劉 鋒，孫 巖

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院介入診療科，山東 濟(jì)南 250021

2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血管外科，山東 濟(jì)南 250021

下肢動脈硬化閉塞癥（atherosclerosis obliterans，ASO）是常見的下肢缺血性疾病，以下肢動脈內(nèi)膜損傷、平滑肌細(xì)胞增殖、脂質(zhì)異常沉積和血流動力學(xué)改變等為病理基礎(chǔ)，以動脈管腔狹窄或閉塞、肢體發(fā)涼、間歇性跛行、靜息痛等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可伴有缺血性潰瘍，甚至發(fā)生截肢或死亡[1]。研究顯示，在中低收入國家中，ASO發(fā)病率高達(dá)28.7%，ASO發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，年齡超過60歲ASO發(fā)病率可增加10%[2]。腔內(nèi)治療以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)逐步成為ASO的主要治療手段[3]。下肢動脈再閉塞是常見的ASO腔內(nèi)治療并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[4]。因此，探討影響ASO腔內(nèi)治療后再閉塞的危險(xiǎn)因素并積極干預(yù)具有重要意義。本研究旨在探討ASO腔內(nèi)治療后再閉塞的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測模型，以期為降低ASO腔內(nèi)治療后再閉塞發(fā)生率提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月至2021年6月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院行下肢動脈腔內(nèi)治療的ASO患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合下肢ASO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）接受下肢動脈腔內(nèi)治療；（3）隨訪期經(jīng)彩色多普勒超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明確下肢動脈閉塞情況；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪期間脫落；（2）合并惡性腫瘤。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入532例下肢ASO患者，按照1年隨訪期內(nèi)是否發(fā)生再閉塞分為觀察組（n=116，隨訪期間發(fā)生再閉塞）和對照組（n=416，隨訪期間未發(fā)生再閉塞）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、冠心病、糖尿病、高血壓；病情資料，包括腔內(nèi)手術(shù)史、跛行距離、踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）、泛大西洋協(xié)作組織（Trans-Atlantic Inter-Society Consensus，TASC）Ⅱ分級、Fontaine分期；手術(shù)資料，包括手術(shù)時間、手術(shù)方式、術(shù)中逆穿人數(shù)；血生化指標(biāo)，包括低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0和R 4.1.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將組間比較有顯著差異的單因素代入二元Logistic回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建立預(yù)測ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的模型并繪制列線圖，列線圖總分為每個危險(xiǎn)因素賦分的總和，分?jǐn)?shù)越高說明發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。繪制模型的校準(zhǔn)曲線并計(jì)算一致性指數(shù)（concordance index，C index），預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。為進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，采用Bootstrap法將建模集原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次，隨機(jī)抽取各組樣本量的70%構(gòu)建模型內(nèi)部驗(yàn)證集，對建模集和內(nèi)部驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證，使用協(xié)調(diào)指數(shù)和自舉樣本的校準(zhǔn)曲線圖來評估列線圖的性能，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線驗(yàn)證模型的靈敏度及特異度，采用臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價預(yù)測模型的臨床有效性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

兩組患者性別、BMI、高血壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者年齡、腔內(nèi)手術(shù)史、冠心病、糖尿病比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 病情資料的比較

兩組患者跛行距離、ABI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者TASC Ⅱ分級、Fontaine分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者病情資料的比較

2.3 手術(shù)資料的比較

兩組患者術(shù)中逆穿情況、手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者手術(shù)方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者手術(shù)資料的比較

2.4 血液指標(biāo)的比較

兩組患者TG、TC、FIB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者LDL-C、hs-CRP、ESR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 兩組患者血液指標(biāo)的比較

