孫哲拯,張若琪,張錚,繆銳,李鳳杰,王寶泉,張培彤

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053

原發(fā)性肺癌是我國乃至全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤,約占腫瘤全部發(fā)病人數(shù)的11.4%,每年全球約有180萬人死于肺癌[1]。中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療中能有效減輕放化療的不良反應(yīng)、推遲或阻止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、改善癥狀、延長生存期等[2-3],具有特殊優(yōu)勢。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的理論核心之一,準(zhǔn)確把握疾病的證候分布情況、明確證候的演變規(guī)律是提高臨床療效的重要途徑。為此,本研究回顧分析了514例原發(fā)性肺癌患者的證候分布情況以及影響證候分布的相關(guān)因素,以期為中醫(yī)探索肺癌核心病機(jī)以及臨床辨治思路的研究提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例來源選擇2020年6月1日至2022年5月31日在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科門診就診及住院的患者,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后共收集原發(fā)性肺癌患者的病歷資料514份。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)肺癌患者的診斷、病理分型、疾病分期按照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》[4]進(jìn)行判定。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)以團(tuán)隊前期設(shè)立的中醫(yī)證候分層診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]為依據(jù),對納入的患者進(jìn)行辨證,為便于結(jié)果排列統(tǒng)一,將虛證與實證定為一級診斷,其下各項病性定位二級診斷,病性與病位配屬后的單證型列為三級診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)有明確的病理或細(xì)胞學(xué)檢查支持肺癌診斷;(2)病歷資料完整;(3)愿意配合研究并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)存在多處惡性腫瘤原發(fā)灶;(2)既往有其他惡性腫瘤病史,且免疫組織化學(xué)提示肺部腫瘤可能為轉(zhuǎn)移性癌;(3)合并有其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病;(4)依從性差,難以溝通者。

2 研究方法

2.1 病例收集由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行現(xiàn)場采集,內(nèi)容包括患者的一般情況(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、煙酒嗜好、KPS評分等)、病程經(jīng)過以及刻下癥狀,并由主任醫(yī)師進(jìn)行舌象、脈象的判斷。

2.3 質(zhì)量控制(1)對參與人員進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn);(2)采集的病例信息由主任醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核;(3)依據(jù)團(tuán)隊前期研究成果[6]對刻下癥部分進(jìn)行術(shù)語規(guī)范;(4)數(shù)據(jù)統(tǒng)計與整理工作盡量通過計算機(jī)代碼完成,以減少隨機(jī)誤差。

3 結(jié)果

3.1 患者基本情況本研究共納入病例514例,其中男298例(57.98%),女216例(42.02%);年齡(60.92±11.21)歲;病理類型分布為腺癌247例(48.05%),鱗癌39例(7.59%),小細(xì)胞癌216例(42.02%),未能明確或為混合性癌12例(2.34%);病理分期Ⅰ期164例(31.91%),Ⅱ期56例(10.90%),Ⅲ期126例(24.51%),Ⅳ期168例(32.68%)。

3.2 肺癌患者證候分布情況本研究采用基于證候要素的分層診斷模式對肺癌患者進(jìn)行辨證[5]。514例患者總體的證候分布情況見表1、表2。從一級診斷的層面上看,實證類證候多于虛證類證候。二級診斷以氣逆證、血瘀證、痰證、飲證、實熱證、氣虛證最為多見。配屬病位后的三級診斷以肺氣逆證、肺血瘀證、肺痰證、腦血瘀證、肺氣虛證為多見。涉及的病位雖然廣泛,但仍以肺為核心,與脾、胃、腦、肝等臟腑密切相關(guān)。

表1 肺癌患者二級診斷證候整體分布情況 例(%)

表2 肺癌患者三級診斷證候整體分布情況 例(%)

3.3 不同病理類型肺癌患者的證候分布由于將患者進(jìn)行不同病理類型的分層后,三級診斷的頻數(shù)過于分散,而頻數(shù)小于5次會影響卡方檢驗的精度,因此這一部分的證候分布統(tǒng)計主要針對二級診斷進(jìn)行,即病性的分布統(tǒng)計。將分組后頻數(shù)不足5次的病性證候略去后,3種不同病理類型的肺癌患者中醫(yī)證候分布情況見表3。肺癌患者的中醫(yī)證候分布與其病理類型具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。進(jìn)一步分析組間差異可以發(fā)現(xiàn),腺癌與鱗癌之間的證候分布比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1),而腺癌與小細(xì)胞癌之間證候分布則顯著不同(P<0.05),腺癌患者的氣滯證(P<0.05)、飲證(P<0.01)多于小細(xì)胞肺癌組,而氣虛證則顯著少于小細(xì)胞肺癌組(P<0.05)。將腺癌與鱗癌兩組合并為非小細(xì)胞肺癌組后,非小細(xì)胞肺癌組與小細(xì)胞肺癌組的證候分布差異更為顯著(P<0.01)。其中氣滯證(P<0.01)、飲證(P<0.01)與實熱證(P<0.05)在小細(xì)胞肺癌患者群體中明顯減少。由于鱗癌組病例數(shù)較少,在配屬病性后證型分布分散,多數(shù)證型頻數(shù)不足5次,因此使之與腺癌組合為非小細(xì)胞肺癌組后,再對病性+病位的單證型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,小細(xì)胞肺癌組的胃氣逆證(P<0.05)顯著多于非小細(xì)胞肺癌組,而飲停胸脅證(P<0.05)與肺實熱證(P<0.05)則少于非小細(xì)胞肺癌組。

