張俊紅

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸科,河南 鄭州 450000)

肺癌新發(fā)病例及死亡數(shù)量居惡性腫瘤首位,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌85%,早期癥狀輕微,75%～80%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期,失去手術(shù)機(jī)會(huì),預(yù)后差,5 a總生存率僅為25%[1-2]。阿帕替尼為晚期NSCLC常用藥物,臨床試驗(yàn)已證實(shí)其有效性,能有效延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期及總生存時(shí)間,使患者最大化獲益[3]。中醫(yī)認(rèn)為,NSCLC因體虛得病,因體虛致邪實(shí),晚期患者正氣虛損突出,加之痰、毒貫穿疾病始終,久之則氣虛痰濕,故清肺化痰、降氣平喘為本病治療的根本[4]。固本消瘤加減方用藥以清、消為主,配以補(bǔ)、和,即以清熱化痰為主,配以健脾化痰之品,先清邪熱,后除痰濁,聯(lián)合靶向治療或可起到減毒增效作用?；诖?本研究初次嘗試探討固本消瘤加減方聯(lián)合阿帕替尼對(duì)不可切除NSCLC免疫功能及中醫(yī)癥狀的改善作用,以期為臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(TNM)分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期。(2)中醫(yī)辨證為氣虛痰濕證[6],主癥:咳嗽聲低,痰多黏稠,痰白,氣短喘憋。次癥:神疲乏力,胸痛胸悶,納呆消瘦,頭身困重,腹脹便溏。舌脈:舌淡胖,有齒印,苔白膩,脈滑。符合≥2項(xiàng)主癥及≥1項(xiàng)次癥,加舌脈即可診斷。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;(3)患者不宜接受手術(shù)治療且近1個(gè)月內(nèi)未接受放化療等抗腫瘤治療;(4)Karnofsky評(píng)分[7]≥60分;(5)患者及家屬知曉本試驗(yàn),并簽署知情同意書(shū)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有嚴(yán)重心、肝、腎疾病;(2)大量胸腔積液或心包積液;(3)過(guò)敏體質(zhì);(4)依從性差,未按規(guī)定進(jìn)行治療,或自行加用其他治療措施,影響療效判定;(5)其他部位原發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2 研究對(duì)象本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。前瞻性選取2018年5月至2022年10月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的87例不可切除NSCLC患者,按照就診先后順序,采用單雙號(hào)法分為聯(lián)合組(44例)、對(duì)照組(43例)。兩組一般資料(性別、年齡、體重指數(shù)、病理類(lèi)型、TNM分期)均衡可比(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法對(duì)照組接受阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105),初始劑量為每次250 mg,2周內(nèi)增至每次850 mg,每日1次,口服。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上接受固本消瘤加減方,藥物組成:當(dāng)歸10 g,茯苓10 g,陳皮5 g,山楂15 g,太子參15 g,絞股藍(lán)9 g,南方紅豆杉9 g,谷芽15 g,炒白術(shù)10 g,枸杞15 g,白花蛇蘭草30 g,生白芍10 g,麥芽15 g,炙甘草5 g。辨證加減:兼內(nèi)熱加麥冬10 g,北沙參10 g,川貝10 g;兼血瘀加紅花6 g,桃仁12 g,赤芍15 g,川芎10 g。由本院中藥室加水統(tǒng)一煎制成300 mL 1劑量,分2袋裝,每日早晚各溫服1袋。以1個(gè)月為1個(gè)療程,兩組均治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床療效。參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估,包含疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、部分緩解(partial response,PR)、完全緩解(complete response,CR)4個(gè)等級(jí)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)為CR、PR之和占各組例數(shù)的百分比。(2)中醫(yī)證候積分。治療前、治療3個(gè)療程后對(duì)主癥咳嗽聲低、痰多黏稠按照無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí),賦予0、2、4、6分,次癥神疲乏力,胸痛胸悶賦予0、1、2、3分,分值與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。(3)免疫功能。治療前、治療3個(gè)療程后取3 mL靜脈血,以流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+值。(4)各血清指標(biāo)。取3 mL靜脈血,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、前梯度蛋白2(anterior gradient-2,AGR2)、Pokemon。(5)毒副反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)治療期間血壓升高、蛋白尿、腹瀉、手足綜合征等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 治療效果聯(lián)合組ORR高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分治療3個(gè)療程后,聯(lián)合組咳嗽聲低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸悶評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 免疫功能治療3個(gè)療程后,聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4 各血清指標(biāo)聯(lián)合組治療3個(gè)療程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組各血清指標(biāo)比較

2.5 毒副反應(yīng)治療期間均無(wú)死亡病例。聯(lián)合組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

