曾瑜瑜 饒 東 侯 南 彭 聰

( 興寧市人民醫(yī)院, 廣東 興寧 514555 )

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是以關(guān)節(jié)積液、膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛、功能受限為典型癥狀的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病[1],病理基礎(chǔ)主要是軟骨退行性變,由于疾病發(fā)展具有不可逆性,容易喪失下肢功能,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。 現(xiàn)階段臨床治療KOA 時重在消除炎癥、減輕疼痛感,治療方法包括關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物、口服藥物、手術(shù)等,其中關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉(HA)雖然能夠潤滑關(guān)節(jié)[3],緩解疼痛,但無有力證據(jù)表明其能促進關(guān)節(jié)軟骨再生、延緩病情進展;口服藥物通常適用于疾病早期,且長期使用非甾體抗炎藥容易誘發(fā)腸道反應(yīng)等不適癥狀[4];手術(shù)費用高昂,容易加重患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。 因此,尚需尋求促進軟骨修復(fù)、延緩KOA 進展的治療手段。 有報道指出[5],富血小板血漿(PRP)含有轉(zhuǎn)化生長因子(TGF -β)、血小板衍化生長因子(PDGF)等生長因子,既能消除炎癥,也能促進組織修復(fù),適用于治療KOA。 基于此,本文以我院2020 年1 月—2022 年4 月收治的60 例KOA 患者為例,就膝關(guān)節(jié)鏡清理+PRP 對KOA 患者的療效展開分析。 現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入我院2020 年1 月—2022 年4 月收治的60例KOA 患者,遵循隨機數(shù)字表法將病例分配至對照組(30 例)、觀察組(30 例)。 對照組:男/女為13 例(43.33%)/17 例(56.67%);年齡50—71 歲,平均年齡為(60.6 ±2.3)歲;病程10—83 個月,平均病程為(46.4 ± 5.0) 個月;體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 22—26 kg/m2,平均BMI 為(24.3 ±0.4)kg/m2。 觀察組:男/女為12 例(40.00%)/18 例(60.00%);年齡49—72 歲,平均年齡為(60.9 ±2.4)歲;病程11—82個月,平均病程為(46.3 ±5.4)個月;BMI 為21—26 kg/m2,平均BMI 為(24.1 ±0.3)kg/m2。 (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①基于《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018 年版)》[6]、臨床檢查(如膝關(guān)節(jié)X 線檢查)等確診;②單側(cè)病變;③患者充分了解研究方法、目的,自愿作為受試者。 (2)排除標(biāo)準(zhǔn):①既往膝關(guān)節(jié)手術(shù)史、外傷史者;②近1 年接受相關(guān)治療者;③伴類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者;④感染性關(guān)節(jié)炎者;⑤膝關(guān)節(jié)融合或嚴(yán)重畸形者;⑥系統(tǒng)性紅斑狼瘡者;⑦服用抗凝血劑、免疫抑制劑者;⑧依從性差者;⑨因各種原因失訪者;⑩出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。 基本病例資料(DKD 分期、病程等)無差異,P>0.05。

1.2 方法

對照組行膝關(guān)節(jié)鏡清理。 取仰臥位,采用硬膜外麻醉,從髕下內(nèi)外側(cè)入路,之后在關(guān)節(jié)鏡輔助下探查膝關(guān)節(jié),結(jié)合病變情況實施切除多余滑膜、軟骨成形術(shù)、半月板修整成型、骨贅摘取等治療,最后沖洗關(guān)節(jié)腔,吸出關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體,術(shù)后引流、抗感染處理。觀察組行膝關(guān)節(jié)鏡清理+PRP。 以自體PRP 制備套裝/一次性使用離心管50 mL(江蘇康健醫(yī)療用品有限公司)、醫(yī)用離心機(山東百歐醫(yī)療科技有限公司),2 次離心法制備PRP。 方法為:(1)制備前準(zhǔn)備。 每周定時消毒2 次超凈工作臺、操作間,每次1小時,同時每次操作前依據(jù)治療需要,在超凈工作臺上消毒無菌采血管1 小時以上,且離心機內(nèi)溫度降至4 ℃。 (2)制備方法。 無菌環(huán)境下單側(cè)取30 mL肘靜脈血,將其置于PRP 專用抗凝套管,離心(轉(zhuǎn)速800 r/min ×6 min),將全血分為3 層(下層血細(xì)胞、中間層PRP、上層血清),棄上層血清再次離心(轉(zhuǎn)速1 400 r/min ×5 min),取中間層約1—2 mL,即為PRP。 (3)注射方法。 于關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP,進針點為髕骨下髕韌帶外側(cè)關(guān)節(jié)間隙,以一次性注射器吸取PRP 且緩慢注射于關(guān)節(jié)腔內(nèi),之后被動屈伸膝關(guān)節(jié),促使PRP 均勻擴散,每周注射1次,總共注射3 次。 (4)術(shù)后處理。 無菌包扎,囑咐患者勿劇烈活動、過度負(fù)重行走,注意休息。 全部患者隨訪3 個月,評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)