2.5 ASO腔內(nèi)治療術(shù)后發(fā)生再閉塞影響因素的多因素分析

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、腔內(nèi)手術(shù)史、冠心病、糖尿病、TASC Ⅱ分級、Fontaine分期、手術(shù)方式、LDL-C、hs-CRP、ESR作為自變量，術(shù)后再閉塞發(fā)生情況（未發(fā)生=0，發(fā)生=1）作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡﹥60歲、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔內(nèi)手術(shù)史、冠心病、糖尿病、TASCⅡ分級為B~D級、Fontaine分期為Ⅲ~Ⅳ期、球囊擴(kuò)張+支架置入均是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05），減容+藥物涂層球囊擴(kuò)張是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的保護(hù)因素（P﹤0.05）。（表5）

表5 下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的危險(xiǎn)因素分析

2.6 預(yù)測模型構(gòu)建

將篩選得到的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測模型并繪制列線圖，同時構(gòu)建評分系統(tǒng)，結(jié)果顯示，得分最高的風(fēng)險(xiǎn)因素為TASC Ⅱ分級C級，100分；其次為TASC Ⅱ分級D級，95分；第三位是TASC Ⅱ分級B級，87分；第四位是年齡﹥60歲，72分；第五位是Fontaine分期Ⅳ期，71分。各風(fēng)險(xiǎn)因素得分相加為總分，可預(yù)測1年內(nèi)下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的發(fā)生率，其中，總分﹤450分，術(shù)后再閉塞發(fā)生率小于30%；總分﹥550分，術(shù)后再閉塞發(fā)生率大于95%。（圖1）

圖1 下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后發(fā)生再閉塞的預(yù)測模型列線圖

2.7 預(yù)測模型的準(zhǔn)確性評價

預(yù)測模型的一致性指數(shù)為0.836（95%CI：0.754~0.918），驗(yàn)證集的一致性指數(shù)為0.862（95%CI：0.772~0.952）。預(yù)測模型和驗(yàn)證集模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合良好（圖2）。預(yù)測模型和驗(yàn)證集的ROC曲線下面積分別為0.802、0.828（圖3）。預(yù)測模型DCA結(jié)果表明，ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞發(fā)生率為1%~81%，在臨床上應(yīng)用的準(zhǔn)確性、凈獲益率最高；驗(yàn)證集DCA結(jié)果表明，下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞發(fā)生率為1%~77%，在臨床上應(yīng)用的準(zhǔn)確性、凈獲益率最高，表明預(yù)測模型與驗(yàn)證集DCA具有較好的一致性（圖4）。

圖2 預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線

圖3 預(yù)測模型ROC曲線

圖4 預(yù)測模型DCA圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，年齡﹥60歲、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔內(nèi)手術(shù)史、冠心病、糖尿病、TASC Ⅱ分級為B~D級、Fontaine分期為Ⅲ~Ⅳ期、球囊擴(kuò)張+支架置入均是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，減容+藥物涂層球囊擴(kuò)張是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的保護(hù)因素。

ASO病變程度與年齡密切相關(guān)，高齡ASO患者發(fā)生嚴(yán)重肢體缺血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。隨著年齡的增長，影響ASO發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素逐步增加，年齡越高，病情越復(fù)雜，預(yù)后越差[7]。ASO是全身性血管病變，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病與ASO的發(fā)病關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者股動脈內(nèi)中膜厚度、ABI等指標(biāo)與ASO發(fā)病率呈正相關(guān)[8]。

腔內(nèi)治療是目前ASO治療的主要手段，其中，單純球囊擴(kuò)張是較早的腔內(nèi)治療手段，但球囊機(jī)械性的擴(kuò)張會導(dǎo)致動脈內(nèi)膜損傷甚至撕裂形成夾層，限制血流向肢體遠(yuǎn)端灌注，甚至導(dǎo)致管腔閉塞[9]。支架置入是球囊擴(kuò)張后動脈彈性回縮或局限性夾層的主要補(bǔ)救措施，但支架內(nèi)再狹窄、支架斷裂、移位等并發(fā)癥仍是患者再次接受手術(shù)治療的主要因素。減容技術(shù)和藥物涂層球囊的應(yīng)用在一定程度上避免了支架的置入，研究表明，置入金屬裸支架后ASO患者接受再次手術(shù)的概率更高，應(yīng)用藥物涂層球囊可降低再次手術(shù)的概率[10]。

