馬修遠(yuǎn) 宋允軒 郝恩魁

[摘要] 目的 建立一個慢性心力衰竭長期生存率列線圖預(yù)測模型。方法 納入山東省千佛山醫(yī)院共235 例慢性心力衰竭患者臨床數(shù)據(jù)，采用LASSO 回歸、多因素COX 回歸分析后得出影響慢性心力衰竭長期生存率的獨立預(yù)測因子，構(gòu)建列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index）、校準(zhǔn)曲線和時間依賴性受試者工作特征曲線評估列線圖模型的預(yù)測能力。結(jié)果LASSO 回歸篩共選出7 個與慢性心力衰竭長期生存率相關(guān)的獨立預(yù)測因子，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血尿酸、血尿素氮，并構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型、進行模型的內(nèi)部驗證。訓(xùn)練集、驗證集C-index 分別為0.782、0.791，1 年、5 年、10 年生存率的曲線下面積分別為0.813、0.843、0.876，校準(zhǔn)曲線表現(xiàn)出良好的一致性。結(jié)論 通過本次研究，建立了一個能夠相對準(zhǔn)確預(yù)測慢性心力衰竭長期生存率的列線圖模型，對臨床醫(yī)生判斷慢性心力衰竭患者預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞] 慢性心力衰竭；長期生存率；列線圖模型

[中圖分類號] R514.6? ?[文獻標(biāo)識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.016

心力衰竭（heart failure，HF）是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心臟射血能力下降，從而形成的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力等[1]，它具有死亡率高、預(yù)后差等特點，目前亞洲人群心力衰竭患病率為1.0%～1.3%[2]，而據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，由于人口老齡化的加劇，自2012 至2030 年，心力衰竭患病率預(yù)計將較前增加46%[3]。由于病因復(fù)雜，心力衰竭患者10 年生存率僅34.9%，重癥患者甚至更低[4]。慢性心力衰竭患者的長期生存率關(guān)系到個人用藥管理、家庭生活、社會經(jīng)濟等一系列問題。迄今為止，已有許多學(xué)者對慢性心力衰竭的預(yù)后行了預(yù)測模型的構(gòu)建[5]，但回顧既往研究，仍缺少對于慢性心力衰竭長期生存率的可靠預(yù)測。列線圖模型是一種結(jié)合多因素回歸分析，構(gòu)建對臨床結(jié)局能夠進行可靠預(yù)測的工具，已在心血管病領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[6]。本研究通過長期跟蹤隨訪，旨在建立一個能夠準(zhǔn)確評估慢性心力衰竭長期生存率的列線圖預(yù)測模型，實現(xiàn)可視化評估，為臨床醫(yī)生判斷患者預(yù)后提供參考工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集山東省千佛山醫(yī)院2006 至2009 年共285例首次因慢性心力衰竭急性加重住院患者臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有慢性心力衰竭急性發(fā)作的癥狀（如胸悶、呼吸困難等）和體征（如雙下肢水腫、肺部濕性啰音等）；②年齡40～80 歲；③可配合完成治療，配合血液學(xué)檢查，在經(jīng)治療后疾病初步穩(wěn)定的1 周內(nèi)配合超聲心動圖檢查；④診斷為缺血性心肌病或擴張性心肌病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性心肌梗死；②合并酒精性心肌??；③合并風(fēng)濕性心臟病；④合并病毒性心肌炎；⑤合并圍產(chǎn)期心肌病；⑥合并感染性心內(nèi)膜炎。因此，本研究根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入235 例患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

通過文獻回顧，本研究共納入34 個潛在的臨床危險因素。包括患者的超聲心動圖參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolicdimension ， LVEDD ）、左房內(nèi)徑（ left atriumdimension，LAD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricularejection fraction，LVEF）、室間隔厚度（interventricularseptum，IVS）、肺動脈收縮壓（pulmonary arterysystolic pressure，PASP）、二尖瓣反流（mitralregurgitation ， MR ）、三尖瓣反流（ tricuspidregurgitation，TR）、胸腔積液、心包積液。血液指標(biāo)：血清肌酐（creatinine，Cr）、血清尿酸（uricacid，UA）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、三酰甘油（ triglyceride ， TG ）、總膽固醇（ totalcholesterol ， TC ）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、血鈣、血鉀、血磷濃度。心電圖指標(biāo)：QRS 波時限、QTc 間期；一般特征：性別、年齡、平均心率、平均收縮壓、平均舒張壓；既往史：糖尿病、高血壓、慢性胃炎、吸煙史、飲酒史。

