董慧靜 ，薛崇祥 ，鄭玉敏 ，胡紫馨 ，崔慧娟

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）在惡性腫瘤治療不良反應(yīng)中較為常見(jiàn)且棘手，主要表現(xiàn)為口腔黏膜損傷、炎癥和功能障礙，其引起的疼痛、潰瘍、吞咽困難常常影響患者的飲食，甚至導(dǎo)致治療中斷[1]。不同腫瘤治療方法導(dǎo)致OM的發(fā)生率存在差異。臨床約有40%接受標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的患者出現(xiàn)OM，在接受大劑量化療的患者中OM發(fā)生率幾乎為100%[2]。頭頸部惡性腫瘤放療中，OM 可作為單一出現(xiàn)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。在靶向治療中，雷帕霉素抑制劑（mTORIs）對(duì)口腔黏膜的毒性最大，OM發(fā)生率為33.5%～52.9%[4]。此外，血管生成抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療中也可見(jiàn)OM[5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIS）對(duì)口腔黏膜的損傷也主要表現(xiàn)為口腔苔蘚樣反應(yīng)、口干。

OM的西醫(yī)治療手段主要包括抗炎藥、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、冷凍及光生物調(diào)節(jié)等，尚無(wú)特效藥物。中醫(yī)對(duì)于緩解腫瘤治療相關(guān)OM的癥狀卓有成效，但尚未形成規(guī)范體系。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析臨床惡性腫瘤治療相關(guān)OM的中藥組方規(guī)律，歸納其特點(diǎn)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略

以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）為來(lái)源進(jìn)行數(shù)據(jù)檢索。檢索詞：#1為口腔潰瘍、口腔黏膜炎、口腔炎；#2為靶向、依維莫司、索拉菲尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞格非尼、侖伐替尼、伊馬替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼、阿美替尼、化療、放射、放療、免疫、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗；#3為中藥、中醫(yī)、中草藥；檢索策略：#1 AND #2 AND #3。檢索時(shí)間范圍限定為2005年1月1日－2022年2月28日。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者明確診斷為惡性腫瘤并曾接受放療、化療、靶向或免疫治療中至少1種治療方法，且出現(xiàn)的OM考慮與腫瘤治療相關(guān)。②OM治療方案中包含口服中藥復(fù)方，且明確記錄了所有中藥的名稱。③文獻(xiàn)類型為臨床研究，包括臨床試驗(yàn)、醫(yī)案、臨床治療經(jīng)驗(yàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者在口服中藥治療同時(shí)還使用針灸、穴位敷貼、中藥穴位注射等治療手段。②非臨床研究，如綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。③文獻(xiàn)中的中藥方劑藥物記錄不完整或僅使用單藥治療。④同一作者重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

納入文獻(xiàn)的方劑信息由雙人獨(dú)立錄入Excel2019，并進(jìn)行交叉核對(duì)。文獻(xiàn)中的方劑涉及同一主方根據(jù)兼證加減時(shí)只錄入主方，同一病例涉及多次就診者僅錄入OM癥狀緩解最明顯就診次的方劑。依據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]及《中華本草》[7]對(duì)中藥名稱及性味歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范。如“元參”規(guī)范為“玄參”，“雙花”“銀花”規(guī)范為“金銀花”，“花粉”規(guī)范為“天花粉”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用Excel2019對(duì)用藥頻次、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并繪制性味歸經(jīng)雷達(dá)圖。運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape3.7.2 進(jìn)行中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，設(shè)置強(qiáng)鏈接下限35，弱鏈接上限15；同時(shí)采用Apriori模塊對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為15%、最小置信度為80%[8]、提升度＞1、最大前項(xiàng)數(shù)為2，得出惡性腫瘤治療相關(guān)OM常用中藥配伍；利用SPSS25.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，輸出譜系圖并探究用藥配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初步獲取1 885 篇文獻(xiàn)（CNKI 419篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)384篇、VIP 172篇、CBM 910篇），經(jīng)刪除重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)共獲得文獻(xiàn)148篇，涉及內(nèi)服中藥復(fù)方177首，其中放療相關(guān)OM方劑105首，化療相關(guān)OM方劑40首，靶向相關(guān)OM方劑12首，同步放化療相關(guān)OM方劑3首，另有17篇研究同時(shí)納入放療或化療患者。

