楊芳,徐逸,許琰杰,沈文,嚴(yán)晶,葉柏

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院,江蘇 南通 226000; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210000

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是臨床常見的消化系統(tǒng)功能性疾病之一[1]。根據(jù)排便習(xí)慣可分為四個(gè)亞型:便秘型腸易激綜合征、腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)、混合型腸易激綜合征、非典型腸易激綜合征。IBS的發(fā)病與胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙、過(guò)敏、免疫激活以及腸道菌群(微生物群)和腸黏膜屏障的組成和功能改變有關(guān)。微生物群是IBS病理生理學(xué)的主要因素,微生物群的菌群失調(diào)、腦-腸軸的功能障礙影響了腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能,微生物群與自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的綜合作用是IBS癥狀持續(xù)存在的核心因素[2]。微生物組成為IBS癥狀產(chǎn)生的生物途徑的生物標(biāo)志物,調(diào)節(jié)腸道菌群將成為IBS未來(lái)治療方法的一個(gè)重要方面。筆者采用加味交泰丸治療心腎失交兼肝郁脾虛型IBS-D,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年10月南通市中醫(yī)院門診部招募的60例IBS-D合并情緒障礙(抑郁或焦慮)患者為研究對(duì)象,經(jīng)中醫(yī)辨證均為心腎失交兼肝郁脾虛證,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各30例。對(duì)照組男16例,女14例;年齡18～65(42.77±12.44)歲;病程6個(gè)月～4(2.60±0.68)年。觀察組男13例,女17例;年齡18～65(38.70±12.74)歲;病程7個(gè)月～4(2.48±0.84)年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn){通中院[2018]字006}。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照羅馬Ⅳ(Rome-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],具體診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)病程至少6個(gè)月,最近3個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作腹痛,平均每周至少發(fā)作1 d,合并以下兩條或多條:①腹痛與排便相關(guān);②腹痛伴排便頻率改變;③腹痛伴大便性狀改變:糊狀便或水樣便占大便量≥25%,硬便或塊狀便占大便量<25%(至少25%的排便為布里斯托大便Bristol6、7型,且布里斯托大便Bristol1、2型的排便<25%)。(2)缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)和生化異常,漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)[4]或漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)[5]評(píng)分>7分為存在抑郁或焦慮的情志障礙。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[7]中的 IBS-D 的辨證分型,證型為心腎失交兼肝郁脾虛證,具體診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則如下。主癥:腹痛即瀉,瀉后痛緩,癥狀隨情緒改變而波動(dòng),失眠;次癥:腸鳴矢氣、胸脅脹滿或竄痛、食少、腹脹不適、心悸;舌脈:舌紅,苔薄白或薄膩,脈弦或弦細(xì)。若患者表現(xiàn)為3項(xiàng)主癥,且有2項(xiàng)次癥出現(xiàn),根據(jù)舌苔脈象,即可進(jìn)行診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)年齡18～65歲;符合IBS-D的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),其中醫(yī)辨證屬于心腎失交兼肝郁脾虛證;具有完全民事行使權(quán)力,簽署知情同意書且符合倫理原則;未合并重大心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)等方面疾病或腫瘤患者;女性入組前排除妊娠、哺乳期,或有備孕需求。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)已知對(duì)試驗(yàn)所用藥物過(guò)敏或有不良反應(yīng)的患者;有精神疾病史,不能完全配合完成該臨床試驗(yàn)患者;有高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退、消化道器質(zhì)性病變患者;近3個(gè)月內(nèi)服用的藥物對(duì)腸道功能可能存在影響的患者。

1.5 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)任何情況需終止診療流程者;臨床研究方案實(shí)施中發(fā)生了重要偏差。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組給予地衣芽孢桿菌活菌膠囊(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S10950019),每次2粒,每日3次,口服。

1.6.2 觀察組給予加味交泰丸,具有藥物組成:黃連3 g,肉桂3 g,炒柴胡6 g,白術(shù)10 g,炒白芍 20 g,陳皮10 g,防風(fēng)10 g,茯苓15 g,炒山藥20 g,肉豆蔻5 g,炮姜5 g,木香6 g,五味子10 g,炙甘草 5 g。中藥劑型選用顆粒劑,由南通市中醫(yī)院中藥房提供,每日1劑,開水沖服,早晚各150 mL。

兩組患者均以4周為1個(gè)療程,治療時(shí)間為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床癥狀積分記錄兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分評(píng)改善情況,主癥按照癥狀的無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、2分、4分、6分;次癥則按照癥狀的無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、1分、2分、3分。

