周春秋,周占東

(平頂山市婦幼保健院 中醫(yī)婦科,河南 平頂山 467000)

圍絕經(jīng)期綜合征(peripheral menopause syndrome,PMS)又被稱為更年期綜合征,患者因下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺軸失衡、卵巢功能衰退致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,出現(xiàn)代謝障礙,使神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子水平失衡,致PMS發(fā)生[1]。根據(jù)患者體征補(bǔ)充相應(yīng)激素可緩解其病情進(jìn)展,現(xiàn)階段雌激素補(bǔ)充療法已在PMS臨床治療中得到廣泛應(yīng)用[2]。替勃龍為人工合成的一種甾體激素,代謝產(chǎn)物具有相應(yīng)性激素活性,也是臨床激素治療的常用藥物之一,可有效緩解圍絕經(jīng)期臨床癥狀[3]。坤泰膠囊屬?gòu)?fù)方中藥制劑,應(yīng)用廣泛,安全性高。臨床上,替勃龍標(biāo)準(zhǔn)劑量使用劑量為每日2.5 mg[4]。為降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),本研究對(duì)比了低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量替勃龍聯(lián)合坤泰膠囊治療PMS的療效和安全性,旨在為臨床用藥劑量提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取平頂山市婦幼保健院2019年3月至2021年10月118例PMS患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組,每組59例。低劑量組年齡45～55歲,平均(49.03±2.34)歲;絕經(jīng)時(shí)間(以最后1次月經(jīng)時(shí)間開(kāi)始計(jì)算)5～12個(gè)月,平均(8.59±1.23)個(gè)月;體重指數(shù)18.0～29.1 kg·m-2,平均(23.94±2.03)kg·m-2。標(biāo)準(zhǔn)劑量組年齡44～55歲,平均(49.51±2.17)歲;絕經(jīng)時(shí)間4～12個(gè)月,平均(8.23±1.01)個(gè)月;體重指數(shù)18.4～28.6 kg·m-2,平均(23.45±1.96)kg·m-2。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》PMS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],年齡在40歲以上,且自然絕經(jīng)1 a以內(nèi)的圍絕經(jīng)期婦女,臨床表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂、烘熱汗出的常見(jiàn)癥狀,可有心悸、煩躁、失眠、易怒、耳鳴、眩暈、頭痛等癥狀,血清雌二醇降低,促卵泡激素、黃體生成素水平升高;(2)患者和家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卵巢腫瘤或卵巢切除、子宮切除,存在乳腺癌或與性激素有關(guān)的惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤等;(2)子宮內(nèi)膜增生或陰道不明原因不規(guī)則出血;(3)入組前6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)性激素或其他影響機(jī)體性激素水平的相關(guān)藥物;(4)近6個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞病史;(5)合并有心、腦、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;(6)合并甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等內(nèi)分泌疾病,合并有精神疾病或認(rèn)知障礙。

1.3 治療方法兩組均接受心理輔導(dǎo)、飲食指導(dǎo)、合理運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上兩組均采用替勃龍激素聯(lián)合坤泰膠囊治療,給予口服替勃龍(華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020198),低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組給藥劑量分別為每日1.25、2.5 mg,每日1次,同時(shí)給予口服坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083),兩組給藥劑量均為每次2 g,每日3次,持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床癥狀 采用改良Kupperman量表[6]評(píng)估患者治療前及治療1、3、6個(gè)月后臨床癥狀,改良Kupperman量表包括感覺(jué)異常、潮熱出汗、焦躁、失眠、憂郁、頭暈、疲倦、頭痛、肌肉骨痛、皮膚蟻?zhàn)吒?、心悸癥狀,各項(xiàng)評(píng)分相加之和即為總分,病情越嚴(yán)重則得分越高,以15～20分為輕度,21～35分為中度,>35分為重度。

1.4.2B超檢查 患者于治療前及結(jié)束治療后1 d,通過(guò)超聲診斷儀(日立,EUB-2000)測(cè)定子宮體積與內(nèi)膜厚度、卵巢面積。

1.4.3血清指標(biāo) 兩組患者于治療前及結(jié)束治療后1 d分別取5 mL靜脈血,離心處理(3 000 r·min-1,15 min),取上清液。(1)性激素水平:通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)水平。(2)骨代謝指標(biāo)水平:采用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清Ⅰ型膠原C端肽(C-telopeptide of type Ⅰcollagen,CTX-Ⅰ)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate resistant acid phosphatase 5b,TRACP 5b)、骨鈣素(bone gla protein,BGP)水平。

1.4.4不良反應(yīng) 記錄兩組乳房脹痛、陰道出血、頭痛、胃腸道不適、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 改良Kupperman量表評(píng)分兩組改良Kupperman量表評(píng)分時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較,兩組治療1、3、6個(gè)月改良Kupperman量表評(píng)分呈逐漸降低趨勢(shì);兩組治療前改良Kupperman量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1、3個(gè)月后標(biāo)準(zhǔn)劑量組低于低劑量組(P<0.05),治療6個(gè)月后改良Kupperman量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組改良Kupperman量表評(píng)分比較分)

2.2 治療前后B超檢查結(jié)果治療前以及治療6個(gè)月后兩組子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療6個(gè)月后子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢面積與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后B超檢查結(jié)果比較

2.3 治療前后骨代謝指標(biāo)水平兩組治療前骨代謝指標(biāo)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療6個(gè)月后CTX-Ⅰ、TRACP 5b水平均較治療前降低,BGP水平較治療前升高(P<0.05);兩組治療6個(gè)月后血清CTX-Ⅰ、TRACP 5b、BGP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后骨密度水平比較

