凌俊 陸明旭

【摘要】 孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）是一種發(fā)病于兒童早期影響正常大腦發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ASD發(fā)病率呈遞增趨勢，且目前尚無特效的治療方法。ASD患者多存在胃腸道癥狀和腸道菌群失衡，且ASD患者的癥狀與腸道菌群結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，通過腸道菌群移植可明顯改善ASD的癥狀。本文通過總結(jié)近年來關(guān)于腸道微生物群和ASD相關(guān)性的研究結(jié)果，并提出潛在的治療干預(yù)措施，以恢復(fù)腸道微生物組的健康平衡，從而為更好地改善ASD的相關(guān)癥狀提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 孤獨癥譜系障礙 腸道菌群 腸道菌群移植

[Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a neurological disease that occurs in early childhood and affects normal brain development. The incidence of ASD is increasing， and there is no specific treatment. ASD patients mostly have gastrointestinal symptoms and intestinal flora imbalance， and the symptoms of ASD patients are closely related to the structure of intestinal flora， and the symptoms of ASD patients can be significantly improved by fecal microbiota transplantation. In this paper， we summarize the results of recent studies on the association between intestinal microbiome and ASD， and propose potential therapeutic interventions to restore the healthy balance of intestinal microbiome， so as to provide new ideas for improving the symptoms related to ASD.

[Key words] Autism spectrum disorder Intestinal flora Fecal microbiota transplantation

First-author's address： Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.040

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）是發(fā)病于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以社會交往和社會交流缺陷及重復(fù)刻板行為為主要特征，包括孤獨癥、阿斯伯格、童年瓦解性障礙和未分類的廣泛性發(fā)育障礙[1]。ASD的發(fā)病率在逐年上升，每年都有許多人被診斷出ASD。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，68人中就有1人患有ASD[2]。男孩患病率明顯高于女孩[3]。ASD是一種非常普遍的神經(jīng)發(fā)育障礙[4-5]，影響正常的大腦發(fā)育，其特征是溝通能力差、推理能力差及重復(fù)刻板的行為特征和狹義的興趣愛好[6]。對ASD患者進行行為療法和特定的治療干預(yù)可改善其溝通能力和社會適應(yīng)能力。ASD復(fù)雜的病理生理包括了遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用，研究人員一直試圖探究ASD病理背后的分子機制，以促進替代治療[7-8]。一些證據(jù)表明，染色體異常等遺傳因素和飲食、壓力等環(huán)境因素參與了ASD的發(fā)病和進展[9-10]。多年來，患有ASD的兒童比正常發(fā)育的兒童更頻繁和嚴重地遭受了胃腸道問題，如便秘、腹痛、腹瀉和嘔吐等胃腸道癥狀[11]。而且越來越多的研究已經(jīng)確定了一些因果關(guān)系的證據(jù)，這些證據(jù)支持微生物-腸道-大腦通路的存在，通過胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的多種生化信號通路與ASD關(guān)聯(lián)[12]。本文的重點是ASD和腸道微生物群之間的關(guān)系及各種潛在的微生物療法，如腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）治療ASD患者。