表3 不同病理類型肺癌患者病性證候分布比較 例(%)

3.4 不同疾病分期肺癌患者的證候分布將患者進(jìn)行分期分組后,再根據(jù)病理類型分為非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌兩組,肺癌不同分期患者的證型分布情況見表4。肺癌患者的證候分布與疾病分期無顯著相關(guān)性(P>0.5)。但Ⅰ期與Ⅳ期兩組患者的證候分布顯示出了一定差異(P=0.07)。Ⅰ期肺癌患者氣虛證(P<0.1)、陽虛證(P<0.05)少于其他分期,而血瘀證(P<0.01)高于其他分期。中晚期肺癌患者則傾向于出現(xiàn)更多的虛證類證候,這與學(xué)界對于腫瘤易損人體正氣的認(rèn)識一致。對不同分期肺癌患者的病理類型進(jìn)行分層后可以發(fā)現(xiàn),小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌患者的證候分布差異主要出現(xiàn)在Ⅳ期(P<0.01),其余分期的小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌組間均未見顯著差異(P>0.1)。

進(jìn)一步分析病位配屬可發(fā)現(xiàn),在Ⅰ期的肺癌患者中,胃氣逆證18例(10.98%)、胃痰證13例(7.93%)顯著低于其他分期(P<0.05),而腦血瘀證56例(34.15%)則多于其他分期(P<0.05);對于Ⅱ期與Ⅲ期的肺癌患者,證型分布均未見顯著差異;在Ⅳ期患者中,肺熱證24例(14.29%)以及飲停腸道證21例(12.50%)少于其他分期的肺癌患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.5 抗腫瘤治療對肺癌患者證候分布的影響統(tǒng)計患者從確診至就診期間已接受的抗腫瘤治療手段,以手術(shù)、化療、放療、免疫、靶向5類進(jìn)行標(biāo)記。為避免不同治療手段間相互干擾,本研究將接受單一治療手段的肺癌患者分布情況進(jìn)行整理,見表5。依據(jù)統(tǒng)計結(jié)果,選擇Ⅰ期與Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌組患者觀察手術(shù)對證候分布的影響,選擇Ⅲ期與Ⅳ期小細(xì)胞肺癌組觀察化療對證候分布的影響,選擇Ⅲ期與Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌組觀察基因靶向治療對證候分布的影響,結(jié)果見表6。

表5 接受不同獨立治療方法的肺癌患者分布比較 例(%)

表6 接受不同治療方法肺癌患者的病性證候分布比較 例(%)

結(jié)果顯示,接受手術(shù)的患者與未手術(shù)患者的證候分布呈現(xiàn)顯著差異(P<0.01),其中手術(shù)患者的血瘀證(P<0.05)、飲證(P<0.01)顯著增加,而痰證(P<0.05)、肺熱證(P<0.05)減少。以肺血瘀證、腦血瘀證占比更多;接受化療與未化療的肺癌患者證候差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中接受化療的患者氣逆證(P<0.01)、血瘀證(P<0.05)占比增加;接受化療的胃癌患者胃氣逆證顯著高于未治療患者(P<0.05)。這與化療藥物通常具有消化道反應(yīng)相關(guān)。接受靶向與未用靶向藥的肺癌患者證候差異不明顯(P>0.1),但接受靶向治療的患者氣逆證占比顯著降低(P<0.01),其中以肺氣逆證的減少最為顯著(P<0.01)。另外,接受靶向治療的患者痰證、實熱證占比均少于未靶向組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

