李淑涓 張可 王歡歡 李麗玲 曹云 周文浩 張蓉

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102）

1 前言

新生兒常用的中心靜脈血管通路裝置包括經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、臍靜脈導(dǎo)管及中心靜脈導(dǎo)管。新生兒中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓發(fā)生率為1.1%～66.7%，形成部位常見于肝臟、右心房和上/下腔靜脈［1］。臨床可無任何表現(xiàn)，部分患兒可出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體腫脹、持續(xù)性血小板減少、胸腔積液、腹水，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心功能不全、心律失常、呼吸衰竭及抽搐等［2］。目前臨床上關(guān)于新生兒中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓的處理仍較為棘手。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒女，生后4 h，因早產(chǎn)、生后呼吸困難4 h 收入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）?；純合档?胎第1 產(chǎn)，胎齡28+5周，因“胎兒窘迫、羊水過少、胎兒生長受限”外院剖宮產(chǎn)出生。出生體重1 000 g，羊水清，臍帶、胎盤未見異常。生后Apgar 評分1 min 8 分，5 min 9 分，10 min 9 分。生后因呼吸困難在無創(chuàng)正壓輔助通氣（noninvasive positive pressure ventilation，NIPPV）模式下轉(zhuǎn)入我院NICU。入院診斷：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸衰竭、早產(chǎn)兒、極低出生體重兒?；純焊改干眢w健康，非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

入院體格檢查：早產(chǎn)兒貌，神志清，反應(yīng)尚可，NIPPV模式輔助通氣下自主呼吸規(guī)則。全身皮膚紅潤、薄嫩，未見出血點及瘀斑，全身皮膚無水腫。前囟平、軟，口唇紅潤，頸軟，雙肺呼吸音對稱，未聞及啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹部膨隆，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。四肢肌張力低，原始反射未引出，四肢末梢暖，毛細(xì)血管再充盈時間2 s。足底紋理少，無乳腺結(jié)節(jié)，指/趾甲未達(dá)指端。

早期診療經(jīng)過：患兒入院后腹脹明顯，予禁食、胃腸減壓并加強(qiáng)通便。因早期喂養(yǎng)建立困難，生后第3 天行PICC 置管。因腸梗阻不能緩解，外科會診后于生后第7 天在全身麻醉下行Santulli 造瘺術(shù)，切除回腸約10～15 cm。生后第10 天母乳開奶，因反復(fù)胃潴留伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增高，予母乳和深度水解蛋白配方奶粉交替喂養(yǎng)，逐漸增加奶量。生后第5天和第9天心臟彩超提示動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉，監(jiān)測血流動力學(xué)穩(wěn)定，未進(jìn)行特殊處理。生后第42 天心臟彩超見下腔靜脈右心房入口處贅生物，提示深靜脈血栓。

輔助檢查：血常規(guī)檢查（生后第41 天）示白細(xì)胞計數(shù)10.9×109/L［參考值：（10～24）×109/L］，血小板計數(shù)360×109/L［參考值：（100～400）×109/L］，C 反應(yīng)蛋白＜8 mg/L（參考值：＜8 mg/L）。凝血功能檢查（生后第42 天）示活化部分凝血活酶時間75.0 s （參考值：28～45 s）；D-二聚體1.15 mg/L （參考值：0～0.5 mg/L）；纖維蛋白原2.08 g/L（參考值：2～4 g/L）；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.21（參考值：0.8～1.2）；纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物2.44 μg/mL（參考值：0～5 μg/mL）；凝血酶原時間15.4 s（參考值：11～14.5 s）。血培養(yǎng)（生后第42天）陰性。心臟彩超檢查結(jié)果（生后第42天）：小型動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉、二尖瓣反流、三尖瓣反流、下腔靜脈右心房入口處贅生物（5.6 mm×4.2 mm）提示深靜脈血栓（圖1A）。B超（生后第43天）示下腔靜脈肝后段內(nèi)條狀占位（血栓可能）（直徑3.1～4.7 mm），伴下腔靜脈肝后段出口處飄動的血栓（10.1 mm×4.1 mm）（圖1B）。頭顱磁共振成像檢查：髓鞘化程度相當(dāng)于足月新生兒，部分腦外間隙略寬。新生兒基因Panel 檢測未檢測出凝血功能相關(guān)基因異常。

圖1 超聲診斷深靜脈血栓形成及治療后超聲隨訪

3 多學(xué)科診療

3.1 血液科

該患兒深靜脈血栓診斷明確。新生兒深靜脈血栓常見病因包括：感染、置管、紅細(xì)胞增多癥、窒息、心輸出量不足、遺傳性易栓癥等?；純耗壳吧?0 余天，病程中無窒息、紅細(xì)胞增多癥表現(xiàn)，心臟彩超不支持先天性心臟病，感染指標(biāo)正常亦不支持感染所導(dǎo)致深靜脈血栓。新生兒基因檢測結(jié)果不支持存在自身凝血功能異常。因此，結(jié)合患兒病程中PICC 置管史，目前深靜脈血栓考慮與PICC 置管相關(guān)。中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓治療主要包括密切隨訪、抗凝、溶栓及外科手術(shù)治療。由于右心房血栓外科切除術(shù)具有高侵入性和高風(fēng)險性，目前臨床很少應(yīng)用。另外，不建議對新生兒中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓進(jìn)行常規(guī)緊急溶栓治療，而僅當(dāng)血栓出現(xiàn)危及肢體、臟器或生命的情況下予以溶栓治療［1，3-4］。

