韓宇 徐興祥

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International agency for research on cancer，IARC）最新制定的GLOBOCAN 2020[1]標(biāo)準(zhǔn)，肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因（占癌癥死亡總數(shù)的18.0%），估計(jì)5 年總生存期（Overall survival，OS）仍然只有16%。其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的80%～85%，并且大多數(shù)患者表現(xiàn)為晚期轉(zhuǎn)移性疾病，盡管在過(guò)去的幾十年里，包括手術(shù)、化療、放療特別是分子靶向治療的出現(xiàn)已取得了很大進(jìn)展[2]，但患者的中位生存期仍低于12 個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法對(duì)NSCLC 的治療，是癌癥免疫療法的一個(gè)里程碑式的進(jìn)步，不僅提高了患者的生存率，而且改變了NSCLC 的治療模式。然而非選擇人群免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）應(yīng)答率不到20%[3]，大部分患者可能承擔(dān)了昂貴的治療費(fèi)用卻未產(chǎn)生明顯應(yīng)答，并且可能要承受免疫治療帶來(lái)的多種不良反應(yīng)，因此識(shí)別免疫檢查點(diǎn)阻斷（Immune checkpoint blocking，ICB）反應(yīng)生物標(biāo)記物和耐藥調(diào)節(jié)劑是該領(lǐng)域的關(guān)鍵。PD-L1 表達(dá)是目前研究相對(duì)成熟的預(yù)后生物標(biāo)志物，但PD-L1 表達(dá)具有隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化、腫瘤內(nèi)異質(zhì)性等局限[4～6]，且在動(dòng)態(tài)檢測(cè)中，腫瘤標(biāo)本的獲取也比較困難，所以通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)腫瘤組織中PD-L1 的表達(dá)不能確定所有可能受益于這種治療的個(gè)體。作為生物標(biāo)志物來(lái)源，外周血較腫瘤組織更易于獲取。因此本研究主要探究預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（Prognostic nutritional index，PNI）、白 球比（Albumin to globulin ratio，AGR）對(duì)免疫治療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2018 年1 月～2022 年1月在蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科經(jīng)支氣管鏡活檢或CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理證實(shí)為NSCLC，并接受免疫抑制劑治療的69 例患者為研究對(duì)象，所有患者均具有完整的臨床資料、外周血指標(biāo)和胸部CT 影像學(xué)結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，患者的體力狀況評(píng)分（Performance status，PS）為0～1 分；②PDL1 表達(dá)>1%；③經(jīng)組織病理學(xué)初次確診為Ⅳ期NSCLC；④所有患者均簽署知情同意書；⑤免疫治療方案均為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯(lián)合鉑類及紫杉醇/培美曲塞化療（一線治療），至少接受4 個(gè)周期治療；⑥具有首次接受免疫治療當(dāng)日或前7 天內(nèi)完整的外周血液學(xué)相關(guān)資料，包括外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白濃度、總蛋白濃度、球蛋白濃度；⑦所有患者均可獲得與免疫治療相關(guān)的精確日期，治療前后有影像學(xué)資料可供評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性肺癌患者；②合并其他惡性腫瘤者；③血液系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期或正在使用激素及免疫抑制劑治療的自身免疫性疾病者；④臨床資料不完整者。

1.2 觀察指標(biāo)通過(guò)電子病歷收集69 例患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙狀態(tài)、免疫治療前PS評(píng)分、組織病理類型、腫瘤分期、免疫治療方案及治療線數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)。所有晚期NSCLC 患者在首次接受免疫治療之日或前7 天內(nèi)完整的外周血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)資料，并計(jì)算PNI、AGR。PNI=血清白蛋白（g/L）+5× 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(109/L)。AGR=白蛋白/（總蛋白-白蛋白）。免疫抑制劑為納武利尤單抗和帕博利珠單抗。以免疫治療前PNI、AGR 作為檢驗(yàn)變量，隨訪截止時(shí)的疾病控制情況作為狀態(tài)變量，繪制相關(guān)受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC），評(píng) 估其診斷價(jià)值，通過(guò)ROC 曲線計(jì)算約登指數(shù)，約登指數(shù)＝敏感度+特異性-1，約登指數(shù)最大時(shí)敏感度、特異性最好。約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐樽罴呀財(cái)嘀?，以最佳截?cái)嘀禐榻攸c(diǎn)將PNI 與AGR 各分為高低兩組，即高PNI 組（H-PNI 組）、低PNI 組（L-PNI 組）；高AGR 組（H-AGR 組）、低AGR 組（L-AGR 組）。

1.3 療效評(píng)估腫瘤分期按照第8 版肺癌TNM[7]分期。患者每3～6 周進(jìn)行一系列臨床評(píng)估和放射成像，或在懷疑疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)通過(guò)影像學(xué)檢查進(jìn)行短期療效評(píng)估。病情評(píng)估參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1[8]，分為完全緩解（CR，所有目標(biāo)病灶消失），部分緩解（PR，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%），疾病穩(wěn)定（SD，基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá)PD）和疾病進(jìn)展（PD，基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶）?？陀^緩解定義為完全緩解或部分緩解（ORR=PR+CR），疾病控制定義為完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定（DCR=CR+PR+SD）。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）定義為從接受免疫治療開(kāi)始，到觀察到疾病進(jìn)展或者其他任何原因?qū)е禄颊咚劳龅娜掌凇Ｋ谢颊咄ㄟ^(guò)電話、短信或查找住院及門診病例的方法隨訪至2022 年12 月31 日或任何原因死亡。記錄患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間作為終點(diǎn)事件。