1 腸道菌群與ASD的相關(guān)性

1.1 腸道菌群 人類與大量的微生物共同進化，這些微生物幾乎占據(jù)身體的每一個部位，尤其是皮膚、眼睛、呼吸道、泌尿生殖道、腸道。傳統(tǒng)認為，在母體內(nèi)胎兒腸道是無菌的，但隨著檢測技術(shù)的進步，已經(jīng)使微生物群落的檢測達到了以前無法想象的程度，目前證實微生物也存在于通常被認為是無菌的環(huán)境中，已經(jīng)在羊水、臍帶血和胎盤中描述了微生物群落，否定了生殖醫(yī)學(xué)認為的子宮是無菌的[13]。這種產(chǎn)前微生物群可能不僅在胎兒發(fā)育中發(fā)揮作用，而且在生命后期和成年期疾病易感性中可能也發(fā)揮作用。微生物組可作為調(diào)節(jié)腸道-大腦信號的重要因素，并且已經(jīng)建立了微生物-腸道-大腦軸，微生物群的改變在時間軸上與大腦的發(fā)展部分重疊[14]。越來越多的證據(jù)表明，居住在人體內(nèi)的微生物可能在嬰兒發(fā)育和免疫系統(tǒng)成熟中起著重要作用。腸道微生物被認為是促進嬰兒、兒童發(fā)育和免疫必不可少的[15]，不同的研究表明了腸道微生物在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的影響及腸道微生物群與大腦之間的聯(lián)系，即“腸-腦軸”，其中腸道微生物群被認為在神經(jīng)生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。腸道微生物群影響人體發(fā)育和功能的作用機制主要是通過協(xié)助分解食物來釋放營養(yǎng)物質(zhì)，促進黏膜發(fā)育，保護機體免受病原體的侵害，刺激或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并施加對下丘腦-垂體-腎上腺軸的控制。上述機制為FMT改善人體功能障礙提供了可能，為治療慢性疾病帶來了新的希望。

1.2 ASD腸道菌群異常 當(dāng)腸道微生物環(huán)境的穩(wěn)態(tài)失調(diào)時，會引起氧化應(yīng)激，影響神經(jīng)元細胞和神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起神經(jīng)發(fā)育障礙。研究已經(jīng)證實，ASD患者和健康兒童組的腸道細菌構(gòu)成存在差異[17]。在一項對773例ASD患者的不同年齡段腸道微生物群的動態(tài)變化隊列研究中，觀察到ASD患者腸道微生物群的發(fā)育存在明顯漸進式的偏差，其特征是腸道菌群α多樣性持續(xù)下降，且早期不成熟，這有助于鑒別ASD患者與神經(jīng)發(fā)育正常兒童[18]。有研究認為ASD和實際年齡對兒童腸道微生物群的影響最顯著，而飲食則沒有相關(guān)性[19]。Alamoudi等[20]發(fā)現(xiàn)阿克曼菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、副桿菌屬和普氏菌屬豐度增加，這表明這些菌屬在ASD中可能容易被修飾，這些微生物特征可能有助于描述ASD潛在的生物特性。Xie等[21]研究分析了中國101例ASD兒童和103例健康兒童的腸道微生物組成，發(fā)現(xiàn)改變的腸道菌群可能對發(fā)生ASD的風(fēng)險有顯著影響，包括放線菌門、變形菌門和志賀氏桿菌的相對豐度顯著增加，布勞特氏菌屬和未分類的毛螺菌科的相對豐度顯著降低。在另一項研究中，ASD患者腸道菌群的擬桿菌屬、副桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、糞桿菌屬和考拉桿菌屬的豐度顯著較高，而糞球菌屬和雙歧桿菌屬的豐度較低[22]。這些研究結(jié)果為ASD患者腸道微生物失調(diào)提供了進一步的證據(jù)。ASD腸道微生物失調(diào)已被證明是一個普遍的現(xiàn)象。然而，不同的學(xué)者在ASD中微生物群的組成和結(jié)構(gòu)得到的結(jié)果并不一致。Xu等[23]利用16SrRNA基因的高通量測序重新分析了1 019個樣本，結(jié)果顯示ASD組與健康兒童組糞便微生物α多樣性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ASD組在巨單胞菌屬、巴恩斯氏菌、小類桿菌屬、巨型球菌、瘤胃球菌扭力群屬和梭菌屬豐度顯著升高。另外，ASD患者相關(guān)代謝產(chǎn)物的研究之間也存在差異。有研究報道，ASD患者在色氨酸降解、谷氨酸降解、丁酸生成等代謝功能的腸道菌群豐度顯著降低，具有γ-氨基丁酸（GABA）降解代謝功能的腸道菌群豐度顯著升高[24]。綜上，ASD患者存在腸道微生物失調(diào)，且大量的數(shù)據(jù)證明ASD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群有直接聯(lián)系，但ASD微生物群的組成、結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物，未來仍需開展更多的基礎(chǔ)研究加以驗證。