將膝關(guān)節(jié)評分量表(Lysholm)、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性指數(shù)(ISOA)、視覺模擬評分法(VAS)、血清炎癥因子、健康調(diào)查簡表(SF -36)、治療有效率、并發(fā)癥情況作為觀察指標(biāo)。 (1)Lysholm:包括使用支撐物、腫脹度、跛行、蹲姿等,共100 分,膝關(guān)節(jié)功能好者分值高[7]。 (2)ISOA:共14 分,病情重者分值高[8]。 (3)VAS:在10 cm 的直線上標(biāo)注自身疼痛程度,10 分最痛、0 分無痛[9]。 (4)血清炎癥因子:取空腹靜脈血,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL -1β),以免疫比濁法測定超敏C 反應(yīng)蛋白(hs -CRP)[10]。 (5)SF -36:從精神健康(MH)、生理職能(RP)、社會功能(SF)評估,每項100 分,生活質(zhì)量高者分值高。 (6)治療有效率:①無效。 膝關(guān)節(jié)疼痛等癥狀無好轉(zhuǎn)。 ②有效。膝關(guān)節(jié)活動度有所好轉(zhuǎn),疼痛感減輕,能夠上下樓梯、下蹲等。 ③緩解。 膝關(guān)節(jié)活動度略微受限,疼痛感明顯減輕,能夠維持基本工作與生活。 ④顯效。膝關(guān)節(jié)活動自如,疼痛感消失,能夠正常工作、生活。⑤計算總有效率(有效率+ 緩解率+ 顯效率)[11]。(7)并發(fā)癥情況:統(tǒng)計且記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

以SPSS23.0 處理數(shù)據(jù),Lysholm、ISOA、VAS、血清炎癥因子、SF -36 為計量型數(shù)據(jù),表示為(±s),組間比較行t 檢驗;治療有效率、并發(fā)癥情況為計數(shù)型數(shù)據(jù), 表示為(n,%), 組間比較行x2檢驗。P<0.05代表數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組Lysholm、ISOA、VAS 對比

治療前, 組 間Lysholm、 ISOA、 VAS 無 差 異,P>0.05;治療后3 個月,觀察組Lysholm 較對照組明顯增高,ISOA、VAS 較低,P<0.05。 見表1。

表1 2 組Lysholm、ISOA、VAS 對比( ±s,分)

組別 時間 Lysholm ISOA VAS對照組 治療前 53.38±3.66 11.34±1.48 6.74±0.87(n=30) 治療后 69.73±3.39 8.63±1.12 3.36±0.44觀察組 治療前 52.99±3.74 11.43±1.65 6.80±0.79(n=30) 治療后 75.28±3.27 7.46±1.09 2.10±0.31 t(組間治療前/后) 0.408/6.454 0.222/4.100 0.279/12.822 P(組間治療前/后) 0.685/0.000 0.825/0.000 0.781/0.000

2.2 2 組血清炎癥因子對比

治療前,組間IL -6、IL -1β、hs -CRP 無差異,P>0.05;治療后3 個月,觀察組IL-6、IL -1β、hs -CRP 較對照組降低更明顯,P<0.05。 見表2。

表2 2 組血清炎癥因子對比( ±s)

表2 2 組血清炎癥因子對比( ±s)

組別 時間 IL-6(ng/L) IL-1β(pg/mL)hs-CRP(mg/L)對照組 治療前 7.79±1.46 55.88±6.63 7.26±1.37(n=30) 治療后 3.24±0.59 32.82±3.27 3.37±0.56觀察組 治療前 7.84±1.57 56.10±6.46 7.45±1.34(n=30) 治療后 2.63±0.34 24.77±3.45 2.11±0.36 t(組間治療前/后) 0.128/4.907 0.131/9.276 0.543/10.366 P(組間治療前/后) 0.899/0.000 0.897/0.000 0.589/0.000

