轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到濡養(yǎng)和滋潤的作用。微循環(huán)是人體的循環(huán)通路和物質(zhì)交換的場所，微血管內(nèi)的血液滲透至組織細(xì)胞中起到濡養(yǎng)作用，而組織間液及其代謝產(chǎn)物經(jīng)微血管向血管內(nèi)滲透并排出體外?？梢?，微循環(huán)的生理功能不僅類似于絡(luò)脈中營、血、津液的相互滲透和轉(zhuǎn)化作用，也類似于絡(luò)脈滲灌氣血、濡養(yǎng)組織的作用[13]。

2.1.4 絡(luò)脈病變和微循環(huán)的病變具有相似性 絡(luò)脈體小支多分布廣，是氣血津液輸布貫通的樞紐，若病變則會出現(xiàn):（1）經(jīng)脈津血失滲，留滯絡(luò)中溢于脈外；（2）絡(luò)脈氣血不暢，導(dǎo)致血行瘀阻；（3）絡(luò)脈血液發(fā)生青紫等顏色變化；（4）絡(luò)脈出現(xiàn)變形、扭曲、擴(kuò)張、充血等形態(tài)變化。微循環(huán)的主要病理變化有:（1）微血管發(fā)生滲出、出血等周圍病變；（2）微血流的速度和流動狀態(tài)發(fā)生變異形成血栓等；（3）微血流出現(xiàn)血色深紅、青紫等血色改變；（4）微血管發(fā)生收縮變細(xì)、扭曲等形態(tài)變異[14]。

絡(luò)病的主要特征為絡(luò)脈阻滯，其發(fā)生多與“瘀”相關(guān)。絡(luò)脈瘀滯是絡(luò)病共同的病理基礎(chǔ)，血液循環(huán)障礙是痰瘀的病理基礎(chǔ)，而痰瘀阻塞絡(luò)脈是絡(luò)病的病理基礎(chǔ)，故可認(rèn)為血液循環(huán)障礙是絡(luò)病的病理基礎(chǔ)之一，絡(luò)脈病變和微循環(huán)的病變具有相似性[15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)只要使用微循環(huán)儀檢查，就能發(fā)現(xiàn)當(dāng)孫絡(luò)發(fā)生形態(tài)病變（結(jié)、曲、彎、長、短）及顏色呈紫黑色改變時，微血管會呈現(xiàn)管徑變形、血管數(shù)目減少、血流減慢或停滯等改變[16-17]。

2.2 胞絡(luò)與女性生殖 臟腑經(jīng)脈、奇經(jīng)八脈共同影響胞宮脈絡(luò)的充盈，對胚胎的形成尤為重要。從經(jīng)絡(luò)微觀來看，胞宮受精血充養(yǎng)程度決定其懷胎育子的生理功能，胞脈上屬在心，血隨心脈下而輸于胞脈；胞絡(luò)下系在腎，腎中生殖之精通過胞絡(luò)向胞宮灌輸，則胞宮得精血所滋養(yǎng)，故曰“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”，胎孕乃成。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，對女性生殖健康影響較為突出的有子宮（體）、子宮內(nèi)膜、子宮結(jié)合帶、卵巢、卵泡和輸卵管，其分別承擔(dān)重要的生殖功能且相互維系，而此六者均可囊括在中醫(yī)學(xué)“胞宮”的概念中[18]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，胞絡(luò)為胞宮絡(luò)脈，十五絡(luò)脈相互聯(lián)系，溝通內(nèi)外表里氣血，起到協(xié)調(diào)人體五臟及人體自身與環(huán)境關(guān)系的作用，尤其是經(jīng)脈、氣血、津液等營養(yǎng)精微物質(zhì)需要通過絡(luò)脈散布于臟腑、肌肉關(guān)節(jié)中，胞絡(luò)與胞宮的關(guān)系類似于西醫(yī)學(xué)解剖概念中的微血管及其分支所起到的能量交換和物資供養(yǎng)的作用。