2 腸道菌群與孤獨癥發(fā)病的橋梁

2.1 腸道屏障 腸道屏障主要由黏液層、上皮屏障和腸血管屏障組成，通過促進營養(yǎng)吸收和防止病原體進入，在健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用。腸道屏障在腸道內(nèi)側(cè)與腸道菌群密切接觸，在腸道外側(cè)與腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞密切接觸。腸道菌群可通過對腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）產(chǎn)生作用，從而影響ASD的癥狀。越來越多的證據(jù)表明，腸道屏障不僅在消化系統(tǒng)疾病中受損，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）疾病中也會受損，如ASD、帕金森病、抑郁癥、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病[25]。為了探究ASD相關(guān)腸道菌群的發(fā)展及其與腸道功能障礙的關(guān)系。Li等[26]使用丙戊酸誘導(dǎo)ASD小鼠模型，顯示丙戊酸暴露下小鼠先天性不成熟的腸道，并伴有顯著的氧化應(yīng)激和炎癥，在出生后24 h內(nèi)，暴露于丙戊酸的小鼠腸道菌群組成與對照組小鼠相似，然而，他們的腸道微生物組成在出生后第7天和第21天有所不同。給予了口服超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）來減輕ASD患者腸道氧化應(yīng)激，恢復(fù)了腸道微生物群，改善了ASD相關(guān)行為。氧化應(yīng)激是形成ASD相關(guān)腸道微生物群和神經(jīng)發(fā)育的早期驅(qū)動力[26]。腸道微生物和其產(chǎn)生的代謝物作為信號分子，對ENS和CNS有直接或間接的影響。越來越多的研究表明，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)發(fā)育中的重要過程，包括神經(jīng)發(fā)生、髓鞘形成、神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能、突觸修剪和血腦屏障滲透[27]。

2.2 腸-腦軸 腸道含有數(shù)百萬個神經(jīng)細胞，最終形成了一個廣泛的網(wǎng)絡(luò)，稱為ENS。ENS和CNS主要通過迷走神經(jīng)連接并形成腸-腦軸[28]。腸道微生物可以通過腸-腦軸影響大腦健康[29]。腸道菌群與大腦之間的雙向通信可通過多種途徑發(fā)生，包括迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和細菌衍生的代謝物[30]。其中腸-腦軸涉及的菌群代謝物，包括短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、細菌的結(jié)構(gòu)成分和信號分子，該軸已被證明影響神經(jīng)傳遞和行為。此外，腸道菌群調(diào)節(jié)著免疫系統(tǒng)和血腦屏障等組織屏障的功能[31]。腸道產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)通過調(diào)節(jié)腸-腦軸來影響情緒。大約90%的神經(jīng)遞質(zhì)，如血清素，是在腸道中產(chǎn)生的[32]。而數(shù)以百萬億的腸道菌群扮演了腸道-大腦功能的關(guān)鍵雙向調(diào)節(jié)者[33]。腸道微生物失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，激活腸道免疫系統(tǒng)，進而導(dǎo)致異位腸道細菌和炎癥因子通過受損的血腦屏障進入腦組織，進而影響認知和行為能力[34-35]。另外，短鏈脂肪酸是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)激素的合成，在微生物-腸道-大腦通路中發(fā)揮重要作用[36]。上述機制為FMT改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙提供了可能。