4.1 肺癌患者的證候分布規(guī)律在本研究中,原發(fā)性肺癌患者的證候分布廣泛,病性涉及虛、實兩端。虛性類證候包括氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、津虧證、精虧證以及虛熱證,其中又以氣虛證、陽虛證、陰虛證為主;而實性類證候又有氣實證、血實證、津液實證等多項分類,具體包括氣逆證、氣滯證、血瘀證、痰證、濕證、飲證及實熱證,其中以氣逆證、血瘀證、痰證、飲證、實熱證居多。從總體分布上看,證候分布規(guī)律符合目前中醫(yī)對于腫瘤病機(jī)虛實夾雜的認(rèn)識,從數(shù)量上看實證多于虛證。進(jìn)一步分析可知,肺癌患者的病理類型、疾病分期、治療手段均能對病性證候分布情況產(chǎn)生影響,隨著腫瘤病程進(jìn)展,虛證類證候占比逐漸增多,Ⅳ期患者的虛證類證型顯著多于Ⅰ期患者,說明正氣虧虛不僅是腫瘤發(fā)病的內(nèi)在前提,同時也是疾病進(jìn)展的重要病理過程,且虛證中又以陽虛證略多于陰虛證。從病理分型的角度看,小細(xì)胞肺癌相對于非小細(xì)胞肺癌的患者實證占比稍低而虛證占比稍高,說明小細(xì)胞肺癌在病程發(fā)展過程中損傷人體正氣的特性更明顯。這也與小細(xì)胞肺癌進(jìn)展較快、預(yù)后較差的臨床特點相符合。另外,不同的治療手段也會對肺癌患者的證候分布產(chǎn)生相應(yīng)影響,這為臨床醫(yī)生如何應(yīng)用中醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)抗腫瘤治療提供一定參考。

原發(fā)性肺癌患者涉及的病位范圍較為廣泛,包括肺、大腸、脾、胃、肝、膽、心、小腸、腎、腦、胸脅多個部位。但總體上以肺為核心,與胃、腦、脾、肝等臟腑密切相關(guān)。其中脾胃為后天之本,氣血生化之源,為肺金之母,臟腑間又有經(jīng)絡(luò)連通,因而肺臟受病易損脾胃。這也為肺癌患者辨證施治過程中制定理法方藥提供了參照。

4.2 證候分層診斷模式的特點與不足證候分層診斷模式是基于證素學(xué)說,對病性與病性證素之間、病性與病位證素之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)梳理后提出的一種辨證模式。其以表里虛實做經(jīng)緯劃分,先對病性證素歸類分層,再與病位組合成為次一級診斷,逐層遞進(jìn)以至形成完整的辨證體系。從而在證素辨證體系基礎(chǔ)上降低了復(fù)雜度,提高了辨證效率。同時,在證素之間梳理出線性關(guān)系也有助于研究人員運用更多元的數(shù)理統(tǒng)計方法或者計算機(jī)智能算法對臨床研究進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。因此,證候分層診斷思想的提出對證素辨證體系是非常有益的補(bǔ)充和完善。

本研究應(yīng)用證候分層診斷模式對肺癌患者進(jìn)行辨證,一方面,該模式中不同病性之間的名稱與內(nèi)涵均相互獨立,概念不存在交叉,而配屬病位后形成病性+病位的單證,使得證型內(nèi)涵進(jìn)一步具體、明確,這樣的辨證模式能更準(zhǔn)確地對肺癌患者做出證候描述,也便于將不同研究之間得出的結(jié)果進(jìn)行橫向?qū)Ρ?另一方面,肺癌的臨床患者通常病情復(fù)雜,獨立的單證難以對其進(jìn)行完整描述,因此,可以使用多項證型累加的方式做出最終的證候診斷,相較于依據(jù)事先預(yù)設(shè)的若干復(fù)合證候?qū)⒒颊哌M(jìn)行證型區(qū)分的做法更靈活,也更貼近臨床實際。

雖然分層診斷能使辨證結(jié)果更準(zhǔn)確細(xì)致,但它同樣也使辨證結(jié)果分散。本研究納入了514例原發(fā)性肺癌患者,但在分析一些不常見的證候時仍然困難,因此,為使結(jié)論更可靠,還應(yīng)在此基礎(chǔ)上增加樣本量。除此以外,應(yīng)更加嚴(yán)格地限定研究所納入患者的入選標(biāo)準(zhǔn),例如針對某種特定病理類型或臨床分期招募患者將更有助于獲得準(zhǔn)確、可靠的研究結(jié)果。

目前,臨床使用的證候分層診斷模式并非為專病而設(shè),在研究開展過程中我們也注意到辨證標(biāo)準(zhǔn)中所設(shè)條目與肺癌患者實際的癥狀分布之間略有偏差。例如分層診斷模式中對于血虛證的判別標(biāo)準(zhǔn)包括了不少與婦女月經(jīng)相關(guān)的癥狀條目,但實際肺癌多發(fā)于中老年患者。本研究中患者的平均年齡為61歲,故行經(jīng)情況作為辨證標(biāo)準(zhǔn)而言實用性不高。因此,后續(xù)仍需根據(jù)肺癌患者的實際臨床表現(xiàn)對目前的分層診斷模式做出改進(jìn),以形成專病專用的分層診斷標(biāo)準(zhǔn)。