研究表明，血糖代謝異常是影響動脈粥樣硬化進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[11]。異常的血糖代謝可擾亂自主神經(jīng)功能，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮功能，加速動脈粥樣硬化斑塊形成。合并ASO的糖尿病患者以雙下肢股深動脈和膝下動脈受累多見，受累血管管徑小、分支多，手術(shù)干預(yù)后再狹窄或閉塞的發(fā)生率高[12]。

TASCⅡ分級和Fontaine分期是目前常用的ASO病變程度分類方法，級別越高，病變程度越重。研究表明，F(xiàn)ontaine分期Ⅱ~Ⅳ期ASO患者趾背動脈和趾尖動脈的內(nèi)徑、峰值較非ASO患者顯著降低，F(xiàn)ontaine分期Ⅲ~Ⅳ期ASO患者的趾背動脈和趾尖動脈內(nèi)徑、峰值顯著低于Fontaine分期Ⅱ期ASO患者[13]。Müller等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TASCⅡ分級A~D級ASO患者腔內(nèi)手術(shù)成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TASCⅡ分級D級和Fontaine分期Ⅲ~Ⅳ期是ASO患者再次接受手術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，他汀類藥物能有效改善TASCⅡ分級A~B級ASO患者術(shù)后的通暢率，但對C~D級ASO病變通暢率的影響不顯著[15]。

高脂血癥是ASO發(fā)生、發(fā)展的重要因素，降脂治療是控制動脈粥樣硬化發(fā)展的主要手段之一[16]。一項(xiàng)包含18 338例研究對象的薈萃分析結(jié)果表明，家族性高膽固醇血癥患者發(fā)生外周動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]，降低LDL-C的水平能夠有效控制動脈粥樣硬化的進(jìn)展[18]。

hs-CRP主要由白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6誘導(dǎo)，經(jīng)肝臟合成，是臨床常用的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。研究表明，hs-CRP可促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)血管炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[19]。黃寅和劉勇[20]研究顯示，hs-CRP升高是老年ASO患者下肢動脈經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素。

ASO病理狀態(tài)下細(xì)胞因子、趨化因子活性增加，可提高紅細(xì)胞的聚集傾向，ASO是一種慢性炎性病變，炎性因子的釋放可以加快紅細(xì)胞沉降速度[21]。研究表明，改善老年ASO患者下肢血運(yùn)狀態(tài)，可顯著降低ESR水平，提示ESR與ASO發(fā)病密切相關(guān)。

近年來，臨床預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證相關(guān)研究較多，研究思路包括危險(xiǎn)因素篩選、預(yù)測模型構(gòu)建和驗(yàn)證與更新等方面，患者疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測模型構(gòu)建對于指導(dǎo)臨床治療有重大意義[22]。本研究根據(jù)Logistic回歸模型分析結(jié)果構(gòu)建了ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的預(yù)測模型，并采用Bootstrap法進(jìn)行驗(yàn)證，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，本研究構(gòu)建的預(yù)測模型貼合臨床實(shí)際，準(zhǔn)確性較髙。

本研究存在一定的不足，納入的樣本量具有地域限制，結(jié)果可能不具有普遍性，ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)行更大樣本量的研究予以明確。

綜上所述，年齡﹥60歲、LDL-C≥4.11 mmol/L、hs-CRP≥5 mg/L、ESR≥20 mm/h、腔內(nèi)手術(shù)史、冠心病、糖尿病、TASCⅡ分級為B~D級、Fontaine分期為Ⅲ~Ⅳ期、球囊擴(kuò)張+支架置入均是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，減容+藥物涂層球囊擴(kuò)張是下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的保護(hù)因素，本研究構(gòu)建的預(yù)測模型準(zhǔn)確性較高，可用于預(yù)測下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后再閉塞的發(fā)生率，臨床工作中應(yīng)密切監(jiān)測有關(guān)的危險(xiǎn)因素，積極進(jìn)行干預(yù)治療。