1.4 觀察指標(biāo)觀察各組患者的PFS、客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以n 或%表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素生存分析，采用Log-rank 檢驗(yàn)分析和比較各組間生存差異。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox 比例回歸模型進(jìn)行多因素分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNI、AGR 最佳截?cái)嘀礟NI、AGR 指標(biāo)ROC曲線下面積（Area under the curve，AUC）均大于0.6，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，PNI 的最佳截?cái)嘀禐?1.75（此時(shí)敏感度為0.472，特異性為0.848，AUC 為0.659），根據(jù)截?cái)嘀蛋褜⒒颊叻譃閮山M，當(dāng)PNI ≥41.75 時(shí)為高PNI（H-PNI）組，當(dāng)PNI<41.75 時(shí)為低PNI（L-PNI）組。見(jiàn)圖1。AGR的最佳截?cái)嘀禐?.35（此時(shí)敏感度為0.750，特異性為0.727，AUC 為0.776），根據(jù)截?cái)嘀祵⒒颊叻譃閮山M，當(dāng)AGR ≥1.35 時(shí)為高AGR（H-AGR）組，當(dāng)AGR<1.35 時(shí)為低PNI（L-AGR）組。見(jiàn)圖2。

圖1 PNI 的ROC 曲線

圖2 AGR 的ROC 曲線

2.2 Kaplan-Meier 單因素分析應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行單因素分析與患者預(yù)后相關(guān)的ORR、DCR 及PFS 指標(biāo)，結(jié)果顯示：ORR、DCR 及PFS 與患者的性別、年齡、吸煙史、病理類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位無(wú)關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；H-PNI 組與L-PNI 組患者中位PFS 比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），H-AGR 組與L-AGR 組患者中位PFS比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見(jiàn)表1。

表1 ORR、DCR 與PFS 單因素分析

2.3 Cox 比例回歸多因素分析PNI、AGR 與PFS 的Kaplan-Meier 單因素分析結(jié)果提示PNI、AGR 均是PFS 的預(yù)后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將PNI、AGR納入Cox 比例回歸多因素分析，結(jié)果顯示：PNI、AGR 是PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 Cox 比例回歸多因素分析

3 討論

近年來(lái)，主要由炎癥細(xì)胞維持的腫瘤微環(huán)境被認(rèn)為是腫瘤形成過(guò)程中不可或缺的參與者，其促進(jìn)了腫瘤的增殖、存活和遷移[9]。血清白蛋白[10～12]是宿主炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，已被證明與各種癌癥類型的預(yù)后相關(guān)。淋巴細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)和抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，在癌細(xì)胞防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？傊?，血清白蛋白和總淋巴細(xì)胞可以作為慢性炎癥、免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況的觀察指標(biāo)，PNI 是根據(jù)血清白蛋白水平和外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出[13，14]。近幾年有研究[15]發(fā)現(xiàn)治療前PNI 水平既是ICI 治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，也是NSCLC 患者ICI 治療后的預(yù)后因素。此外有研究[16]發(fā)現(xiàn)AGR 不僅與NSCLC 對(duì)抗PD-1 抗體的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)，而且與PFS 和OS 相關(guān)，認(rèn)為治療前血清AGR 可作為NSCLC 患者抗PD-1 治療的疾病控制和預(yù)后因素的有用預(yù)測(cè)因子。

因此本研究通過(guò)回顧性收集2018 年1 月～2022 年1 月就診于蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科接受免疫聯(lián)合化療一線治療的69 例晚期NSCLC 患者的臨床資料，分析治療前PNI、AGR 對(duì)免疫治療療效及預(yù)后的價(jià)值。結(jié)果顯示：治療前PNI、AGR 血清水平高于截?cái)嘀档幕颊唢@示出更好的DCR、PFS。治療前不同PNI 組的患者ORR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是H-PNI 組顯示出療效較好的趨勢(shì)。而高AGR組患者ORR 高于低AGR 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究認(rèn)為PNI、AGR 可以作為預(yù)測(cè)NSCLC免疫治療療效及預(yù)后的生物標(biāo)志物。

考慮到高昂的治療費(fèi)用、潛在的嚴(yán)重毒性和在治療無(wú)效情況下早期進(jìn)展的危害，因此評(píng)估額外的、價(jià)格低廉和容易獲得的預(yù)后標(biāo)志物勢(shì)在必行。作為生物標(biāo)志物來(lái)源，外周血比腫瘤組織更易獲取、價(jià)格低廉。早期識(shí)別無(wú)應(yīng)答者可幫助臨床醫(yī)生及時(shí)實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委煵呗?，使患者盡可能早受益。

本研究局限性：本研究為單機(jī)構(gòu)回顧性研究，納入的患者數(shù)量較少，有必要進(jìn)行多中心大規(guī)模前瞻性研究，以評(píng)估本研究中采用的PNI、AGR 截?cái)嘀祵?duì)免疫治療療效及預(yù)后的價(jià)值；由于是回顧性設(shè)計(jì)，使用的免疫抑制劑（納武利尤單抗和帕博利珠單抗）不同可能對(duì)療效也會(huì)產(chǎn)生影響。此外本研究沒(méi)有對(duì)PD-L1 進(jìn)一步分層，作為回顧性研究，臨床資料主要靠病例收集，雖然部分患者病例并未準(zhǔn)確書寫PD-L1 具體表達(dá)量，但是接受免疫聯(lián)合化療的患者都保證PD-L1 表達(dá)>1%。因此，有必要對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定外周血指標(biāo)在預(yù)測(cè)抗PD-1 治療結(jié)果和NSCLC 患者預(yù)后方面的臨床應(yīng)用。