3 FMT治療ASD

3.1 ASD微生物介導(dǎo)治療 人體的微生物群落大多存在于腸道中，在過去的幾十年里，有證據(jù)表明，許多人類病理與微生物群失調(diào)有關(guān)，從而表明恢復(fù)生理微生物群平衡和組成可能改善臨床癥狀。FMT是將健康供者的腸道菌群提取出來，移植到患者的腸道內(nèi)，以實現(xiàn)腸道內(nèi)及腸道外疾病的治療[37]。FMT是目前最有效的腸道菌群干預(yù)措施，也是復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的公認治療方法[38]。ASD患者出現(xiàn)微生物變化，可能與消化酶缺乏、碳水化合物吸收不良、選擇性進食、細菌毒素、血清素代謝、炎癥有關(guān)[39]。腸道微生物群的組成和活性的變化可能導(dǎo)致ASD患者胃腸道紊亂及交流障礙等核心癥狀的發(fā)生，并作用于腸-腦軸[40]。在可能的針對微生物群的干預(yù)措施中，制訂的飲食療法、補充益生菌和FMT被證明是有效的[41]。益生菌是引入人體的非致病性有益微生物（如乳酸菌和雙歧桿菌），以恢復(fù)腸道微生物群的健康組成，但主要的局限性仍然是作為可用的益生菌種類有限[42]。不同的是，F(xiàn)MT將供體的糞便溶液移植到受體的腸道中，轉(zhuǎn)移整個菌群及腸道環(huán)境以直接改變受體的腸道微生物組成，相比較于益生菌和益生元，有著更大的優(yōu)勢[43]。盡管關(guān)于ASD的微生物-腸-腦軸仍有許多待探究的地方，但微生物介導(dǎo)的治療，特別是FMT和益生菌的使用，在治療ASD胃腸道癥狀方面顯示出了很好效果，對ASD的核心行為癥狀也有潛在的益處[44]。以上研究表明通過FMT重建ASD患者腸道微生態(tài)平衡，減少代謝異常，能改善ASD核心和相關(guān)癥狀，而且效果優(yōu)于飲食療法和單純補充益生菌療法。

3.2 FMT治療ASD基礎(chǔ)研究 動物研究也表明腸道菌群的改變導(dǎo)致ASD樣行為的改變。發(fā)現(xiàn)FMT改善了孤獨癥小鼠模型（Fmr1 KO）類似自閉癥的行為，尤其是在認知障礙和社會新穎好奇缺陷方面[45]。此外，F(xiàn)MT降低了小鼠大腦中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和鈣結(jié)合蛋白（Iba1）的水平。同樣，一項研究報告稱，F(xiàn)MT改善了孤獨癥小鼠模型（EphB6 KO）的孤獨癥樣行為，且增加了在門水平上脫鐵桿菌及在屬水平上黏菌的豐度[46]。此外，在正常菌群定植ASD小鼠模型（GF）后，該小鼠的異常社會行為得以糾正[47]。研究表明，母孕期高脂飲食后代的社會缺陷和腸道微生物群失調(diào)可通過哺乳期的規(guī)律飲食而改善[48]。據(jù)報道，由于腸道微生物群中缺乏更多的細菌種類，在孤獨癥小鼠模型檢測到社會行為缺陷[49]。孕期正常飲食的后代給予4周FMT治療，可糾正孤獨癥的社會行為，這項研究表明微生物重建的關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育窗口有助于改善社會行為[47]。另一方面，在一篇評價FMT的效果文章中，將健康個體的常規(guī)FMT到ASD小鼠模型，然后ASD模型小鼠焦慮樣行為和重復(fù)刻板樣行為均有明顯改善[50]。