1.3 隨訪

每3 個月進行1 次電話隨訪，要求患者至少每年來山東省千佛山醫(yī)院門診復(fù)診1 次。隨訪至2022 年11 月1 日，失訪率控制在15%以下，隨訪終點為全因死亡，記錄總生存期（overall survival，OS）。

1.4 預(yù)測模型的建立與驗證

將納入本研究的慢性心力衰竭患者按照7∶3 的比例隨機拆分為訓(xùn)練集（n=165）與驗證集（n=70）。在訓(xùn)練集中，采用LASSO 回歸初步篩選出與慢性心力衰竭長期生存率有關(guān)的危險因素。LASSO 回歸算法使用L1 范數(shù)進行收縮懲罰，對一些對于因變量貢獻不大的變量系數(shù)進行罰分矯正，將一些不太重要的變量系數(shù)壓縮為0，保留重要變量的系數(shù)>0[7]，解決共線性問題，避免過擬合。將篩選后的危險因素納入多因素COX 回歸方法，采用后退法整合影響慢性心力衰竭總生存期的獨立影響因子，建立列線圖預(yù)測模型。使用Bootstrap（自展法）有放回重復(fù)抽樣1000 次對模型進行內(nèi)部驗證，采用0.5～1.0的一致性指數(shù)（C-index）和時間依賴性受試者工作特征（ time dependent receiver operatingcharacteristic，tdROC）曲線評估列線圖模型對慢性心力衰竭總生存期的預(yù)測能力， 通過Kaplan-Meier 法擬合并繪制校準(zhǔn)曲線來測試該模型1 年、5 年、10 年慢性心力衰竭預(yù)測與實際總生存期的一致性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用EpiData 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)臨床界值，將所納入連續(xù)變量全部轉(zhuǎn)換為二分類變量與等級變量（二尖瓣反流、三尖瓣反流均劃分為4 組別，0 組：無反流；1 組：反流束面積/左心房面積<19%；2 組：20%≤反流束面積/左心房面積≤40%；3 組：反流束面積/左心房面積≥41%），以頻數(shù)和百分比表示。所有數(shù)據(jù)的分析及模型的建立、驗證均使用SPSS 26.0 及R 4.1.3 軟件進行。R 4.1.3 軟件應(yīng)用到的程序包有“survival”“rms”“foreign”“glmnet”“Matrix”“plyr”“MASS”“survivalROC”等，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

本研究共納入235 例慢性心力衰竭患者，平均年齡71 歲，42～80 歲。其中男136 例，占57.9%，女99 例，占42.1%。1 年、5 年、10 年生存率分別為77.0%、43.0%、21.3%。拆分后數(shù)據(jù)集基線圖特征見表1。

2.2 危險因素的選擇

將34 個潛在危險因素納入LASSO 回歸后，可見各個危險因素對于因變量的貢獻度不同，系數(shù)壓縮為0 時，log（λ）取值不同，見圖1A。使用10倍交叉驗證后，log（λ）取最優(yōu)值時，lambda.1se為0.0395，此時LASSO 回歸篩選變量個數(shù)最優(yōu)，共篩選出7 個危險因素，見圖1B。7 個危險因素在LASSO 隊列中均有非零系數(shù)，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮。多因素COX 回歸分析：將訓(xùn)練集中年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細(xì)胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮共7 個變量納入多因素COX 回歸分析，結(jié)果見表2?？梢娊?jīng)LASSO 回歸篩選出的7個變量均為影響慢性心力衰竭OS 的獨立預(yù)測因子且均為危險因素。

2.3 列線圖模型的構(gòu)建

將多因素COX 回歸分析所得影響慢性心力衰竭總生存期的7 個獨立預(yù)測因子均納入列線圖模型的構(gòu)建，見圖2。將每個自變量賦以不同分值，對照對應(yīng)的總分坐標(biāo)軸，各個分值相加后可以得出總分，根據(jù)總分對應(yīng)的1 年、5 年、10 年生存率坐標(biāo)軸，可得預(yù)測慢性心力衰竭1 年、5 年、10 年的生存率。

2.4 測試列線圖模型的準(zhǔn)確性

該模型訓(xùn)練集、驗證集C-index 分別為0.782、0.791（P<0.05），表明該模型對于慢性心力衰竭總生存期有很好的預(yù)測作用，分別繪制1 年、5 年、10年校準(zhǔn)曲線后，可見該模型預(yù)測值與實際值有較好的準(zhǔn)確度，見圖3。進一步繪制tdROC 曲線評估模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性，見圖4。訓(xùn)練集1 年、5 年、10 年ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為0.813、0.843、0.876，驗證集分別為0.829、0.848、0.885，可見該模型擁有較好的區(qū)分度與準(zhǔn)確性。