3.2 新生兒中心靜脈血管通路置管護(hù)理團(tuán)隊

血栓為新生兒中心靜脈血管通路置管常見并發(fā)癥之一［1］。研究顯示，小于胎齡兒、出生體重、胎齡、中心靜脈血管通路置管超過6 d、置管位置不佳及中心靜脈輸注血制品是中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓形成的獨立危險因素［1］。本例患兒血栓大，且突入右心房，末端隨血流飄動，脫落風(fēng)險較高。首先應(yīng)停止使用PICC，并予淡肝素（10 U/mL）封管，然后拔除PICC。關(guān)于PICC 置管拔除時機(jī)目前缺乏循證依據(jù)，部分研究建議抗凝治療3～5 d后拔除導(dǎo)管，以避免拔除導(dǎo)管時血栓脫落。對于新生兒中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓的預(yù)防，目前仍缺乏有效手段，雖然應(yīng)用肝素已被證實可以有效預(yù)防新生兒PICC 置管相關(guān)血栓形成，但其潛在風(fēng)險尚未明確，故不推薦常規(guī)使用。因此在中心靜脈血管通路置管期間應(yīng)每日評估是否需要保留，當(dāng)不再需要時應(yīng)及時拔管，最大程度降低中心靜脈血管通路置管相關(guān)血栓的發(fā)生風(fēng)險［5］。

3.3 藥劑科臨床藥師團(tuán)隊

新生兒期主要抗凝藥物為低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）和肝素。LMWH與肝素效果類似，但引起出血及血小板減少風(fēng)險更低，目前推薦將LMWH 作為新生兒深靜脈血栓的首選治療藥物。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會推薦在LMWH 治療過程中監(jiān)測抗活化凝血因子Ⅹ水平活性，目標(biāo)范圍為用藥后4～6 h 達(dá)0.5～1.0 IU/mL 或者用藥后2～6 h 達(dá)0.5～0.8 IU/mL［3］。關(guān)于新生兒LMWH 抗凝治療劑量目前沒有統(tǒng)一推薦。成人的抗活化凝血因子Ⅹ目標(biāo)水平是否適用于新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）尚未明確。該患兒為早產(chǎn)兒，LMWH 的劑量選擇及監(jiān)測目標(biāo)水平的確定是目前治療的難點。溶栓藥物主要包括鏈激酶、尿激酶和重組組織纖溶酶原激活劑。目前研究顯示尿激酶溶栓是治療新生兒深靜脈血栓有效且相對安全的方法，有研究推薦尿激酶使用劑量及方法：首劑4 400 IU/kg 靜脈滴注，滴注時間為20 min，隨后 4 400 IU/(kg·h)靜脈維持6～12 h［1］。

3.4 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室病房

依據(jù)超聲影像學(xué)檢查結(jié)果，患兒明確存在下腔靜脈血栓并突入右心房。既往文獻(xiàn)將深靜脈血栓超聲圖像高危特征定義為：血栓尺寸大（＞20 mm）、有蒂、活動或蛇形［6］。有研究者進(jìn)一步根據(jù)患兒體重給出相應(yīng)高危超聲圖像血栓大小，其中在體重1.5 kg 新生兒中，其肺動脈瓣口更小，尺寸＞5 mm則可定義為超聲心動圖高危特征［7］。本例患兒超聲圖像提示下腔靜脈肝后段出口處飄動的血栓大小約10.1 mm×4.1 mm，達(dá)高危標(biāo)準(zhǔn)。對于突入右心房血栓的高風(fēng)險定義為：右心房至三尖瓣流出道受阻、延伸至三尖瓣或卵圓孔、嚴(yán)重心律失常、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、有蒂、可移動或蛇形。本例患兒心臟彩超提示下腔靜脈血栓突入右心房，隨血流飄動，形狀似蛇形，突入心房血栓大小5.6 mm×4.2 mm，為高風(fēng)險，存在抗凝和溶栓治療的適應(yīng)證［7-8］。