3.3 FMT治療ASD臨床研究 FMT的臨床試驗已經(jīng)在ASD患者中進行，并顯示出對孤獨癥癥狀的有益作用[38]。2019年FDA已經(jīng)批準FMT療法應(yīng)用于ASD患者。在一項FMT對18例ASD患者的胃腸道及行為癥狀影響的研究顯示，8周的FMT治療后改善了其中16例患者的大部分胃腸道癥狀，如便秘、腹瀉、消化不良和腹痛及ASD相關(guān)癥狀[51]。與這些臨床改善相一致的是，細菌和噬菌體深度測序分析顯示，F(xiàn)MT增加了ASD患者的整體細菌多樣性和潛在有益微生物豐度[51]。這項研究揭示了通過恢復(fù)健康的微生物群組成來靶向治療ASD的潛力。此外，在治療后2年進行的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)參與者的胃腸道癥狀改善得以維持，自治療結(jié)束以來，孤獨癥癥狀持續(xù)改善[52]。重要的是，F(xiàn)MT治療后，ASD兒童腸道微生物群落多樣性和雙歧桿菌及普雷沃氏菌兩種細菌屬的相對共生細菌豐度顯著增加，并在治療2年后與正常兒童保持相似[52]。Kang等[53]通過檢測619種血漿代謝物，發(fā)現(xiàn)ASD組在基線時具有獨特的代謝特征，F(xiàn)MT治療具有全身性作用，導(dǎo)致ASD患者血漿代謝物發(fā)生實質(zhì)性變化，使許多代謝物與正常兒童的代謝物更相似。同樣，在近期的一項研究中，18例有胃腸道癥狀的ASD患者和20例無胃腸道癥狀史的正常發(fā)育（TD）兒童的隊列中，F(xiàn)MT治療引起了多種代謝特征的血漿譜的全面改變，如煙酸鹽/煙酰胺和嘌呤代謝[54]。在檢測到的669種糞便代謝物中，F(xiàn)MT治療降低了ASD患兒的對硫酸甲酚水平，與正常兒童相似[54]。在一項對ASD患者治療結(jié)束后的隨訪中，腸道菌群仍有重要變化，包括細菌多樣性和雙歧桿菌和普雷沃氏菌的相對豐度顯著增加[52]。由于糞便的顯著異質(zhì)性，F(xiàn)MT治療對糞便代謝物的影響仍需通過更大的隊列研究來評估。此外，在最近一項涉及40例有胃腸道癥狀的ASD患者和16例無胃腸道癥狀史的正常兒童的臨床試驗中，F(xiàn)MT治療緩解了孤獨癥癥狀和胃腸道疾病，重建了腸道微生物群，并恢復(fù)了ASD隊列中幾種神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的血清水平[55]。綜上，F(xiàn)MT治療不僅可使患者孤獨癥樣行為及胃腸道癥狀得到明顯改善，且腸道菌群構(gòu)成和代謝產(chǎn)物均向有利的方向轉(zhuǎn)變。

為提高療效及減少不良反應(yīng)，當(dāng)FMT用于治療ASD時，需要考慮一些挑戰(zhàn)。治療劑量、療程及治療前抗生素和清腸方案的使用需要通過更大的人群規(guī)模和標準化的臨床試驗來確定[56]。首要考慮的是，捐贈者在捐贈前需要接受篩查，以最大限度地減少將機會性病原體或感染轉(zhuǎn)移給接受者的風(fēng)險。由于ASD患者臨床特征的多樣性，不同ASD臨床亞型的菌群特征可能存在差異，未來可根據(jù)患者的菌群特征和臨床亞型匹配最佳供者，提高臨床療效。

4 結(jié)語

ASD患者普遍存在明顯的腸道菌群異常和相關(guān)代謝產(chǎn)物水平的改變。腸道微生物可以通過腸-腦軸影響大腦功能，異常的腸道菌群組成可能會加重ASD的行為癥狀。FMT可改善腸道菌群的異常，進而緩解ASD相關(guān)癥狀。近年來，F(xiàn)MT研究從動物實驗到臨床試驗取得了很大進展，取得了較好的效果。開展FMT治療時，需根據(jù)患者情況選擇適當(dāng)?shù)腇MT途徑、劑量和療程，同時，為提高療效及減少不良反應(yīng)，應(yīng)嚴格做好供體菌群篩查，選擇更合適的供體菌群。由于研究方法、研究人群和混雜因素的差異，微生物群組成的差異仍不確定，且ASD患者臨床特征的多樣性，不同ASD臨床亞型的菌群特征可能存在差異，未來的研究應(yīng)該系統(tǒng)地探查ASD患者的微生物組成，根據(jù)患者的菌群特征和臨床亞型匹配最佳供者，提高臨床療效。

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（收稿日期：2023-03-22） （本文編輯：張明瀾）