2.4 治療前后激素水平兩組治療前激素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療6個(gè)月后血清FSH、LH水平較治療前降低,血清E2水平較治療前升高(P<0.05);兩組治療6個(gè)月后血清FSH、LH、E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后激素水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n,%)

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì),絕經(jīng)期女性PMS發(fā)病率為60%～75%[7],PMS的發(fā)生給患者家庭和工作帶來(lái)較大影響,積極治療是疾病改善的關(guān)鍵。

坤泰膠囊主要由熟地黃、黃連、阿膠、黃芩、茯苓、白芍組成,可改善患者肝腎陰虛、潮熱、血虛、疲乏、盜汗、月經(jīng)不調(diào)、心煩不眠等癥狀,有利于絕經(jīng)期諸證緩解[8-9]。圍絕經(jīng)期為女性的生理過(guò)渡階段,機(jī)體在絕經(jīng)后,雌激素水平下降,引發(fā)一系列癥狀,激素補(bǔ)充是疾病治療最直接和有效的方法。2011年國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)共識(shí)認(rèn)為激素補(bǔ)充是絕經(jīng)癥狀干預(yù)最有效的方法[10]。替勃龍主要成分是7-甲基異炔諾酮,體內(nèi)代謝后,不同代謝產(chǎn)物分別具孕激素、雌激素、弱雄激素活性,且于不同組織中表現(xiàn)出不同的作用,從而緩解臨床癥狀。然而,藥物不良反應(yīng)仍是阻礙疾病治療的重要環(huán)節(jié)。臨床上,替勃龍應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日2.5 mg,但針對(duì)PMS激素治療,國(guó)際國(guó)內(nèi)指南均建議使用最低有效劑量,雌激素劑量選擇原則為最低、有效、安全[11]。基于此,本研究通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行對(duì)比,闡述低劑量替勃龍聯(lián)合坤泰膠囊治療PMS的可行性。

本研究通過(guò)改良Kupperman評(píng)分將患者治療前后主觀指標(biāo)量化、客觀化,結(jié)果顯示低劑量替勃龍聯(lián)合坤泰膠囊治療患者從治療前至治療后6個(gè)月,Kupperman評(píng)分逐步降低,但治療1、3個(gè)月時(shí)Kupperman評(píng)分比較,低劑量組高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組,小劑量替勃龍組雖治療有效,但治療效果較標(biāo)準(zhǔn)劑量組慢,兩組治療6 個(gè)月后Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由此可見(jiàn),小劑量替勃龍雖相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量組見(jiàn)效相對(duì)較為緩慢,但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),可取得與標(biāo)準(zhǔn)劑量一致的治療效果,有效緩解患者癥狀。本研究顯示低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組,表明相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量,低劑量替勃龍可在一定程度上降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)階段,替勃龍對(duì)子宮內(nèi)膜的影響受到臨床廣泛關(guān)注。Kotecha等[12]研究認(rèn)為,替勃龍不會(huì)誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生。本研究中兩組治療后子宮體積、卵巢面積、子宮內(nèi)膜厚度和治療前相比無(wú)明顯差異,與上述研究結(jié)果[12]一致,且兩組治療后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。卵巢功能衰減與雌激素低表達(dá)狀態(tài)有關(guān),患者卵泡減少,雌激素分泌功能減弱,血清E2分泌減少,下丘腦-垂體負(fù)反饋調(diào)節(jié)減弱,下丘腦-垂體-性腺軸紊亂,LH、FSH水平升高[13]。本研究中兩組患者治療后血清FSH、LH 水平降低,E2水平升高,但兩組治療后FSH、LH、E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低劑量組均可有效調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平,且作用效果相當(dāng)。若機(jī)體處于長(zhǎng)期雌激素缺乏狀態(tài),將導(dǎo)致骨質(zhì)吸收速度較生成速度快,致骨質(zhì)丟失,引發(fā)骨質(zhì)疏松[14]。本研究檢測(cè)患者治療前及治療6個(gè)月后骨代謝指標(biāo)水平,其中TRACP 5b水平降低代表骨吸收減少,破骨細(xì)胞活性有所降低;CTX-Ⅰ高表達(dá)代表骨吸收速率增快,骨量丟失嚴(yán)重;BGP屬成骨細(xì)胞生成的類多肽物質(zhì),反映骨轉(zhuǎn)換、骨形成。本研究結(jié)果顯示,與治療前相比,兩組治療6個(gè)月后血清TRACP 5b、CTX-Ⅰ水平較治療前降低,BGP水平較治療前升高,低劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量替勃龍均可有效改善患者骨代謝水平,由此可見(jiàn),替勃龍可有效減少絕經(jīng)期骨質(zhì)流失,這可能是由于雌激素對(duì)骨生成具有直接作用,同時(shí)產(chǎn)生骨吸收對(duì)抗作用,保護(hù)骨含量。胡艷萍等[15]研究顯示,不同劑量激素對(duì)骨代謝具有劑量線性反應(yīng)關(guān)系。本研究中低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療6個(gè)月后骨代謝指標(biāo)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,不同于上述研究[15]結(jié)果,這可能是由于本研究病例數(shù)不足,導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚性,后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述,與標(biāo)準(zhǔn)劑量替勃龍聯(lián)合坤泰膠囊治療相比,低劑量替勃龍聯(lián)合坤泰膠囊雖起效較慢,但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),可取得與標(biāo)準(zhǔn)劑量替勃龍用藥相同的治療效果,且不良反應(yīng)小,安全性高。