2.3 2 組SF-36 對比

治療前,組間MH、RP、SF 無差異,P>0.05;治療后3 個月,觀察組MH、RP、SF 較對照組明顯增高,P<0.05。 見表3。

表3 2 組SF-36 對比( ±s,分)

表3 2 組SF-36 對比( ±s,分)

組別 時間 MH RP SF對照組 治療前 62.12±3.68 60.82±4.34 61.75±2.16(n=30) 治療后 74.63±3.56 70.49±5.59 70.86±4.48觀察組 治療前 62.93±3.74 61.28±5.94 61.46±3.24(n=30) 治療后 79.57±3.87 76.59±4.71 77.78±4.29 t(組間治療前/后) 0.846/5.146 0.342/4.571 0.408/6.111 P(組間治療前/后) 0.401/0.000 0.733/0.000 0.685/0.000

2.4 2 組治療有效率對比

經(jīng)癥狀觀察及數(shù)據(jù)統(tǒng)計,在治療有效率方面,觀察組為96.67%,高于對照組的76.67%,P<0.05。見表4。

表4 2 組治療有效率對比(n,%,n=30)

2.5 2 組并發(fā)癥情況對比

2 組均無明顯并發(fā)癥,僅觀察組有2 例穿刺點疼痛,未經(jīng)處理自然消失。

3 討論

3.1 關(guān)于KOA 及其治療現(xiàn)狀

3.1.1 關(guān)于KOA

KOA 與細(xì)胞因子、體力活動、年齡及性別等因素有關(guān)。 體力活動:較之腦力勞動者,重體力勞動者更易罹患KOA,例如礦工、碼頭工人、農(nóng)民等因長期負(fù)重狀態(tài)下反復(fù)進行跪姿、蹲姿等工作姿態(tài),容易增加膝關(guān)節(jié)磨損,同時腦力勞動者因知識程度較高,普遍膝關(guān)節(jié)養(yǎng)護知識,能夠更充分地保護膝關(guān)節(jié),防止膝關(guān)節(jié)過快退變。 年齡:一是年齡增長后伴有軟骨細(xì)胞磷酸化、線粒體氧化的異常,使得軟骨細(xì)胞無法完成能量代謝,出現(xiàn)增殖,造成關(guān)節(jié)軟骨退變;二是膝關(guān)節(jié)長期勞損會不斷降解、破壞軟骨細(xì)胞,加之其再生能力弱,所以最終會使得軟骨層變薄,出現(xiàn)一系列癥狀。 性別:女性患者多于男性患者,考慮與女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平較高,其能阻止破骨細(xì)胞破壞骨質(zhì)、促進成骨細(xì)胞功能,造成成骨量增加、關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生有關(guān)。 上述因素綜合作用下介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)會造成軟骨下骨質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨細(xì)胞的合成與降解失衡,最終導(dǎo)致KOA。

3.1.2 KOA 治療現(xiàn)狀

KOA 治療現(xiàn)狀包括:(1)物理治療:如電療、紅外線療法、熱敷、蠟療等,能夠改善軟骨下骨結(jié)構(gòu),加速膝關(guān)節(jié)軟骨代謝,改善關(guān)節(jié)功能。 (2)藥物治療:例如采用非甾體類抗炎藥物(簡稱“NSAIDs”),如美洛昔康、塞來昔布等,能夠阻斷前列腺素,抑制環(huán)氧化酶活性,減輕疼痛感,但是容易出現(xiàn)消化道功能紊亂等毒副作用;關(guān)節(jié)腔注射藥物,如糖皮質(zhì)激素、PRP、玻璃酸鈉;鎮(zhèn)痛藥物,如乙氨基酚。 (3)手術(shù)治療:如膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù),其兼具效果確切、恢復(fù)快、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢,通過清理剝脫的滑膜與軟骨、切除骨贅等,能夠避免膝關(guān)節(jié)活動時破壞、刺激膝關(guān)節(jié),減輕膝關(guān)節(jié)疼痛感,而通過修復(fù)半月板與取出游離體等操作,則能減輕關(guān)節(jié)面創(chuàng)傷,避免因膝關(guān)節(jié)面損傷而引起深部疼痛,不過隨著膝關(guān)節(jié)逐漸退變,同時關(guān)節(jié)液分泌減少,膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)軟骨面難以得到有效營養(yǎng)與潤滑,再次疼痛發(fā)生率較高,甚至疼痛程度會加重。 近年來,PRP 因富含多種生長因子,能夠促進組織、軟骨修復(fù),以及使用方便、制備簡便、成本低等,逐漸成為治療KOA 的熱點。 盧慶峰[12]等學(xué)者的報道指出,膝關(guān)節(jié)鏡清理+PRP 能夠促進KOA 患者早日康復(fù)。