1.7.2 癥狀嚴(yán)重程度采用IBS癥狀嚴(yán)重程度量表(IBS-symptom severity scale,IBS-SSS)評(píng)估兩組患者治療前后癥狀嚴(yán)重程度,包括:腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對(duì)生活的影響等5個(gè)方面,每項(xiàng)滿分均為100分,總分500分。

1.7.3 情緒障礙評(píng)分采用HAMD17項(xiàng)版、HAMA評(píng)分量表評(píng)定兩組患者治療前后情緒障礙評(píng)分,其中 HAMA 包括 14 項(xiàng),每項(xiàng)采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法,總評(píng)分<7分為正常,評(píng)分越高,焦慮程度越重;HAMD 分別有6項(xiàng)0～2分的3級(jí)評(píng)分法和11項(xiàng)0～4分的5級(jí)評(píng)分法,共17項(xiàng),總評(píng)分<7分為正常,評(píng)分越高,抑郁程度越重。

1.7.4 腸道菌群數(shù)量觀察兩組患者治療前后腸道菌群中的相對(duì)菌落數(shù)量,取凍存糞便樣本0.5 g,加入生理鹽水混勻并稀釋后接種于培養(yǎng)基上,計(jì)算每克糞便濕質(zhì)量中菌落形成單位對(duì)數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組IBS-D患者治療前后臨床癥狀積分比較觀察組治療后各項(xiàng)主癥積分低于本組治療前,對(duì)照組僅腹痛、大便次數(shù)積分低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但兩組患者治療后各項(xiàng)主癥積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。觀察組治療后失眠、情志抑郁或煩躁、心悸等次癥積分低于本組治療前,對(duì)照組治療后腸鳴、腹脹等次癥積分低于本組治療前,治療后觀察組情志抑郁或煩躁、心悸等次癥積分低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表1 兩組IBS-D患者治療前后主癥積分比較 分)

表2 兩組IBS-D患者治療前后次癥積分比較 分)

2.2 兩組IBS-D患者治療前后IBS-SSS積分比較兩組治療后IBS-SSS積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組IBS-D患者治療前后IBS-SSS積分比較 分)

2.3 兩組IBS-D患者治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較兩組治療后HAMD、HAMA評(píng)分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組IBS-D患者治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較 分)

2.4 兩組IBS-D患者治療前后腸道菌落數(shù)量比較兩組患者治療后酵母菌、腸球菌、大腸桿菌數(shù)量低于本組治療前,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于本組治療前,觀察組治療后對(duì)酵母菌、腸球菌數(shù)量低于對(duì)照組,對(duì)照組大腸桿菌少于觀察組,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于觀察組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組IBS-D患者治療前后腸道菌落數(shù)量比較

3 討論

IBS是以慢性和復(fù)發(fā)性腹痛伴大便習(xí)慣改變的消化障礙性疾病,主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀改變[8-9]。根據(jù)臨床癥狀可將IBS分為4個(gè)亞型,IBS-D最常見,隨著病情的進(jìn)展,各個(gè)亞型之間是可以相互轉(zhuǎn)變的。

目前,IBS發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、心理社會(huì)因素、免疫激活以及腸道微生物群的改變等因素均參與了IBS的發(fā)生[10-12]。近年來(lái),越來(lái)越多研究表示,IBS與腸道微生物群關(guān)系密切[13-15]。微生物群失調(diào)可誘發(fā)消化道炎癥,腸壁炎癥的增加導(dǎo)致慢性、亞臨床、低度炎癥,可改變神經(jīng)、肌肉和上皮組織的細(xì)胞功能[16]。在IBS微生物群中,乳酸桿菌和雙歧桿菌屬的比例下降[17],本研究亦發(fā)現(xiàn),IBS-D患者乳酸桿菌、雙歧桿菌相對(duì)菌落數(shù)量下降。乳酸桿菌和雙歧桿菌可與其他細(xì)菌種類或宿主相互作用,通過(guò)樹突狀細(xì)胞與CD209相互作用產(chǎn)生耐受性反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和微生物群。乳酸桿菌家族(嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、瑞士乳桿菌和凱菲里乳桿菌)S-層蛋白對(duì)腸道病原菌具有拮抗作用,這些蛋白處理DC- SIGN表達(dá)細(xì)胞后,革蘭氏陰性菌和分枝桿菌模型中可減少高達(dá)79%的細(xì)菌感染,既降低細(xì)菌的存活率,也可防止病原菌的感染。Liang D等[18]通過(guò)傳統(tǒng)Meta分析和網(wǎng)絡(luò)Meta分析相結(jié)合的方法發(fā)現(xiàn),益生菌是改善IBS患者整體癥狀的安全選擇,適宜劑量的乳酸桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合用藥方案與單一菌種或過(guò)量用藥方案相比,具有較好的療效,可能是IBS-D的首選治療方法。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后酵母菌、腸球菌、大腸桿菌較治療前均受到抑制,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增多。對(duì)照組以促進(jìn)有益菌群增殖為主,而觀察組同時(shí)具有顯著的抑菌效果。

