王丹 張士發(fā)

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，安徽蕪湖 241000）

研究表明腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis， PNAC）是腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）相關(guān)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨PN 時(shí)間增加而增加［1］，對(duì)新生兒的健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。PNAC病因繁多，臨床表現(xiàn)不明顯，導(dǎo)致臨床診療過(guò)程中容易忽視這一疾病的發(fā)生及進(jìn)展。有學(xué)者提出可以根據(jù)直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）水平對(duì)PNAC 進(jìn)行診斷，但李媛等［2］研究發(fā)現(xiàn)DBIL 在PNAC中的升高趨勢(shì)不明顯，DBIL水平和肝臟組織學(xué)損傷不一致，使用DBIL 診斷PNAC 存在一定的缺陷。近年來(lái)，相關(guān)研究提出一些新的標(biāo)志物在PNAC的預(yù)測(cè)和評(píng)估中具有一定的價(jià)值，例如谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù) （aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI），可作為超低出生體重兒PNAC的預(yù)測(cè)指標(biāo)［3］。血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）的測(cè)定對(duì)早產(chǎn)兒PNAC 具有重要的價(jià)值，可作為預(yù)測(cè)PNAC 的指標(biāo)［4］。本研究初步探討APRI聯(lián)合TBA指標(biāo)對(duì)胎齡＜34 周早產(chǎn)兒PNAC 的預(yù)測(cè)價(jià)值，期望能為PNAC的診斷尋找到易得廉價(jià)、科學(xué)可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月—2022年9月在皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院期間接受PN的270例胎齡＜34周早產(chǎn)兒的臨床資料，包括128 例PNAC 和142 例非PNAC。270 例患兒中，PN 持續(xù)時(shí)間≥28 d 有67 例，其中PNAC 組27 例；PN持續(xù)時(shí)間≥60 d有5例，其中PNAC組3例。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡＜34 周；②住院時(shí)間≥20 d；③PNAC 組住院期間診斷為PNAC，非PNAC 組住院期間排除PNAC；④肝功能檢測(cè)3 次及以上，且間隔時(shí)間≥5 d；⑤出院時(shí)完全經(jīng)口喂養(yǎng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①母親有妊娠期膽汁淤積或肝功能異常病史；②患有先天性感染、先天性肝臟系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、遺傳代謝??；③患有ABO 溶血性黃疸或嚴(yán)重高膽紅素血癥；④患有重癥感染或真菌感染；⑤資料不完整或存在不符合邏輯的離群值。

1.2 營(yíng)養(yǎng)支持方法

患兒入院后進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，參照《中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》［5］開(kāi)放外周靜脈通道進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持。根據(jù)患兒的吮吸情況盡早開(kāi)奶，并及時(shí)調(diào)整腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間。

1.3 PNAC的相關(guān)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

PNAC患兒可表現(xiàn)為皮膚黃染，伴或不伴肝脾大，大便顏色淺，嚴(yán)重時(shí)為白色陶土樣大便［6］，并伴有肝功能異常［7］。PNAC診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：①持續(xù)PN ≥14 d；②DBIL ＞34 μmol/L；③存在皮膚黃染、糞便顏色改變等癥狀；④排除其他因素引起的膽汁淤積性疾病。

1.4 臨床資料的收集

（1）臨床數(shù)據(jù)：性別、出生方式、出生體重、1 min Apgar 評(píng)分、5 min Apgar 評(píng)分、胎膜早破史、孕母妊娠高血壓史、呼吸機(jī)使用情況、肺表面活性物質(zhì)使用情況、抗生素使用情況、益生菌使用情況、人血白蛋白制劑使用情況、血液成分制品使用情況、感染因素、PN 持續(xù)時(shí)間、PN 給藥時(shí)間、禁食時(shí)間及達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間。

（2）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：白蛋白（albumin，ALB）、TBA、 DBIL、 谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspeptadase， GGT）、 堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血小板（platelet，PLT）。APRI的計(jì)算公式［9］：APRI=［AST（U/L）/40×100］/PLT（×109/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸法篩選出對(duì)PNAC的發(fā)生有影響的指標(biāo)，構(gòu)建logistic 回歸方程模型，從而得到對(duì)應(yīng)的概率預(yù)測(cè)值，以此概率預(yù)測(cè)值為檢驗(yàn)變量，采 用 受 試 者 操 作 特 征 曲 線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），評(píng)價(jià)其診斷效能。各預(yù)測(cè)指標(biāo)間曲線下面積（area under the curve，AUC）的比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般臨床資料的比較

PNAC組PN持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于非PNAC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在其他一般臨床資料方面的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 非PNAC組和PNAC組一般臨床資料的比較

2.2 兩組患兒PN 1、2 及3 周后肝功能指標(biāo)的比較

PNAC 組PN 1、2 及3 周后的TBA 水平均高于非PNAC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間PN 1 周后APRI 的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PN 2、3 周后PNAC 組APRI 均高于非PNAC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。兩組其他肝功能指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 非PNAC組和PNAC組肝功能指標(biāo)的比較