隨著人口老齡化進(jìn)程推動(dòng)、環(huán)境污染及不良生活方式等,加之吸煙人口劇增,肺癌患病率、病死率呈拋物線(xiàn)式上升,為國(guó)內(nèi)癌癥之首[9]。阿帕替尼是一種小分子、多靶點(diǎn)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制腫瘤血管生成,起到阻礙實(shí)體瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用,但長(zhǎng)期使用易引起多種毒副作用及耐藥現(xiàn)象,影響預(yù)后。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,NSCLC是由正氣不足、濕痰毒邪內(nèi)結(jié)所引起,肺喜潤(rùn)而惡燥,主宣降,正氣虧虛、陰陽(yáng)失調(diào),邪毒乘虛而入,致肺氣壅阻,宣降失司,津液無(wú)力輸布,久之郁而化熱,痰熱郁于肺,故患者普遍有氣滯、血瘀、痰凝、毒聚表現(xiàn),隨著病情持續(xù)進(jìn)展至晚期患者正氣虛損更為嚴(yán)重。靶向藥物屬熱性藥,相當(dāng)于熱邪內(nèi)侵,加之靶向藥物毒副作用損傷正氣,確診時(shí)患者因瘤體過(guò)大或素體氣虛失去手術(shù)機(jī)會(huì),在維持自身免疫力的同時(shí),加之經(jīng)受攻伐性治療,患者極易出現(xiàn)咳嗽聲低、痰多黏稠、痰白等臨床癥狀[10]。因此,應(yīng)以益氣扶正為指導(dǎo),固護(hù)氣血,避免攻伐太過(guò),防止肝腎受損、髓?？仗摗庋獡p傷。固本消瘤加減方源自腫瘤醫(yī)生王笑民教授提出的癌毒理論及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)[11],在原方基礎(chǔ)上加以大劑量清解癌毒之藥,在兼顧固本補(bǔ)虛同時(shí)增強(qiáng)抗癌解毒之功,白術(shù)、茯苓、太子參、炙甘草補(bǔ)氣健脾,配以白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝,以助后天之精血化生,兼顧肝脾。脾虛則濕邪內(nèi)生,舌質(zhì)厚膩,甚或大便黏滯等濕熱之象,絞股藍(lán)既有抗腫瘤之功,又有勝濕祛痰之效,輔之可清熱解毒,益氣健脾;此外,患者常少陽(yáng)、厥陰合病,口干苔燥者多見(jiàn),加之長(zhǎng)期服藥,毒性積于肝臟,枸杞可補(bǔ)肝腎,生津液。加以性平,味甘、淡類(lèi)藥物谷麥芽、山楂、陳皮化痰祛濕,開(kāi)胃醒脾,以減輕毒副作用,提高治療依從性。此外,在阿帕替尼治療期間不宜采用太多苦寒之品,以防正氣損傷,配伍南方紅豆杉溫腎通經(jīng),祛邪散結(jié)。已有研究證實(shí),厄洛替尼聯(lián)合南方紅豆杉活性成分可增強(qiáng)抗腫瘤作用及延長(zhǎng)靶向藥物使用周期[12]。白花蛇蘭草為攻伐而不傷正佳品,具有清熱解毒、消癰、利濕之效,長(zhǎng)期使用無(wú)毒副作用,并根據(jù)患者四診情況和中醫(yī)辨證論治進(jìn)行靈活加減用藥,配伍靈活。全方合用,共奏扶正固本、健脾化痰、解毒消瘤之功。

本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)療程后,聯(lián)合組ORR高于對(duì)照組,咳嗽聲低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸悶評(píng)分均低于對(duì)照組,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,提示聯(lián)合固本消瘤加減方能增強(qiáng)療效,改善中醫(yī)證候,減輕免疫抑制?，F(xiàn)代藥理研究表明,白術(shù)具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用;茯苓多糖具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用;當(dāng)歸多糖可通過(guò)多靶點(diǎn)效應(yīng)發(fā)揮改善血液系統(tǒng)、抗腫瘤、預(yù)防各種理化因素誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷及惡性轉(zhuǎn)化等廣泛藥理活性;南方紅豆杉活性成分通過(guò)激活自噬,下調(diào)程序性死亡配體-1表達(dá),調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境,從而抑制肺腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[13-14]。

臨床主要通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物反映腫瘤生物學(xué)特性,CEA為廣譜腫瘤標(biāo)志物,在乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤中均呈高表達(dá);CA125水平變化與治療效果密切相關(guān),是NSCLC患者診斷和監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)、療效觀察的最佳指標(biāo)[15]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),NSCLC患者血清中AGR2水平高于健康人群,隨著腫瘤直徑增大、分期增加,其水平增高[16]。Pokemon是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用,已有研究證實(shí),其表達(dá)水平與腫瘤直徑及臨床分期具有相關(guān)性[17]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療3個(gè)療程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于對(duì)照組,這得益于固本消瘤加減方中多種藥物具有抗腫瘤作用。但關(guān)于其具體作用機(jī)制有待臨床深入研究。本研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,這可能與固本消瘤加減方增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)。

綜上所述,固本消瘤加減方聯(lián)合阿帕替尼能有效減輕不可切除NSCLC患者免疫抑制及毒副作用,降低腫瘤標(biāo)志物水平,調(diào)控AGR2、Pokemon表達(dá),增強(qiáng)療效。