中醫(yī)古籍中無(wú)腸易激綜合征的病名,多數(shù)學(xué)者根據(jù)患者的癥狀將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”“腹脹”“郁證”等范疇。本病基本病機(jī)為肝郁脾虛,許多臨床醫(yī)師采用疏肝健脾方法治療IBS-D[19-21]。隨著近年對(duì)IBS的深入研究,越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)IBS患者多伴有抑郁、焦慮等精神異常[22-23],這可能對(duì)微生物群產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。應(yīng)激誘導(dǎo)的生理變化導(dǎo)致微生物群失調(diào),而失調(diào)的微生物群是應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為在動(dòng)物中表現(xiàn)出來(lái)所必需的。動(dòng)物研究亦證實(shí),精神共病也可能與IBS失調(diào)有關(guān)[24],研究發(fā)現(xiàn),將IBS-D微生物群移植到小鼠體內(nèi),可改變小鼠的焦慮狀態(tài)[25]。因此,精神共病可能是解釋IBS潛在和特異性微生物變化的重要變量。

神志由心所主,即“心藏神”,精神異常首先表現(xiàn)為心神失寧。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》云:“心者,君主之官也,神明出焉……故主明則下安……主不明則十二官危。”說(shuō)明心具有主持調(diào)節(jié)人體精神意識(shí)思維活動(dòng)的功能;《類經(jīng)》云:“心動(dòng)則五臟六腑皆搖,可見心為五臟六腑之大主……思動(dòng)于心則脾應(yīng),怒動(dòng)于心則肝應(yīng)?！庇纱丝芍?心與肝、脾二臟功能密切相關(guān)。心神被擾,思慮過(guò)度則脾失運(yùn)化,怒則肝失疏泄,心-肝-脾軸的失調(diào)從而導(dǎo)致了IBS-D的發(fā)生。心藏神功能與腎密切相關(guān),心在五行屬火,位居于上而屬陽(yáng);腎在五行屬水,位居下而屬陰。從陰陽(yáng)、水火的升降理論來(lái)說(shuō),位于下者,以上升為順;位于上者,以下降為和,心火必須下降于腎,腎水必須上濟(jì)于心,而稱“心腎相交”。反之,心腎之間的生理功能失去協(xié)調(diào),而出現(xiàn)一系列病理表現(xiàn),即“心腎失交”,使心藏神的功能異常,出現(xiàn)失眠、心悸、焦慮、抑郁等情志障礙。故IBS-D的病機(jī)還牽涉到腎,心腎失交、肝郁脾虛是本病發(fā)病關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療抑郁、焦慮情緒均較治療前緩解,且觀察組治療后抑郁、焦慮緩解程度較對(duì)照組明顯。

加味交泰丸是由《韓氏醫(yī)通》中“交泰丸”和明朝《景岳全書》中“痛瀉要方”化裁而來(lái)。方中黃連、肉桂為君藥,使心腎相交,水火既濟(jì);柴胡疏肝解郁,白術(shù)補(bǔ)脾燥濕,共為臣藥;白芍酸寒,柔肝緩急止痛;陳皮辛苦而溫,理氣燥濕;防風(fēng)燥濕以助止瀉,且有脾經(jīng)引經(jīng)之效;茯苓健脾寧心,山藥健脾益腎;加用炮姜、肉豆蔻、木香溫運(yùn)中陽(yáng),溫中止瀉;五味子、炙甘草酸甘化陰,寧心安神,同時(shí)兼有澀腸止瀉之功效?？v觀全方,交通心腎、疏肝運(yùn)脾,達(dá)到心、腎、肝、脾同治之功效。

綜上,加味交泰丸治療IBS-D,可改善患者的臨床癥狀,緩解抑郁、焦慮狀態(tài),且對(duì)酵母菌、腸球菌有抑菌作用。