2.2 用藥頻次

納入的177首內(nèi)服中藥復(fù)方共涉及中藥209味，總頻次為1 839 次。按使用頻率從高到低排序，頻率＞1.5%的中藥共15味，總使用頻次為784次，見(jiàn)表1。其中甘草、生地黃、麥冬、金銀花使用頻次較高，均大于70次。

表1 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方高頻藥物（頻率＞1.5%）

2.3 性味歸經(jīng)

對(duì)209味中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。藥味涉及澀、淡、酸、咸、辛、甘、苦，其中苦味藥使用頻次最高（101次），其次為甘味藥（100次），見(jiàn)圖1。藥性分析顯示，寒性藥物使用頻次最高，為94次，見(jiàn)圖2。歸經(jīng)涉及十二經(jīng)，其中肺經(jīng)、肝經(jīng)藥物使用頻次最高，均為98次，見(jiàn)圖3。

圖1 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方藥物藥味分布

圖2 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方藥物藥性分布

圖3 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方藥物歸經(jīng)分布

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用Apriori 模塊對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按支持度降序排列。支持度最高的是“玄參、麥冬-生地黃”，支持度為28.81%，置信度為80.39%，提升度為1.48。即玄參、麥冬和生地黃在所有方劑中同時(shí)出現(xiàn)的概率是28.81%，當(dāng)方劑中有玄參、麥冬時(shí)同時(shí)存在生地黃的概率是80.39%。支持度較高的還有“玄參、甘草-麥冬”“沙參-麥冬”“牡丹皮-生地黃”等。見(jiàn)表2。

表2 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞15%，置信度＞80%，提升度＞1）

對(duì)使用頻率＞1.5%的15味高頻藥物構(gòu)建關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，可得出生地黃-麥冬、生地黃-甘草、甘草-麥冬、生地黃-玄參、甘草-金銀花等鏈接較強(qiáng)的組合。見(jiàn)圖4。

圖4 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.5 系統(tǒng)聚類分析

對(duì)頻率＞1.5%的15味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，根據(jù)譜系圖（見(jiàn)圖5）及臨床經(jīng)驗(yàn)，可形成4 個(gè)聚類。C1：白術(shù)、茯苓、黃芪；C2：黃芩、黃連、炙甘草；C3：金銀花、連翹、桔梗、甘草；C4：麥冬、玄參、生地黃、牡丹皮、沙參。

圖5 177首腫瘤治療相關(guān)OM中藥復(fù)方高頻藥物聚類樹(shù)狀圖

3 討論

不同的腫瘤治療方法導(dǎo)致OM的原因不同，但其病理過(guò)程都與治療引起DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、損傷細(xì)胞氧化激活生成活性氧、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β等促炎因子上調(diào)等機(jī)制有關(guān)[9-11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在正氣虧損、陰陽(yáng)失調(diào)、臟腑功能失衡的基礎(chǔ)上，自身病理產(chǎn)物痰、瘀、毒相互搏結(jié)或感受外邪則導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[12]，而在放療、化療、靶向、免疫等腫瘤治療過(guò)程中，常在祛邪的同時(shí)損傷人體正氣而出現(xiàn)OM。