3 討論

慢性心力衰竭病因復(fù)雜，影響慢性心力衰竭預(yù)后及長期生存率的危險因素有很多。本研究共得到7個影響慢性心力衰竭OS 的獨立預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60 歲的慢性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡的概率為<60 歲患者的2.2 倍（HR=2.20，95%CI：1.41～3.42，P<0.001）。有研究表明，心力衰竭的發(fā)病率及死亡率均隨年齡增長而增加[8]，而年齡不僅與心力衰竭的病情進展息息相關(guān)，更與心力衰竭合并癥（如高血壓、糖尿病等）的發(fā)生密切相關(guān)。據(jù)另一項研究表明，即使在有效控制這些合并癥后，年齡的增長仍與心力衰竭的不良預(yù)后相關(guān)[9]。左室舒張末期內(nèi)徑是評估慢性心力衰竭心臟結(jié)構(gòu)與功能變化的重要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)LVEDD≥60mm 的慢性心力衰竭患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險是LVEDD<60mm 患者的2.73 倍（HR=2.73，95%CI：1.94～3.85，P<0.001），與先前的研究結(jié)果一致，LVEDD 增大不僅預(yù)示著心臟收縮與舒張功能不全、心室重構(gòu)的發(fā)生，更與心力衰竭的不良預(yù)后密切相關(guān)[10]。本研究證實二尖瓣反流、三尖瓣反流均與心力衰竭預(yù)后獨立相關(guān)，且隨著反流面積的增加，心力衰竭患者生存率進行性下降。與Cork 等[11]的研究結(jié)果一致。Li 等[12]在動物試驗中進一步探究其機制后，發(fā)現(xiàn)二尖瓣反流一定程度上加劇了心肌細(xì)胞肌節(jié)的破壞與心臟偏心性重構(gòu)的形成，并最終導(dǎo)致心力衰竭生存率下降。三尖瓣反流的定量評估不僅是慢性心力衰竭獨立預(yù)測因子，其常與二尖瓣反流并存于約30%的心力衰竭患者中，并與心力衰竭全因死亡率增高有關(guān)[13-14]。

紅細(xì)胞分布寬度反映了外周紅細(xì)胞大小異質(zhì)性，已被發(fā)現(xiàn)與心力衰竭預(yù)后密切相關(guān)[15]。Huang等[16]進行的一項研究顯示，心力衰竭人群中，RDW每增加1%，全因死亡風(fēng)險增加1.1 倍。本研究發(fā)現(xiàn)RDW>14.6%的慢性心力衰竭患者全因死亡率為≤14.6%慢性心力衰竭患者的1.59 倍（HR=1.59，95%CI：1.15～2.2，P=0.005）。本研究另一項結(jié)果顯示血尿素氮升高（>8.3mmol/L）與心力衰竭不良預(yù)后相關(guān)（HR=2.33，95%CI：1.72～3.15，P<0.001），與Jujo 等[17]的研究結(jié)果一致，可能與血尿素氮升高后損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進其釋放組織因子有關(guān)。高尿酸血癥在慢性心力衰竭人群中很常見，研究證明，血清尿酸升高為慢性心力衰竭發(fā)生不良結(jié)局的獨立預(yù)測因子[18-19]。本研究也證實血清尿酸升高的慢性心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險明顯高于血清尿酸正常者（HR=1.74，95%CI：1.24～2.44，P=0.001）。

超聲心動圖作為評估心臟結(jié)構(gòu)與功能的重要檢查，其通過超聲短波觀察心臟瓣膜功能、房室形態(tài)、室壁厚度等，可以判斷心臟及各血管的血流分布。近些年來，已被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的識別和診斷[20]。在本次研究構(gòu)建的列線圖模型中，左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流均為超聲心動圖參數(shù)，也證明超聲檢查能夠更加直觀地反映心臟的血流動力學(xué)及形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，及時判斷心力衰竭患者的病情進展。

綜上，列線圖模型是一種可量化的臨床評分工具，其結(jié)合了可視化、個體化、方便簡易等優(yōu)點，能夠為臨床醫(yī)生提供可靠、準(zhǔn)確的臨床結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。本研究通過LASSO 回歸篩選、多因素COX 回歸分析進一步整合后，利用7 個危險因素建立了一個能夠預(yù)測慢性心力衰竭長期生存率的列線圖模型，通過內(nèi)部驗證證實模型具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度與一致性，對臨床醫(yī)生評估慢性心力衰竭人群病情進展、實現(xiàn)個體化管理有一定指導(dǎo)意義。

[參考文獻]

[1] HEIDENREICH P A， BOZKURT B， AGUILAR D， et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management ofheart failure： A report of the American College ofCardiology/American Heart Association Joint Committeeon clinical practice guidelines[J]. Circulation， 2022，145（18）： e895–e1032.