3.2 關(guān)于PRP

3.2.1 PRP 介紹

PRP 最早起源于80 年代,此時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)纖維蛋白膠密封性較好,適用于頜面、口腔外科手術(shù)時能夠促進組織修復(fù),之后Marx 在1986 年時在頜面外科植骨手術(shù)中首次使用了PRP,正式基于上述研究,PRP 逐漸興起,且逐漸被用于婦科、整形外科、神經(jīng)科學(xué)、運動醫(yī)學(xué)、骨科等。 PRP 源自自體血液,首先借助外周靜脈穿刺得到少量血液,之后離心、濃縮血液樣本,再將其注入患者體內(nèi),由于含有較高濃度血小板(不低于全血的2 倍),能夠在調(diào)節(jié)凝血反應(yīng)及炎癥、維持組織穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用,例如能夠抑制骨與血管重構(gòu)、膠原合成、軟骨細(xì)胞凋亡、炎癥調(diào)節(jié)等,而正是因為PRP 具備上述特性,使得其能用于治療KOA。 另外,血小板源自巨核細(xì)胞,其細(xì)胞質(zhì)包括3 種顆粒(致密顆粒、α 顆粒、噬菌體)、細(xì)胞器,其中α 顆粒在組織修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用,主要是因為其中存在生長因子(GF),一旦血小板活化,這些生長因子便會被釋放,且在小范圍內(nèi)產(chǎn)生反應(yīng),同時這些生長因子與細(xì)胞因子、凝血因子、血小板內(nèi)其他蛋白等均能刺激軟骨細(xì)胞增殖,減少促炎細(xì)胞因子代謝、分解,加速軟骨細(xì)胞軟骨基質(zhì)分泌,例如源自PRP 的生長因子及其家族包括:一是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),其對血管結(jié)構(gòu)再生、形成有一定影響,且在重建養(yǎng)分流動中至關(guān)重要;二是組織生長因子β(TGF -β),其因能夠促進軟骨細(xì)胞分化、增殖,而被認(rèn)為在軟骨再生中不可或缺,同時TGF -β也能拮抗白細(xì)胞介素-1(IL -1),IL -1 是促炎因子,能夠加速囊內(nèi)結(jié)構(gòu)降解。

3.2.2 PRP 獲取

一方面而言,PRP 能夠經(jīng)由血液離心獲得,屬于血小板濃縮物,但是濃度高于血小板基礎(chǔ)濃度的3—5倍;另一方面而言,PRP 也能借助單采成分血機器,從血液中分離出來需要的細(xì)胞成分,再將其他成分輸回給獻(xiàn)血者。 另外,為了防止血液樣本凝血,尚需借助枸櫞酸葡萄糖、枸櫞酸鈉等抗凝劑避免血小板活化。 此外,在離心操作期間,可以采用雙次離心(最常用)、單次離心,而離心后,受密度效應(yīng)影響,血液成分將會被劃分為白系、貧血小板血漿、紅系、富血小板血漿。