2.3 RIF 癥結(jié)——子宮內(nèi)膜血流變化 研究表明子宮內(nèi)膜血流異常是導(dǎo)致反復(fù)移植失敗的關(guān)鍵因素。良好的子宮內(nèi)膜血流是胚胎著床成功的重要保障。

2.3.1 血管生成是貫穿于胚胎種植與胎盤形成過程的重要因素 血管生成是貫穿于胚胎種植與胎盤形成過程的重要因素，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，有助于血管生成，增加血管通透性。當(dāng)其及相關(guān)受體在分泌中期（種植窗期）子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，可提高子宮內(nèi)膜容受性，使圍著床期子宮內(nèi)膜建立起豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，促進(jìn)子宮螺旋動脈血管新生，改善RIF患者種植窗期內(nèi)膜血流，增加基底區(qū)動脈的血流灌注，減輕螺旋動脈外周阻力，增強(qiáng)內(nèi)膜血流供應(yīng)，使內(nèi)膜分泌的各種生物活性因子達(dá)到更利于胚胎植入的狀態(tài)，為胚胎順利著床提供良好的微環(huán)境[19-21]。

2.3.2 子宮動脈血供與RIF 的發(fā)生息息相關(guān) 子宮動脈是供應(yīng)子宮血液的主要動脈，子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)主要是子宮動脈的終末支螺旋動脈。在胚胎植入過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞會對子宮螺旋動脈進(jìn)行重塑，從而降低子宮動脈阻力，為胚胎的定植、發(fā)育提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)。該過程的異常則會導(dǎo)致反復(fù)植入失敗[22-23]。此外，當(dāng)子宮動脈血流呈高阻力狀態(tài)時，子宮內(nèi)膜的血流灌注則會受影響，子宮內(nèi)膜局部血管化程度降低，局部缺血或血栓形成，導(dǎo)致子宮血供障礙，影響胚胎著床及妊娠維持，造成反復(fù)種植失敗[24-26]。因此，通過降低雙側(cè)子宮動脈及子宮內(nèi)膜血流阻力指數(shù)可顯著改善子宮動脈血流參數(shù)，增加子宮血流，對胚胎著床和臨床妊娠具有積極影響。

2.3.3 高凝狀態(tài)和血栓形成是RIF 發(fā)生的重要原因 研究指出，與正常育齡婦女相比，RIF 患者血栓前狀態(tài)的發(fā)病率較高[27-28]。由于血液持續(xù)呈高凝狀態(tài)，機(jī)體容易出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，即易栓癥。另有研究表明，反復(fù)移植失敗與抗磷脂抗體、血液高凝狀態(tài)及易栓癥有關(guān)[29-30]。此外，促排期間的患者由于大劑量使用孕激素和機(jī)體雌激素水平升高，進(jìn)一步加重母體血液高凝狀態(tài)，使得子宮內(nèi)膜下血栓形成、絨毛膜間隙血液灌注不足，導(dǎo)致胚胎組織得不到營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)而使得著床失敗[31-35]。

3 總結(jié)

近年來，有學(xué)者認(rèn)為RIF 的機(jī)制與早期胚胎丟失類似，與異常的子宮血流灌注有關(guān)[36]，子宮動脈血流在正常月經(jīng)周期中的變化是規(guī)律的，而在胚胎著床期明顯增加。因此，充足的子宮內(nèi)膜血流灌注是成功妊娠至關(guān)重要的一個條件。中醫(yī)認(rèn)為，血瘀則胞脈血行滯澀不暢，胞宮失養(yǎng)，受納失常，沖任不能相資，則難于攝精成孕?！把Y(jié)于子臟”故而無子、“女子絕子，衃血在內(nèi)不下”體現(xiàn)了古代醫(yī)家非常重視“血瘀”，并強(qiáng)調(diào)要運(yùn)用活血化瘀的方法來治療該病，其觀點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過改善子宮內(nèi)膜血流來改善妊娠結(jié)局的方法不謀而合。絡(luò)以通為用，保持絡(luò)脈通暢是確保氣血順暢運(yùn)行的必要條件，而保持絡(luò)脈暢通無阻則是實(shí)現(xiàn)氣血流動的前提。沖任二脈旺盛，胞宮得以充養(yǎng)而易于攝精受孕，中醫(yī)主要通過宣透化瘀、活血理氣來降低子宮動脈血管阻力、改善子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)、促進(jìn)胎兒與母親之間的微循環(huán)，從而提高反復(fù)胚胎種植失敗患者再次移植術(shù)后的臨床妊娠率。因此，以絡(luò)脈瘀阻理論為指導(dǎo)，從調(diào)養(yǎng)沖任胞宮氣血入手，探討子宮內(nèi)膜血流變化對子宮內(nèi)膜容受性的評估及子宮內(nèi)膜接納胚胎過程具有實(shí)際臨床意義，并為中醫(yī)藥應(yīng)用于RIF 的治療提供理論依據(jù)。