腫瘤治療相關(guān)OM屬中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”“口瘍”等范疇?！翱诏彙弊钤缫?jiàn)于《素問(wèn)·氣交變大論篇》“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡，甚則心痛”，提出歲金之氣不及則火氣旺盛，人多患口舌生瘡。此外，《諸病源候論》記載了血虛內(nèi)熱生瘡。《醫(yī)學(xué)摘粹》認(rèn)為，口唇之病多燥熱少寒濕，但亦有上熱下寒者，有“脾胃寒濕，膽火上炎，而口舌生瘡者”，可見(jiàn)，脾胃運(yùn)化無(wú)力，濕濁內(nèi)積化熱也可致口瘡。《圣濟(jì)總錄》對(duì)口瘡的病因病機(jī)進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為口瘡有實(shí)有虛，實(shí)者見(jiàn)于心脾有熱、膀胱濕熱，虛者見(jiàn)于虛陽(yáng)上越[13]?？傊?，OM與火熱關(guān)系最為密切，病機(jī)有虛有實(shí)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放療太過(guò)則為“熱毒”，恐傷精耗氣，故臨床上經(jīng)過(guò)放療的患者多氣陰耗傷、肺脾腎虧虛，表現(xiàn)為熱象較重，熱毒傷陰之證，故放療相關(guān)OM以虛火為主，纏綿難愈[14]。也可見(jiàn)脾胃運(yùn)化不及，痰濁內(nèi)生化熱者，且久病入絡(luò)，亦可見(jiàn)痰瘀互結(jié)[15]?；熖^(guò)則為“藥毒”，性烈而損傷正氣。故化療相關(guān)OM病機(jī)有虛有實(shí)：一者化療藥物熱毒入里，耗氣傷陰，陰虛內(nèi)熱，虛火上炎而致口舌生瘡；二者化療藥毒性烈，火熱之氣積于心脾，循經(jīng)上攻可損傷口舌血絡(luò)；三者藥毒傷及脾胃，運(yùn)化不及，氣血化生乏源，而口舌生瘡。靶向藥性偏溫燥，有攻邪之效，但亦傷及人體正氣，常損傷氣陰[16]，靶向藥相關(guān)OM可見(jiàn)實(shí)熱內(nèi)熾、虛火上炎或虛實(shí)夾雜。目前中醫(yī)對(duì)于ICIS的認(rèn)識(shí)較少，臨床治療ICIS相關(guān)OM主要遵循辨證論治原則，但I(xiàn)CIS解除免疫抑制，重新建立機(jī)體免疫的思路與中醫(yī)扶正祛邪、調(diào)和陰陽(yáng)的治則有相通之處[17]。

本研究納入148篇文獻(xiàn)的177首內(nèi)服中藥復(fù)方，涉及209味中藥。根據(jù)中藥頻數(shù)分析，使用頻率＞1.5%的15味高頻藥物大致可以分為以金銀花、黃芩、生地黃、玄參等為代表的清熱藥，以及甘草、麥冬、沙參、白術(shù)等為代表的補(bǔ)虛藥，這與中醫(yī)對(duì)腫瘤治療相關(guān)OM虛實(shí)夾雜的病機(jī)相吻合，體現(xiàn)了清熱涼血解毒、滋陰健脾的治療方針。現(xiàn)代研究也表明，中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子、抗氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)黏膜修復(fù)、改善口腔環(huán)境等機(jī)制治療腫瘤治療相關(guān)OM[18]。藥性分析顯示以寒性藥物為主，藥味以苦、甘味頻數(shù)最高，提示醫(yī)家多認(rèn)為腫瘤治療相關(guān)OM與火熱關(guān)系緊密，實(shí)熱為主治宜苦寒清熱，虛熱為主則甘寒生津養(yǎng)陰。歸經(jīng)以肺經(jīng)最多。肺主通調(diào)水道，體內(nèi)津液的正常輸布基于肺的宣發(fā)、肅降，因此OM與肺經(jīng)關(guān)系最為密切。其次為肝經(jīng)，OM的發(fā)生與肝經(jīng)循行有關(guān)，《靈樞·經(jīng)脈》載“肝足厥陰之脈……其支者，從目系下頰里，還唇內(nèi)”，肝膽相表里，少陽(yáng)經(jīng)絡(luò)火熱之邪循經(jīng)上傳則致OM。

Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析有助于挖掘藥物配伍關(guān)系?！靶?、麥冬-生地黃”“玄參、甘草-麥冬”“沙參-麥冬”“牡丹皮-生地黃”等常用配伍均以清熱涼血解毒與滋陰降火相結(jié)合，這與醫(yī)家對(duì)腫瘤治療相關(guān)OM源于“熱毒傷陰”的認(rèn)識(shí)相符，臨床中也發(fā)現(xiàn)，本病常見(jiàn)的證型為熱毒壅盛證和陰虛火旺證。熱毒壅盛證表現(xiàn)為口腔潰瘍見(jiàn)于舌尖、牙齦、頰內(nèi)、口角，周圍黏膜紅腫、疼痛劇烈，煩躁不寧，面紅唇赤，口干欲飲，小便短赤，大便干結(jié)，舌紅，苔黃，脈數(shù)。陰虛火旺證表現(xiàn)為口腔潰瘍遷延難愈，此消彼長(zhǎng)，潰瘍周圍色微紅或不紅、疼痛較輕微，口干不欲飲，五心煩熱，潮熱盜汗，舌紅少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)。

聚類分析得到4組中藥配伍，分別表現(xiàn)出針對(duì)腫瘤治療相關(guān)OM病機(jī)的不同側(cè)重點(diǎn)。C1白術(shù)、茯苓、黃芪組合側(cè)重于健脾益氣。放療常傷及氣陰，化療、靶向藥、ICIS等則易傷及脾胃，脾開(kāi)竅于口，脾胃虛弱，氣血生化乏源則血肉不生，故在治療OM時(shí)應(yīng)當(dāng)兼顧脾胃，臨床多見(jiàn)此配伍應(yīng)用[19-21]。C2黃芩、黃連、炙甘草組合中，黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒，用于OM濕熱明顯者。但腫瘤治療的損傷多屬溫?zé)岵⌒皞藲怅?，用藥燥濕太過(guò)恐進(jìn)一步傷陰，苦寒太過(guò)又恐傷人脾胃正氣，故常配伍炙甘草滋陰養(yǎng)血、益氣通陽(yáng)，兼以調(diào)和諸藥[22-24]。C3金銀花、連翹、桔梗、甘草組合中，金銀花、連翹清熱解毒，消腫散結(jié)，可去腫瘤治療帶來(lái)的火熱邪氣；桔梗、甘草即桔梗湯，首見(jiàn)于《傷寒論》治療“少陰病二三日，咽痛者”，此后《溫病條辨》將之用于“溫病少陰咽痛者”，治療OM組方中用其清熱解毒、利咽止痛。劉倩等[25]使用銀翹散加減防治鼻咽癌放療后口腔黏膜損傷，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。C4麥冬、玄參、生地黃、牡丹皮、沙參均側(cè)重于清熱滋陰，化裁于增液湯。增液湯源于《溫病條辨》，用于“水不足以行舟，而結(jié)糞不下者”以增水行舟，因其補(bǔ)液功效顯著，常用于陰津不足諸證。在本病中，可應(yīng)用于陰虛火旺證以滋陰降火。如楊瑞華等[26]自擬滋陰理肺湯（含此配伍）治療急性放射性口腔炎，療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，腫瘤治療相關(guān)OM與熱邪傷精耗氣有關(guān)，病機(jī)虛實(shí)夾雜，常見(jiàn)熱毒壅盛證和陰虛火旺證，部分患者可兼有脾胃虛弱。用藥以苦寒、甘寒為主，歸肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)等多見(jiàn)。治療上，常用藥對(duì)以滋陰清熱為主，藥物組合有清熱解毒、健脾益氣、清熱燥濕、滋陰降火等具有不同側(cè)重的配伍。此外，本研究尚有不足之處：納入文獻(xiàn)中有29篇為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，隨機(jī)對(duì)照研究的樣本量較小，患者不足50例的研究有22篇，患者多于100例的僅14篇；由于中醫(yī)對(duì)ICIS治療認(rèn)識(shí)還不夠深入，缺乏相關(guān)研究，因此納入文獻(xiàn)以放療、化療、靶向治療相關(guān)OM為主。本研究分析總結(jié)的用藥規(guī)律可為探索腫瘤治療相關(guān)OM的治療提供一定參考。