3.2.3 PRP 在KOA 中的機制

PRP 在KOA 中的機制包括:(1)促軟骨修復(fù):PRP 因獲取自患者靜脈血,所以具有無毒、制備簡便、取材方便、無免疫原性反應(yīng)等優(yōu)勢,自1998 年被證實富含大量生長因子且適用于臨床后,發(fā)現(xiàn)這些生長因子能夠抑制破骨細(xì)胞,促進成骨細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)骨基質(zhì)、軟骨的合成,進而縮短軟組織愈合時間;當(dāng)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入PRP 且經(jīng)激活劑激活后,借助血小板脫顆粒作用,能夠緩慢釋放α 顆粒中生長因子,分泌二型膠原、蛋白聚糖等特異性基質(zhì),使其參與軟骨修復(fù),同時借助細(xì)胞因子機制能夠激活多形軟骨細(xì)胞,使其參與軟骨修復(fù),而在軟骨損傷早期便進行相關(guān)干預(yù),能夠控制軟骨退行性病變;另外,組織損傷后會出現(xiàn)血小板衍化生長因子(PDGF),其借助促進中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞趨化,以及刺激軟骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞有絲分裂,且調(diào)控膠原酶分泌、膠原合成,能夠促進軟骨代謝,逐漸修復(fù)軟骨;此外,TGF -β、胰島素樣生長因子(IGFs)能夠促進軟骨細(xì)胞增殖,VEGF 結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面受體后則能刺激血管生成,加速有絲分裂、內(nèi)皮細(xì)胞遷移,且在局部血管再生后能夠改變局部血運,從而促進炎癥因子消散、組織修復(fù)。 因此,總結(jié)膝關(guān)節(jié)受損后軟骨再生修復(fù)包括:一是借助軟骨下骨、軟骨膜下細(xì)胞生長分化完成軟骨外修復(fù);二是軟骨細(xì)胞分裂增殖后進行軟骨內(nèi)修復(fù),而PRP 則能在多種細(xì)胞因子共同作用下完成上述修復(fù)過程。 (2)緩解局部無菌性炎癥:KOA 除軟骨破壞外,還涉及炎癥因子介導(dǎo)的軟組織重塑,而PRP 則能抑制無菌性炎癥,主要是因為:一是活化后PRP 能夠分泌肝細(xì)胞生長因子(HGF),抑制核轉(zhuǎn)錄因子信號通道,起到抗炎效果;二是將PRP 注入膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)后,能夠使關(guān)節(jié)腔內(nèi)充滿大量白細(xì)胞,能夠誘導(dǎo)炎癥調(diào)節(jié)因子聚集在損傷部位,調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗炎、修復(fù)組織效果等。

3.3 關(guān)于膝關(guān)節(jié)鏡清理+ PRP 在本研究中的有效性

本次研究表明,較之單純行膝關(guān)節(jié)鏡清理,膝關(guān)節(jié)鏡清理+ PRP 對KOA 患者有較好效果,具體而言:(1)膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)能夠徹底清除患者關(guān)節(jié)軟骨磨損后碎屑、關(guān)節(jié)腔內(nèi)軟骨降解顆粒等致病因子,從而改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)物理環(huán)境,而術(shù)后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP,可以更好地發(fā)揮生長因子再生修復(fù)作用[13],分化、增殖軟骨細(xì)胞,促使軟骨基質(zhì)合成,抑制破骨細(xì)胞,保護關(guān)節(jié),修復(fù)軟骨,改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)化學(xué)環(huán)境,所以二者能夠從多途徑發(fā)揮協(xié)同作用,盡快減輕疼痛癥狀,改善膝關(guān)節(jié)功能,故觀察組Lysholm、ISOA、VAS、治療有效率更佳,P<0.05。 (2)KOA 與環(huán)境、患者自身身體原因等因素有關(guān),往往伴有進行性關(guān)節(jié)軟骨磨損、骨贅,以及關(guān)節(jié)部位微環(huán)境改變、膝關(guān)節(jié)退行性病變,而關(guān)節(jié)部位微環(huán)境出現(xiàn)改變后,容易提升炎癥因子水平,減少生長因子合成與分裂,影響關(guān)節(jié)軟骨修復(fù),本次監(jiān)測2 組IL -6(抑制骨糖蛋白合成,加速纖維細(xì)胞合成,加重軟骨關(guān)節(jié)破壞)、IL-1β(破壞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞)、hs -CRP(重要的促炎因子),結(jié)果顯示觀察組IL -6、IL -1β、hs -CRP 較低,P<0.05。 可能是因為:觀察組加用PRP 后,由于其能抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的生長,以及能夠釋放大量胰島素生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等[14],有助于降低促分解代謝基因表達(dá),改善金屬基質(zhì)蛋白酶-2、環(huán)氧化酶-2 表達(dá),所以能夠抑制KOA 病理炎癥反應(yīng),減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)。 (3)KOA患者受治療效果、病程綿長、治療費用、功能受限等因素的影響,生活質(zhì)量欠佳,本次采用膝關(guān)節(jié)鏡清理+PRP,由于療效顯著、PRP 成本低,能夠迅速緩解疼痛感及病情,可以提高生活質(zhì)量,故觀察組SF -36更佳,P<0.05。 (4)研究結(jié)果顯示2 組均無明顯并發(fā)癥,可能是因為PRP 源自患者自身,無免疫排斥[15],安全性高。

綜上所述,由于膝關(guān)節(jié)鏡清理+PRP 能夠有效治療KOA 患者,且并發(fā)癥少,能夠緩解疼痛感,減輕炎性狀態(tài),提高膝關(guān)節(jié)功能、生活質(zhì)量,具有推廣價值。