[2] GROENEWEGEN A， RUTTEN F H， MOSTERD A， et al.Epidemiology of heart failure[J]. Eur J Heart Fail， 2020，22（8）： 1342–1356.

[3] TSAO C W， ADAY A W， ALMARZOOQ Z I， et al.Heart disease and stroke statistics-2022 update： A reportfrom the American Heart Association[J]. Circulation，2022， 145（8）： e153–e639.

[4] JONES N R， ROALFE A K， ADOKI I， et al. Survival ofpatients with chronic heart failure in the community： Asystematic review and Meta-analysis[J]. Eur J HeartFail， 2019， 21（11）： 1306–1325.

[5] MOZAFFARIAN D， ANKER S D， ANAND I， et al.Prediction of mode of death in heart failure： The seattleheart failure model[J]. Circulation， 2007， 116（4）： 392–398.

[6] CHEN J， LI Y， LIU P， et al. A nomogram to predict thein-hospital mortality of patients with congestive heartfailure and chronic kidney disease[J]. ESC Heart Fail，2022， 9（5）： 3167–3176.

[7] SIMON N， FRIEDMAN J， HASTIE T， et al. Regularizationpaths for cox's proportional hazards model viacoordinate descent[J]. J Stat Softw， 2011， 39（5）： 1–13.

[8] TROMP J， PANIAGUA SMA， LAU E S， et al. Agedependent associations of risk factors with heart failure：Pooled population based cohort study[J]. BMJ， 2021，372： n461.

[9] SATTAR N， RAWSHANI A， FRANZEN S， et al. Age atdiagnosis of type 2 diabetes mellitus and associationswith cardiovascular and mortality risks[J]. Circulation，2019， 139（19）： 2228–2237.

[10] GRAYBURN P A， APPLETON C P， DEMARIA AN， et al. Echocardiographic predictors of morbidity andmortality in patients with advanced heart failure： Thebeta-blocker evaluation of survival trial （BEST）[J]. J AmColl Cardiol， 2005， 45（7）： 1064–1071.

[11] CORK D P， MCCULLOUGH P A， MEHTA H S， et al.Impact of mitral regurgitation on cardiovascular hospitalizationand death in newly diagnosed heart failure patients[J].ESC Heart Fail， 2020， 7（4）： 1502–1509.

[12] LI S， NGUYEN N U N， XIAO F， et al. Mechanism ofeccentric cardiomyocyte hypertrophy secondary to severemitral regurgitation[J]. Circulation， 2020， 141（22）： 1787–1799.

[13] BENFARI G， ANTOINE C， MILLER W L， et al. Excessmortality associated with functional tricuspid regurgitationcomplicating heart failure with reduced ejectionfraction[J]. Circulation， 2019， 140（3）： 196–206.

[14] HAHN R T， ASCH F， WEISSMAN N J， et al. Impact oftricuspid regurgitation on clinical outcomes： The COAPTtrial[J]. J Am Coll Cardiol， 2020， 76（11）： 1305–1314.

[15] PARIZADEH S M， JAFARZADEH-ESFEHANI R，BAHREYNI A， et al. The diagnostic and prognosticvalue of red cell distribution width in cardiovasculardisease; current status and prospective[J]. Biofactors，2019， 45（4）： 507–516.

[16] HUANG Y L， HU Z D， LIU S J， et al. Prognostic valueof red blood cell distribution width for patients withheart failure： A systematic review and Meta-analysis ofcohort studies[J]. PLoS One， 2014， 9（8）： e104861.

[17] JUJO K， MINAMI Y， HARUKI S， et al. Persistent highblood urea nitrogen level is associated with increasedrisk of cardiovascular events in patients with acute heartfailure[J]. ESC Heart Fail， 2017， 4（4）： 545–553.

[18] HUANG H， HUANG B， LI Y， et al. Uric acid and risk ofheart failure： A systematic review and Meta-analysis[J].Eur J Heart Fail， 2014， 16（1）： 15–24.

[19] MANTOVANI A， TARGHER G， TEMPORELLI P L， et al.Prognostic impact of elevated serum uric acid levels onlong-term outcomes in patients with chronic heart failure：A post-hoc analysis of the GISSI-HF （gruppo Italiano perlo studio della sopravvivenza nella insufficienza cardiacaheartfailure） trial[J]. Metabolism， 2018， 83： 205–215.

[20] NAGUEH S F. Left ventricular diastolic function：Understanding pathophysiology， diagnosis， and prognosiswith echocardiography[J]. JACC Cardiovasc Imaging， 2020，13（1 Pt 2）： 228–244.

（收稿日期：2022–01–16）

（修回日期：2023–02–19）