2.3 PNAC發(fā)生的多因素logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，在PN 2、3 周后，PNAC組和非PNAC組TBA和APRI兩個(gè)指標(biāo)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為獲得早期預(yù)測(cè)PNAC的生化指標(biāo)，本研究選取PN 2 周后的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素回歸分析。以是否患PNAC 為因變量，以APRI 和TBA 指標(biāo)為自變量建立多因素logistic 回歸模型，并對(duì)兩組一般臨床資料中唯一不匹配變量PN持續(xù)時(shí)間進(jìn)行矯正，結(jié)果顯示APRI和TBA升高是患兒發(fā)生PNAC的預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 PNAC發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.4 APRI等指標(biāo)對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線分析顯示，PN 2 周后檢測(cè)APRI、TBA 預(yù)測(cè)PNAC 發(fā)生的價(jià)值較高（分別AUC=0.748、0.747，均P＜0.001）。APRI＞0.625、TBA＞12.45 μmol/L 時(shí)預(yù)測(cè)PNAC的靈敏度分別為0.625、0.781，特異度分別為0.782、0.662；APRI 聯(lián)合TBA 對(duì)預(yù)測(cè)PNAC 發(fā)生的靈敏度和特異度分別為0.703 和0.803，AUC 為0.806。APRI 聯(lián)合TBA 對(duì)預(yù)測(cè)PNAC 發(fā)生的AUC 高于APRI 和TBA 單獨(dú)預(yù)測(cè)PNAC 的AUC（分別Z=2.232，P=0.026；Z=2.907，P=0.004）。見(jiàn)圖1和表4。

圖1 PN 2 周后不同指標(biāo)預(yù)測(cè)PNAC 的ROC 曲線［APRI］谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)；［TBA］總膽汁酸。

表4 PN 2周后APRI和TBA對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

PNAC 現(xiàn)在通常被稱為PN 相關(guān)性肝病或腸衰竭相關(guān)肝?。?0］，影響因素包括早產(chǎn)、低出生體重、PN 持續(xù)時(shí)間、敗血癥、延遲腸內(nèi)喂養(yǎng)、男性、給予的蛋白質(zhì)和/或脂肪乳制劑類型等［11-14］。早產(chǎn)兒往往因胃腸道器官發(fā)育不成熟，經(jīng)口喂養(yǎng)困難而需持續(xù)PN提供營(yíng)養(yǎng)和能量，肝酶系統(tǒng)功能尚不完善使得膽汁酸不易被降解，從而極易出現(xiàn)肝損傷和PNAC［15］。后期PNAC可進(jìn)展為膽汁淤積型肝硬化，重者導(dǎo)致肝功能出現(xiàn)不可逆損傷［16］，對(duì)早產(chǎn)兒產(chǎn)生嚴(yán)重影響。目前PNAC 相關(guān)研究已有多年，但具體病因仍未明確，及時(shí)監(jiān)控PNAC疾病進(jìn)展并積極防治是目前有效的治療方式［17］。早期腸內(nèi)喂養(yǎng)可預(yù)防PN相關(guān)損傷并逆轉(zhuǎn)膽汁淤積，因此早期診斷PNAC對(duì)早產(chǎn)兒至關(guān)重要［18］。

APRI 在兒童的早期研究中主要是評(píng)估其預(yù)測(cè)肝纖維化方面的價(jià)值，不同病因所致的肝纖維化有不同界值［19］。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，APRI對(duì)評(píng)估嬰兒膽道閉鎖術(shù)后肝纖維化進(jìn)展和預(yù)后及早產(chǎn)兒腸穿孔有預(yù)測(cè)價(jià)值［3，20］。Hwang 等［21］在一項(xiàng)179 例的超低出生體重兒早產(chǎn)兒研究中，指出PN開(kāi)始后2周APRI可能是預(yù)測(cè)PNAC的可靠指標(biāo)。黃涌等［4］選取66例胎齡27～37周疑似PNAC早產(chǎn)兒發(fā)生膽汁淤積時(shí)的TBA 值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清TBA 可作為預(yù)測(cè)PNAC 的指標(biāo)。本研究對(duì)270 例胎齡＜34 周早產(chǎn)兒持續(xù)PN 2 周后檢測(cè)血清APRI 和TBA，發(fā)現(xiàn)PNAC 組早產(chǎn)兒血清APRI 及TBA 水平均高于非PNAC 組，多因素logistic 回歸分析顯示APRI 及TBA 是PNAC 發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。ROC 曲線分析顯示：APRI、TBA 預(yù)測(cè)PNAC 發(fā)生的AUC 分別為0.748、0.747，靈敏度分別為0.625、0.781，特異度分別為0.782、0.662，提示APRI、TBA單獨(dú)使用可以預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒PNAC，但預(yù)測(cè)效能較低；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)PNAC 的AUC 為0.806，高于單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC，靈敏度和特異度也優(yōu)于單獨(dú)指標(biāo)，診斷效能最優(yōu)。

綜上所述，在胎齡＜34周早產(chǎn)兒中，PN 2周后APRI 聯(lián)合TBA 指標(biāo)有助于PNAC 的預(yù)測(cè)，二者聯(lián)合可提高預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度。APRI 聯(lián)合TBA作為一種非侵入性、易得廉價(jià)的指標(biāo)有望用于對(duì)早產(chǎn)兒PNAC 的早期監(jiān)測(cè)，為PNAC 早期臨床治療提供可靠依據(jù)。然而本研究為回顧性研究，臨床不可控因素較多，后續(xù)需進(jìn)行大樣本前瞻性研究對(duì)該結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證或完善，從而為臨床提供更具價(jià)值的研究結(jié)果。