凝血因子在胚胎10周時開始合成并逐漸增多，但出生時仍存在較大個體差異。新生兒凝血系統(tǒng)與成人不同：首先凝血因子含量水平低，大部分凝血因子在生后6個月達(dá)到成人的80%左右。其次凝血因子功能改變，部分凝血因子活性遠(yuǎn)不及成人。同時新生兒期由于自身生理因素導(dǎo)致凝血因子清除過快，并且血小板功能與成人存在差異［9］。由于新生兒期凝血系統(tǒng)的特點，目前臨床上關(guān)于新生兒深靜脈血栓抗凝和溶栓治療仍較為棘手，在這一過程中需平衡出血及血栓形成風(fēng)險。新生兒抗凝治療的LMWH 劑量尚不統(tǒng)一。Sol 等［10］的研究納入61例新生兒（包括早產(chǎn)兒及足月兒），旨在評價那屈肝素在新生兒深靜脈血栓治療中的有效性和安全性。該研究結(jié)果顯示，新生兒深靜脈血栓治療中LMWH 起始給藥劑量越高，抗活化凝血因子Ⅹ水平更易達(dá)到目標(biāo)范圍（0.5 IU/mL）；所有接受LMWH抗凝治療的新生兒均未出現(xiàn)大出血。新生兒需要高劑量LMWH 才能獲得目標(biāo)范圍的抗活化凝血因子Ⅹ水平，可能是由于新生兒對LMWH 清除率更高，分布容積更大。有研究［1］對LMWH 抗凝起始劑量做了推薦：在出血風(fēng)險較小的患兒中，建議足月兒起始劑量為每次170 IU/kg，早產(chǎn)兒起始劑量為每次200 IU/kg，均每12 h 1 次；在出血風(fēng)險較高的患兒中，起始劑量建議每次150 IU/kg，每12 h 1次。抗凝治療總療程目前推薦6周至3個月。

新生兒溶栓治療前需評估是否存在溶栓禁忌證。溶栓治療絕對禁忌證主要包括嚴(yán)重的活動性出血、10 d 內(nèi)有過重大手術(shù)、3 d 內(nèi)進(jìn)行過有創(chuàng)操作；相對禁忌證主要包括嚴(yán)重的凝血功能障礙、血小板計數(shù)＜100×109/L、纖維蛋白原＜1.0 g/L、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞2［4］。溶栓治療前要評估是否有顱內(nèi)出血，完成血常規(guī)和凝血功能檢查，治療開始后動態(tài)監(jiān)測凝血酶原時間和纖維蛋白原。溶栓治療開始后前4～6 h檢測凝血酶原時間、活化的部分凝血活酶時間和纖維蛋白原，治療開始后每12～24 h 檢測1 次，預(yù)期纖維蛋白原含量水平下降20%～50%。

4 治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

結(jié)合患兒病史及各項檢查結(jié)果，考慮PICC 置管相關(guān)血栓形成。首先予以肝素封閉PICC，其次予LMWH 抗凝。起始劑量為每次150 IU/kg，每12 h 1次，根據(jù)凝血功能、抗活化凝血因子Ⅹ水平監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整LMWH 劑量至每次200 IU/kg，每12 h 1次，總療程為3個月。多學(xué)科討論后予尿激酶溶栓治療1 次（4 400 IU/kg，靜脈滴注，滴注時間為30 min）。尿激酶溶栓治療后緩慢拔除PICC，拔除過程持續(xù)約20 min。其間定期進(jìn)行超聲檢查，檢查結(jié)果提示血栓縮小?？鼓芩ㄖ委熎陂g，患兒無出血傾向，血壓平穩(wěn)，末梢循環(huán)正常?；純汉棉D(zhuǎn)出院，共住院126.5 d。患兒診斷PICC置管相關(guān)血栓及治療時間軸見圖2。

圖2 患兒診斷PICC置管相關(guān)血栓及治療時間軸 ［PICC］經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管。

出院后繼續(xù)隨訪，最近一次隨訪在患兒糾正5月齡時，心臟彩超提示下腔靜脈右心房入口處未探及明顯異?；芈暎▓D1C）；B超提示下腔靜脈肝后段內(nèi)探及低回聲區(qū)（長約38.4 mm），未突入右心房（圖1D），提示血栓較前明顯縮小。

5 小結(jié)

本文報道了1 例新生兒PICC 置管相關(guān)血栓成功救治病例的多學(xué)科診療經(jīng)過。對于該類患兒，早期診斷、定期影像學(xué)評估，并根據(jù)新生兒凝血功能特點及藥物代謝特點，制定個體化抗凝及溶栓治療方案至關(guān)重要。以下是我們在本病例診治過程中的幾點體會。

（1）新生兒體內(nèi)促凝和抗凝蛋白水平偏低，同時具有出血和血栓風(fēng)險，早產(chǎn)兒尤甚。新生兒深靜脈血栓在抗凝溶栓治療過程中需平衡血栓風(fēng)險和治療風(fēng)險。新生兒潛在出血風(fēng)險高，溶栓治療僅限于危及肢體、臟器或生命的深靜脈血栓。

（2）PICC 置管相關(guān)血栓形成后，需在抗凝治療后再拔除導(dǎo)管，以避免拔除導(dǎo)管時血栓脫落。

（3）早產(chǎn)兒臟器功能不成熟，藥物代謝情況與其他人群不同，成人的抗活化凝血因子Ⅹ目標(biāo)水平是否適用于新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）尚未明確。

（4）目前臨床上關(guān)于新生兒PICC 置管相關(guān)血栓處理仍較為棘手，需多學(xué)科共同診療。